武運(yùn)躍，石 浩，劉貴君

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310032）

生物化工

分子鉗人工受體的研究進(jìn)展

武運(yùn)躍，石 浩，劉貴君

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310032）

分子識(shí)別是生物有機(jī)化學(xué)前沿富有挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域之一，分子鉗作為一類新型的人工受體,因其在手性拆分、分子識(shí)別、傳感器等方面具有的應(yīng)用，受到廣泛的關(guān)注，本文概括了分子鉗受體的研究現(xiàn)狀。

分子鉗;人工受體;分子識(shí)別

0 前言

分子識(shí)別是生物體系的基本特征，酶選擇性地催化生化反應(yīng)、抗體與抗原的相結(jié)合等都是其精確的分子識(shí)別[1-3]。人工受體自上個(gè)世紀(jì)80年代以來(lái)，層出不窮，并對(duì)陰離子、陽(yáng)離子、中性有機(jī)分子及生物分子表現(xiàn)出了一定的識(shí)別性能。鉗形受體在結(jié)構(gòu)上具有天然的空腔，可以根據(jù)識(shí)別不同的客體設(shè)計(jì)合成不同的類型，合成了一系列以膽甾、杯芳烴、芳雜環(huán)為隔離基的分子鉗人工受體，引起人們的廣泛關(guān)注，分子鉗大致可分為以下幾種。

1 芳雜環(huán)類分子鉗

芳雜環(huán)類分子鉗可望通過(guò)氫鍵、π-π stacking等作用產(chǎn)生識(shí)別作用，盡管單個(gè)氫鍵作用較弱，但當(dāng)多個(gè)氫鍵協(xié)同作用就可能顯示對(duì)客體分子強(qiáng)的選擇性。

Fang等[4]合成了能選擇性識(shí)別PO43-和HPO42-陰離子的分子鉗1和2（Scheme 1），核磁滴定研究發(fā)現(xiàn)：主體酰胺與客體陰離子形成1:1型超分子配合物,其中分子鉗2對(duì)PO43-和HPO42-的結(jié)合常數(shù)分別高達(dá)186300 mol/L，328400 mol/L，可用于磷酸根濃度測(cè)定的傳感器。

Scheme 1

Kyne等[5]合成了手性分子鉗3和4（Scheme 2），對(duì)主體3和4與多種氨基酸衍生物進(jìn)行核磁滴定，滴定結(jié)果表明：主客體分子在破壞分子內(nèi)氫鍵的同時(shí)，也形成了新的分子內(nèi)氫鍵。其中，分子鉗3對(duì)N-乙酰-L-谷酰胺陰離子有一定的對(duì)映選擇性KL/KD=2，分子鉗4對(duì)N-乙酰-D-谷酰胺陰離子選擇性較好，KD/KL=2。

2005年，王健等[6]合成了以間苯二甲酸為隔離基，L-氨基酸甲酯為手性臂的手性分子鉗5-10（Scheme 3），分子鉗7對(duì)對(duì)硝基苯胺的結(jié)合常數(shù)高達(dá)2.622×103mol/L，分子鉗6對(duì)丙氨酸甲酯具有較好的選擇性，KD/KL高達(dá)7.6。

Scheme 2

Scheme 3

彭游等[7]合成了對(duì)尿素、二苯甲酮、對(duì)硝基苯妥、戊二酰亞胺等具有一定識(shí)別性能的分子鉗11-13（Scheme 4）。

曾碧濤等[8]合成了手性分子鉗14～17（Scheme 4），分子鉗14～17通過(guò)氫鍵作用對(duì)Cl-、Br-、I-和CH3COO-等都具有一定的識(shí)別性能，且形成了1:1型超分子配合物，選擇性順序?yàn)镮->Br-> Cl->CH3COO-，分子鉗15和16對(duì)I-的結(jié)合常數(shù)分別為1356.52 mol/L和7731.23 mol/L。

Scheme 4

高學(xué)祥等[9]合成了一類新型的三嗪類希夫堿分子鉗18～20（Scheme 5），通過(guò)紫外滴定實(shí)驗(yàn)表明：分子鉗19的紫外吸收強(qiáng)度隨著Mg2+、Na+加入明顯增強(qiáng)，鐵離子使分子鉗20的紫外吸收的峰型產(chǎn)生了明顯的改變，表明了分子鉗對(duì)金屬離子有一定的選擇性識(shí)別作用。

曾振亞等[10]合成了含有雙蒽基團(tuán)的新型酰胺陰離子受體21（Scheme 5），研究顯示：該分子鉗與對(duì)硝基苯酚形成1:1型超分子化合物，結(jié)合常數(shù)為1.24×103mol/L，對(duì)Br-、Cl-、I-等沒(méi)有識(shí)別作用。

Scheme 5

Scheme 6

2 膽甾類分子鉗

膽甾因其具有固有的不對(duì)稱性及剛性結(jié)構(gòu)，是構(gòu)筑人工受體的理想單元。

2003年，陳淑華等[11]合成了一系列基于膽甾的手性分子鉗22～46（Scheme 6），通過(guò)紫外滴定和核磁滴定實(shí)驗(yàn)表明，分子鉗22～26對(duì)鹵素陰離子均能形成1:1型超分子化合物，識(shí)別選擇性為I->Cl->Br-，結(jié)合常數(shù)在102～103mol/L之間。分子鉗27～32對(duì)氨基酸甲酯產(chǎn)生了一定的對(duì)映選擇性，其中分子鉗32對(duì)D/L-亮氨酸甲酯的KD/KL高達(dá)9.4，分子鉗27對(duì)D/L-苯丙氨酸甲酯的KD/KL值達(dá)到4.5。分子鉗28對(duì)D/L-苯丙氨醇的KD/KL達(dá)到了3.4，其它的手性分子鉗都對(duì)氨基酸衍生物有一定的識(shí)別性能，分子鉗44、46對(duì)苯胺、對(duì)硝基苯胺、對(duì)甲氧基苯胺有一定的選擇性。

趙志剛等[12]合成了以脫氧膽酸甲酯為隔離基的分子鉗47～51（Scheme 7），經(jīng)紫外光譜實(shí)驗(yàn)表明：分子鉗47～51對(duì)苯胺、鄰甲氧基苯胺、間甲氧基苯胺和對(duì)甲氧基苯胺有良好的識(shí)別作用，主客體分子間形成1:1型超分子配合物，在氯仿中的選擇性為苯胺>對(duì)甲氧基苯胺>間甲氧基苯胺>鄰甲氧基苯胺，分子鉗50對(duì)苯胺的結(jié)合常數(shù)高達(dá)14171.39 mol/L。

Scheme 7

曾碧濤等[13]合成了氨基甲酸酯型豬去養(yǎng)膽酸分子鉗52～56（Scheme 8），紫外滴定表明：該類分子鉗對(duì)鹵素陰離子均具有較好的識(shí)別能力，選擇性順序?yàn)镮->Br->Cl-。

Scheme 8

趙志剛等[14]通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)方法合成了鵝去氧膽酸類分子鉗57～68（Scheme 9），經(jīng)紫外滴定實(shí)驗(yàn)表明：主客體間形成了1:1型超分子化合物，對(duì)Hg2+的識(shí)別能力明顯高于Cu2+，Mg2+，Pb2+。

Davis等[15]合成了膽甾胍鹽分子鉗受體69，70（Scheme 10），并研究了對(duì)外消旋體N-乙酰基氨基酸的手性拆分能力，結(jié)果顯示：分子鉗70對(duì)N-乙?；被岬膶?duì)映選擇性KL/KD高達(dá)10。

Liu等[16]在膽甾的3α和24α位上連接硫脲和氨基硫脲，形成了多重氫鍵的人工受體71（Scheme 11），受體71對(duì)L-谷氨酸有較好的識(shí)別能力，其結(jié)合常數(shù)高達(dá)5.57×106mol/L。

Scheme 9

Scheme 10

Scheme 11

3 基于杯芳烴的分子鉗

杯芳烴是具有三維結(jié)構(gòu)的大環(huán)化合物，成為繼環(huán)糊精和冠醚之后的又一類超分子主體化合物，受到大家的廣泛關(guān)注[17-18]。由于其結(jié)構(gòu)具有多變性、易于修飾的特點(diǎn)，所以可通過(guò)引入不同的官能團(tuán)，得到滿足條件的化合物[19-20]。如在杯芳烴上引入適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)形成人工受體，這類受體可望通過(guò)氫鍵、范德華力和π-π堆積等作用來(lái)識(shí)別客體分子。

Beer等[21]合成了對(duì)叔丁基杯[4]芳烴上含有吡啶鎓鹽的分子鉗72（Scheme 12），該分子鉗對(duì)HPO42-具有一定的識(shí)別性能且結(jié)合常數(shù)遠(yuǎn)大于鹵素等陰離子。

陸國(guó)元等[22-23]在杯[4]芳烴上引入了兩個(gè)雙胍基合成了手性杯芳烴衍生物73（Scheme 12），通過(guò)液-液競(jìng)爭(zhēng)萃取實(shí)驗(yàn)表明，該分子鉗選擇性識(shí)別芳香族氨基酸，對(duì)L-苯丙氨酸的選擇性高達(dá)90%。

Chen等[24-25]在杯芳烴冠醚的基礎(chǔ)上合成了系列具有手性的杯芳烴衍生物74，75（Scheme 13），其中74對(duì)D-（+）葡萄糖酸內(nèi)酯具有很好的識(shí)別性能，結(jié)合常數(shù)達(dá)1.8×104mol/L。

He等[26]在杯芳烴上引入光學(xué)活性基團(tuán)L-色氨酸，合成了分子鉗76～78（Scheme 13），并對(duì)N-取代丙氨酸陰離子有不同程度的手性識(shí)別性能。

Scheme 12

Scheme 13

Zheng等[27]在杯芳烴中引入甲基芐胺基團(tuán)合成了手性杯芳烴分子鉗79～80（Scheme 14），其中79展現(xiàn)了對(duì)D-二苯甲酰酒石酸的高選擇性、專一性的特點(diǎn)，而分子鉗80對(duì)D-二苯甲酰酒石酸沒(méi)有識(shí)別性能。

Diamond等[28]在杯[4]芳烴下緣的四個(gè)酚羥基上引入了含有雙萘熒光團(tuán)的手性片段81（Scheme 14），通過(guò)光譜滴定實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其對(duì)R和S型苯乙胺有較好的選擇識(shí)別性能。

隨后Diamond等[29-30]又設(shè)計(jì)合成了82～83（Scheme 14），熒光淬滅實(shí)驗(yàn)表明：受體83在甲醇溶液中對(duì)短鏈的氨基醇、苯甘氨醇沒(méi)有手性識(shí)別性能，但對(duì)長(zhǎng)鏈的氨基醇、苯丙氨醇具有很好的手性識(shí)別性能。

何永炳等[31]合成了含有單磺?；谋璠4]芳烴分子鉗84（Scheme 14），通過(guò)光譜滴定實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其對(duì)R型的分子鉗對(duì)N-乙?；Ｗo(hù)的天門冬氨酸陰離子具有較好的識(shí)別能力，KD/KL高達(dá)6.74；而S型的分子鉗剛好呈現(xiàn)出相反的效果，KL/KD高達(dá)6.48。

Scheme 14

4 基于異斯特維醇的手性分子鉗

異斯特維醇是由甜菊糖苷經(jīng)酸解（Scheme 15）之后得到的四環(huán)二萜類化合物[32]，結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)手性中心且其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，因其具有剛性的凹面結(jié)構(gòu)和固有的不對(duì)稱性，是構(gòu)筑分子識(shí)別人工受體的理想結(jié)構(gòu)單元。該化合物于1955年由Mosetling E和Nes WR首次報(bào)導(dǎo)[33]。

Scheme 15

Katae V E等[34-35]在兩分子的異甜菊醇的19位羧基上通過(guò)酯鍵或酰胺鍵的空間結(jié)構(gòu)橋連得到了化合物85~88（Scheme 16），并以水-氯仿層模擬生物膜，測(cè)試了其對(duì)D、L-色氨酸等氨基酸的識(shí)別轉(zhuǎn)移能力。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：在以對(duì)D、L-色氨酸有識(shí)別轉(zhuǎn)移能力的二苯駢-18-冠-6為實(shí)驗(yàn)對(duì)照的情況下，具有聚亞甲基二酯的空間結(jié)構(gòu)的化合物85識(shí)別轉(zhuǎn)移D、L-色氨酸的能力最強(qiáng)。而分子鉗87和88對(duì)所測(cè)試的D/L-苯丙氨酸甲酯基本沒(méi)有識(shí)別性能。

Scheme 16

5 結(jié)語(yǔ)

分子鉗人工受體近些年來(lái)發(fā)展極為迅速，合成了一批對(duì)生物分子具有識(shí)別作用的受體，但是目前所報(bào)道的分子鉗的手臂都是以非手性單元居多，而手性識(shí)別在生命過(guò)程中具有極其重要的作用，因此，設(shè)計(jì)合成隔離基和手臂都是手性單元的分子鉗人工受體仍然有很大的發(fā)展前景。

[1]陳淑華,羅光榮.生物有機(jī)化學(xué)[M].成都：四川大學(xué)出版社,1991.

[2]DugasH.BioorganicChemistryFrontiers,Vol.2[M], Springer-Verlag,Berlin,1991.

[3]Dugas H.Bioorganic Chemistry;A Chemical Approach to Enzyme Action,3rd ed[M],Springer-Verlag,New York,1997.

[4]Liao J H,Chen C T,Fang J M.A novel phosphate chemosensor utilizing anion-induced fluorescence change [J].Org.Lett,2002,4:561-564.

[5]Kyne G M,Light M E,Kilburn J D.Enantioselective amino acid recognition using acylic thiourea receptors[J].J.Chem. Soc,Perkin Trans I,2001,11:1258-1263.

[6]王健，楊祖幸，張清華，等.手性芳酰胺類分子鉗的設(shè)計(jì)與微波合成[J].有機(jī)化學(xué),2005,25(7):850-853.

[7]彭游，陳淑華.芳雜環(huán)類分子裂縫對(duì)中性小分子的識(shí)別性能研究[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào),2006,43(1):175-178.

[8]曾碧濤，趙志剛.芳酰胺分子鉗對(duì)陰離子的識(shí)別研究[J].化學(xué)研究與應(yīng)用,2009,21(9):1279-1282.

[9]高學(xué)祥，趙軍龍，李小安，等.三嗪類席夫堿分子鉗化合物的合成與表征[J].應(yīng)用化工,2013,42(12):2232-2236.

[10]曾振亞，吳進(jìn)龍，隗蘭華，等.含雙蒽基團(tuán)酰胺受體分子的合成及陰離子識(shí)別研究[J].高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào),2003, 24(11):2005-2009.

[11]牟其明，陳淑華.手性不對(duì)稱脲、膽甾和芳雜環(huán)類分子鉗受體的設(shè)計(jì)合成及分子識(shí)別研究[D].成都：四川大學(xué).

[12]楊學(xué)軍，趙志剛等.脫氧膽酸手性分子鉗的微波合成及其對(duì)中性分子的識(shí)別性能研究[J].化學(xué)研究與應(yīng)用, 2008,20(11):1147-1152.

[13]曾碧濤，趙志剛，周黎軍，等.氨基甲酸酯型豬去氧膽酸分子鉗的微波合成及其對(duì)鹵素陰離子的識(shí)別[J].合成化學(xué),2011,19(5):614-618.

[14]趙志剛，王曉紅，石治川，等.通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)方法合成鵝去氧膽酸類分子鉗及其識(shí)別性能研究[J].有機(jī)化學(xué), 2014,34:1110-1117.

[15]Davis A P,Perry J J,Williams R P.Anion recognition by tripodal receptors derived from cholic acid[J].J.Am.Chem. Soc,1997,119:1793-1794.

[16]Shun-Ying Liu,Lei Fang,Yong-Bing,et al.Cholic-acidbased fluorescent sensor for dicarboxylates and acidic amino acids in aqueous solutions[J].Organic Letters,2005, 7:5825-5828.

[17]黃志鏜，楊聯(lián)明.杯芳烴研究進(jìn)展[J].化學(xué)進(jìn)展,1994,6(3): 173-177.

[18]Timmerma P,Verboom W,Reinhoudt D N.Resorcinarenes [J].Tetrahedron,1996,52:2663-2704.

[19]Bohmer V.Calixarenes,macrocycles with(almost)unlimited possibilities[J].Angew.Chem.Int.Ed.Engl,1995,34:713-745.

[20]Li X,Upton T G,Gibb C L D,et al.Resorcinarenes as templates:a general strategy for the synthesis of large macrocycles[J].J.Am.Chem.Soc,2003,125(3):650-651.

[21]Beer P D,Drew M G B,Gradwell K J.Synthesis and anion coordination chemistry of new calix[4]arene pyridinium receptors[J].Chem.Soc.Perkin Trans,2000,3,511-519.

[22]Liu F,Lu G Y,He W J,et al.Synthesis of calix[4]arene derivatives with alkyl guanidinium or chiral bicyclic guanidinium[J].Synthesis,2001,4:607-611.

[23]Liu F,Lu G Y,He W J,et al.Enantioselective recognition of calix[4]arene derivative bearing bicyclic guanidinium for D/L amino acid zwitterions[J].Chin.J.Chem,2001,19:317-320.

[24]Li S.Y,Zheng Q Y,Chen,C.F,et al.Fluorescent probes of d-(+)-gluconic acid δ-lactone based on binary hosts of chiral calix[5]arene[J].Tetrahedron:Asymmetry,2005,16: 2816-2820.

[25]Xu Z X,Zhang C,Zheng Q Y,et al.A new approach to enantiopure inherently chiral calix[4]arenes:determination of their absolute configurations[J].Org.Lett,2007,9:4447-4450.

[26]Qing G Y,He Y B,Wang F,et al.Enantioselective fluorescent sensors for chiral carboxylates based on calix[4]arenes bearing an l-tryptophan unit[J].Eur.J.Org.Chem,2007, 11:1768-1778.

[27]ZhengYS,JiA,ChenXJ,etal.Enantioselective nanofiber-spinning of chiral calixarene receptor with guest [J].Chem.Commun,2007,3398-3400.

[28]Grady T,Harris S J,Diamond D,et al.Determination of the enantiomeric composition of chiral amines based on the quenching of the fluorescence of a chiral calixarene[J]. Anal.Chem,1996,68:3775-3782.

[29]Lynam C,Jennings K,Diamond D,et al.Tuning and enhancing enantioselective quenching of calixarene hosts by chiral guest amines[J].Anal.Chem,2002,74:59-66.

[30]Lynam C,Diamond D.J.Varying solvent polarity to tune the enantioselective quenching of a calixarene host[J]. Mater.Chem,2005,15:307-314.

[31]Qing G Y,Qin H J,He Y B,et al.Enantioselective fluorescent recognition of amino alcohol based on calix[4]arenes bearing diphenylethylenediamine units[J].Supramol.Chem, 2008,20:265-271.

[32]Avent A G,Hanson J R,Ollveira B H.Hydrolysis of the diterpenoid glycoside,stevio-side[J].Phytochem,1990,29 (8):2712-2715.

[33]Mosetting E,Nes W R.SteviosideⅡthe structure of the aglycon[J].J.Org.Chem,1955,20:884-899.

[34]Kataev V E,Irina Y S,Militsina O I,et al.Isosteviol and some of its derivatives as receptors and carriers of amino acid picrates[J].Tetrahedron Letters,2006,47:2137-2139. [35]Kataev V E,Militsina O I,Strobykina I Y,et al.Synthesis and anti-tubercular activity of diesters on the basis of isosteviol and dicarboxylic acids[J].J.Pharm.Chem,2006, 40:473-475.

Progress in Research on Molecular Tweezers Artificial Receptors

WU Yun-yue，SHI Hao，LIU Gui-jun
(College of Pharmacy Science,Zhe Jiang University of Technology,Hangzhou Zhejiang 310032,China)

The study on molecular recognition of artificial receptors is one of the frontiers in bioorganic chemistry.Molecular tweezers as a new type of artificial receptor get widespread attention,it can be used in chiral separation,molecular recognition and sensors etc.This paper reviews the recent progress in molecular tweezers artificial receptors.

molecular tweezers;artificial receptor;molecular recognition

1006-4184（2015）8-0012-06

2015-03-11

武運(yùn)躍（1989-），男，碩士研究生，專業(yè)方向：生物化工。E-mail：1229929609@qq.com。