袁 碩 陳本麗 張鵬飛 劉 鵬

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

GLP-1類(lèi)似物治療中國(guó)肥胖型2型糖尿病的meta分析

袁 碩 陳本麗 張鵬飛 劉 鵬

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)胰升血糖素樣肽-1（GLP-1）類(lèi)似物治療肥胖型2型糖尿病的臨床療效及應(yīng)用價(jià)值。方法：檢索1989～2015年國(guó)內(nèi)發(fā)表的關(guān)于胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物治療中國(guó)肥胖型 2型糖尿病的臨床療效及應(yīng)用價(jià)值的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。按既定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇，資料處理采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件做Meta分析處理。結(jié)果：研究共納入6個(gè)RCT，各實(shí)驗(yàn)的基線(xiàn)均可比。Meta分析結(jié)果表明：與單純常規(guī)降糖治療方案相比，胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物可以使肥胖型2型糖尿病的患者的體重、空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯等降低并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物治療優(yōu)于常規(guī)治療。結(jié)論：胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物可通過(guò)降低血糖和減輕體重來(lái)治療肥胖型2型糖尿病，可以指導(dǎo)臨床。

胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物；肥胖；2型糖尿??；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Meta分析

目前糖尿病患病率正呈逐年增高的流行趨勢(shì)。根據(jù)糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，2011年全球糖尿病患者人數(shù)已達(dá)3.7億，其中絕大部分患者在發(fā)展中國(guó)家[1]。肥胖已成為影響人們健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]，在中國(guó) 20歲以上的人群中[3]，糖尿病患病率為9.7%，其中2型糖尿?。═2DM）患者約在 90.0%以上，而T2DM中又以肥胖者居多。肥胖是T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)能夠促進(jìn)高血壓、脂代謝紊亂的發(fā)生，與T2DM的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。最近幾年來(lái)，在我國(guó)使用胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物治療肥胖型 2型糖尿病的研究日益增多，但是卻缺乏胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物治療肥胖型2型糖尿病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。該文旨在收集在中國(guó)運(yùn)用胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物治療肥胖型 2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從而評(píng)估胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物在治療肥胖型2型糖尿病方面的臨床效果及應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究類(lèi)型：選取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)于是否采用分配隱藏和盲法。研究文獻(xiàn)選取全文文獻(xiàn)，所選文章語(yǔ)種不受限制。②研究對(duì)象：年齡大于18歲，BMI＞25.0kg/m2，并且被診斷為2型糖尿?。?013ESC和EASD共同推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)）的病人，對(duì)于種族及性別不受限制。并且排除病理性因素的肥胖、有精神性疾病的、嗜睡或藥物濫用的患者；有重癥感染、創(chuàng)傷以及重大手術(shù)的患者；身體情況差以及處于妊娠、哺乳期的婦女。③治療措施：胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物對(duì)比常規(guī)降糖治療。④監(jiān)測(cè)指標(biāo)：體重指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、不良反應(yīng)等。

1.2檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書(shū)館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫(kù)建立時(shí)開(kāi)始至2015年12月。中文檢索關(guān)鍵詞包含2型糖尿病、肥胖、胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物等；英文檢索詞包括obesity、GLP-1 analogue、diabetes、T2DM 等。采用主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，并且手工探求納入文獻(xiàn)所參考的文獻(xiàn)，從而獲取一些必要的相關(guān)文獻(xiàn)信息。

1.3資料提取

兩位研究者互相檢測(cè)所納入研究的結(jié)果，當(dāng)對(duì)某一研究結(jié)果有分歧時(shí)，通過(guò)深一步的討論或參照第 3位研究者的意見(jiàn)以決定是否納入該研究結(jié)果。對(duì)于某一研究所缺乏的資料通過(guò)聯(lián)系通訊作者來(lái)進(jìn)行補(bǔ)充。所提取數(shù)據(jù)包括：①一般資料：文章題目、第一作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來(lái)源；②研究特征：研究對(duì)象的一般情況、各組患者的基線(xiàn)可比性及干預(yù)措施；③監(jiān)測(cè)指標(biāo)：通過(guò)討論或結(jié)合第 3位研究者的意見(jiàn)來(lái)解決遇到的分歧問(wèn)題。如果試驗(yàn)報(bào)告不詳或資料缺乏，通過(guò)電子郵件或打電話(huà)與作者進(jìn)行聯(lián)系獲取。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)

所納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估采用Jadad表進(jìn)行分析，從隨機(jī)方法的選取、是否對(duì)隨機(jī)分配方案隱藏、是否用盲法、盲法的方案、是否使用意向性（ITT）分析等5個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估計(jì)分，每個(gè)方面計(jì)1分，共5分，得分大于或等于3分的文獻(xiàn)為高質(zhì)量文獻(xiàn)，得分小于 3分的文獻(xiàn)為低質(zhì)量文獻(xiàn)，要求所納入的文獻(xiàn)Jadad評(píng)分要大于或等于1分。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。對(duì)于計(jì)數(shù)資料的處理采用比值比（odds ratio,OR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，而對(duì)于計(jì)量資料的處理則采用均數(shù)差（mean difference，MD）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，所有的效應(yīng)量均以95%CI表示。對(duì)于各納入研究結(jié)果間是否具有異質(zhì)性則采用χ2檢驗(yàn)，如果P＞0.05且I2＜50%，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，若（P＜0.05，I2＞50%），則考慮兩者之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，然后分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來(lái)源，用以確定是否可以采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，則只需對(duì)其作描述性分析。如需必要可應(yīng)用敏感性分析來(lái)檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照所設(shè)計(jì)的檢索策略和資料收集方法，查找到與本研究相關(guān)的文獻(xiàn) 346篇，閱讀文獻(xiàn)題目和去除重復(fù)的標(biāo)題進(jìn)行初步篩選后可獲得納入文獻(xiàn) 215篇；閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要共排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn) 190篇，再經(jīng)過(guò)閱讀全文并按納入標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)完整性進(jìn)行篩選，最終共納入6項(xiàng)RCT[4-9]，共354例患者（圖1）。

圖1　納入研究流程圖

2.2納入研究的一般情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究最終所納入的患者皆出生和生長(zhǎng)在中國(guó)，共有354例患者，患者情況均具可比性。6個(gè)研究[4-9]均提及隨機(jī)分組，但僅有一篇[5]對(duì)其分組方法進(jìn)行具體描述。6個(gè)研究均未提及雙盲。6個(gè)研究均沒(méi)有提及失訪(fǎng)和退出（表1）。

表1　納入研究的一般情況

表2　納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1體重指數(shù)

6個(gè)研究[4-9]皆監(jiān)測(cè)了用藥前后患者的體重指數(shù)。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=96%），應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果提示胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物組和常規(guī)治療組用藥前后患者體重指數(shù)減少的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.04, 95%CI（-3.77,-0.32），P<0.00001]（圖2）。

圖2　體重指數(shù)的Meta分析森林圖

2.3.2空腹血糖

5個(gè)研究[5-9]監(jiān)測(cè)了患者用藥前后的空腹血糖。各研究間皆存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=90%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果提示胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物組和常規(guī)治療組用藥前后體重指數(shù)減少的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.75,95%CI（-1.42,-0.07），P<0.00001]（圖3）。

圖3　空腹血糖的Meta分析森林圖

2.3.3糖化血紅蛋白

6個(gè)研究[4-9]監(jiān)測(cè)了用藥前后患者的糖化血紅蛋白。各研究間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=80%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果提示胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物組和常規(guī)治療組用藥前后糖化血紅蛋白的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.24,95% CI（-0.66,0.19），P=0.0002]（圖4）。

圖4　糖化血紅蛋白的Meta分析森林圖

2.3.4總膽固醇

5個(gè)研究[5-9]監(jiān)測(cè)了患者用藥前后的總膽固醇。各研究間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=85%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果提示胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物組和常規(guī)治療組用藥前后總膽固醇的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.29,95%CI（-0.92, 0.34），P=0.0001]（圖5）。

圖5　總膽固醇的Meta分析森林圖

2.3.5甘油三脂

5個(gè)研究[5-9]監(jiān)測(cè)了患者用藥前后的總膽固醇。各研究間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=86%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果提示胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物組和常規(guī)治療組用藥前后總膽固醇的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.25,95%CI（-0.80, 0.29），P<0.0001]（圖6）。

圖6　甘油三脂的Meta分析森林圖

2.3.6藥物不良反應(yīng)

6個(gè)研究[4-9]都報(bào)道了用胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)。其主要表現(xiàn)為：惡心、嘔吐、厭食等癥狀，多出現(xiàn)于治療2 周左右，經(jīng)減少其使用量及對(duì)癥治療可以緩解。

3 討論

近年來(lái)，肥胖型 2型糖尿病的治療越來(lái)越受到人們的重視，也一直困擾著我們。隨著胰升糖素樣肽-1（GLP-1）及其類(lèi)似物的發(fā)現(xiàn)和使用對(duì)肥胖型T2DM 的治療帶來(lái)了新革命和新希望。研究表明胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物（利拉魯肽）與人體產(chǎn)生的GLP-1有97%的同源性，其通過(guò)依賴(lài)葡萄糖濃度的方式來(lái)刺激胰島素的分泌，并且具有抑制胰島A細(xì)胞分泌胰高血糖素的作用，從而更好的控制高血糖。在降低血糖水平的同時(shí)也具有降低低血糖發(fā)生率的作用，并且具有減輕體重，改善胰島細(xì)胞功能的作用［10-11］。本研究通過(guò)選取代表性文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，初步證實(shí)了胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物對(duì)于治療中國(guó)肥胖型 2型糖尿病的有效性和安全性。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明：胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物與常規(guī)治療對(duì)比治療中國(guó)肥胖型 2型糖尿病在體重減輕、空腹血糖降低、糖化血紅蛋白降低、總膽固醇降低、甘油三酯降低等方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物對(duì)于中國(guó)肥胖型2型糖尿病治療優(yōu)于常規(guī)治療。

本研究共納入6個(gè)研究，所選6個(gè)研究皆提到隨機(jī)分組，但其中僅有一例提到該研究隨機(jī)分組所用方法，但并沒(méi)有說(shuō)明是否分配隱藏。6個(gè)研究中都未提及雙盲，沒(méi)有提及失訪(fǎng)和退出，也沒(méi)有提及是否使用意向性分析。本研究所納入的RCT數(shù)量相對(duì)于肥胖型 2型糖尿病的患者來(lái)說(shuō)還是偏少，故用此研究結(jié)果來(lái)指導(dǎo)肥胖型 2型糖尿病的治療，可能會(huì)存在選擇性的偏差，代表性欠佳。因?yàn)楸狙芯恐皇羌{入的RCT，未納入描述性的研究結(jié)果，并且所納入的RCT來(lái)自不同時(shí)段和不同地區(qū)的試驗(yàn)，隨訪(fǎng)的時(shí)間也大多不同，以及監(jiān)測(cè)的指標(biāo)也可能受患者身體情況、藥物的質(zhì)量、醫(yī)生的素質(zhì)影響，故此納入研究間的臨床差異較大。

綜上所述，胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物可通過(guò)降低血糖和降低與體重增加相關(guān)的多項(xiàng)指標(biāo)來(lái)治療中國(guó)肥胖型 2型糖尿病使其血糖降低體重下降。但是由于本研究可能存在的某些偏差或不足，在解釋和推廣這一研究結(jié)論時(shí)需要結(jié)合具體情況慎重對(duì)待。筆者會(huì)一直關(guān)注胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物在治療中國(guó)肥胖型 2型糖尿病的進(jìn)展，同時(shí)在條件允許時(shí)會(huì)做更深入更系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)研究，以期待胰升血糖素樣肽-1類(lèi)似物治療肥胖型2型糖尿病的用藥范圍，肥胖型2型糖尿病提供安全可靠的藥物治療選擇。

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Meta-analysis of the effect of GLP-1 analogue in the treatment of obese type 2 diabetes in Chinese

Objective: Systematic Review GLP-1 analogue clinical efficacy and value of obese type 2 diabetes. Methods: Retrieving 1989-2015 issued on domestic GLP-1 analogue clinical efficacy and value of Chinese obese type 2 diabetes randomized controlled trial. By inclusion and exclusion criteria to select, extract data using statistical software Rev Man 5.3 Meta-analysis. Results: A total of six RCT, the baseline can be compared each experiment. Meta-analysis results show that: Compared with conventional hypoglycemic therapy alone, GLP-1 analogue can make obese patients with type 2 diabetes in body weight, fasting blood glucose, glycosylated hemoglobin, total cholesterol, triglycerides, and other aspects of the difference was statistically lower meaning, GLP-1 analogue treatment is superior to conventional therapy. Conclusion: GLP-1 analogue can reduce blood sugar and weight loss for the treatment of type 2 diabetes obesity, which can guide clinical practice. But the application of this method for the treatment of type 2 diabetes, obesity may still be some adverse reactions has not yet been discovered, so we should be considering the use of the therapy, the patient choose the most beneficial therapy.

GLP-1 analogue; obesity; type 2 diabetes; randomized controlled trials; Meta-analysis

R977.15

A

1008-1151(2015)12-0087-03

2015-11-15

袁碩（1990-），男，供職于廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生。