出生缺陷（birth defects）是指由于遺傳、環(huán)境因素或兩者共同作用于妊娠前或妊娠期，引起胚胎或胎兒在發(fā)育過程中發(fā)生的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)和（或）功能上的異常。出生缺陷可導(dǎo)致死胎、圍生兒或嬰兒死亡，重大缺陷可導(dǎo)致終身殘疾，影響生長、發(fā)育以及正常的生活和工作。Wilson等和Moslev等的研究表明，妊娠婦女體內(nèi)葉酸缺乏是神經(jīng)管缺陷（neural tube defects，NTDs）的一個重要危險因素.母親在妊娠期胎兒器官形成的關(guān)鍵時期增補葉酸可有效降低胎兒發(fā)生NTDs的危險性。此外，妊娠期增補葉酸還可降低胎兒先天性心臟病、唇腭裂等缺陷發(fā)生的危險性。因此，婦女妊娠前增補葉酸是預(yù)防NTDs及其他出生缺陷的重要一級預(yù)防措施，，本文就近年來有關(guān)補充葉酸預(yù)防NTDs等出生缺陷的研究做文獻綜述。

葉酸的生物學(xué)特征

葉酸屬于B族維生素，化學(xué)名為蝶酰單谷氨酸。葉酸化合物通常指一組化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物特性與葉酸相似的化合物，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一百五十多種。食物中的葉酸化合物主要以蝶酰多谷氨酸形式存在，這些化合物必須在小腸上部轉(zhuǎn)化為單谷氨酸形式才能被吸收，葉酸增補劑中所含的葉酸化合物是人工合成的單谷氨酸形式，其生物利用率約是食物葉酸化合物利用率的2倍。葉酸在人體內(nèi)以四氫葉酸的形式參與氨基酸的相互轉(zhuǎn)換、DNA的合成等許多重要化合物的形成和代謝，并在細胞生長、分化、修復(fù)和宿主防御等方面起著極其重要的作用。此外，葉酸也是妊娠早期蛋白質(zhì)合成的基礎(chǔ)，并與維生素B12共同促進紅細胞的生成和成熟，同時也是人體利用糖和氨基酸時的必要物質(zhì)。作為甲基供體，葉酸在基因調(diào)控所需的甲基化過程中起重要的作用。人體不能合成葉酸，必須依靠外源性供給。

補充葉酸的途徑

一、飲食

通過攝取葉酸含量豐富的食物在一定程度上有助于改善體內(nèi)葉酸水平，但這一途徑受地域、飲食習(xí)慣、烹調(diào)方式及蔬菜種類的影響較大。葉酸微溶于水，遇光熱不穩(wěn)定、易分解，在食物加工、貯藏過程中易被破壞，因而易造成體內(nèi)葉酸缺乏。妊娠婦女由于需求量增多，葉酸不足的情況更嚴重。食物烹飪時宜大火快炒、現(xiàn)炒現(xiàn)吃，以減少葉酸的丟失。

二、葉酸增補劑

圍妊娠期葉酸的最佳攝人量是0.66mg/d.而一般膳食中每日攝取的葉酸只有0.05—0.2mg。因此，要通過單純調(diào)整飲食來滿足將近增加4倍的妊娠期葉酸需要量是非常困難的，尤其是妊娠婦女。對此，葉酸增補劑將是更好的選擇，不僅服用方便易于吸收，而且體內(nèi)的吸收水平也明顯高于食物攝取嘲。

葉酸的最佳補充時間為從妊娠之前3個月（至少l個月前）開始，補充含有葉酸的多種維生素，持續(xù)到妊娠頭三個月。具體方法是：①服藥時間：妊娠之前3個月持續(xù)到妊娠頭三個月。②服藥次數(shù)：l次/d。③服藥劑量：妊娠之前3個月為0.4mg/d，妊娠頭三個月為0.4—0.8 mg/d。

三、食品強化

食品強化不需要改變飲食習(xí)慣，可以提高人群中補充葉酸者的比例，此方法與將碘加入食鹽中預(yù)防甲狀腺腫相似，也可能是較為適用的補充方法之一。但要實施這項措施必須依靠政府的干預(yù)，美國食品與藥品管理局從1998年1月開始執(zhí)行在食品中強化葉酸建議。澳大利亞、南非、荷蘭、英國、加拿大和中國等國家已經(jīng)考慮或開始在主食中強化葉酸，以保證各個種族、各種收入階層預(yù)防葉酸缺乏。目前圍繞葉酸強化的劑量問題還有許多爭執(zhí)，強化措施產(chǎn)生的效果還有待進一步評價。

補充葉酸預(yù)防出生缺陷的有效性

一、葉酸預(yù)防NTDs的有效性

許多國家的研究者在過去的二十多年里為了有效驗證葉酸與NTDs之間的關(guān)系做了大量干預(yù)性和觀察性研究。研究結(jié)果表明，妊娠前補充葉酸可減少50—70%NTDs患兒的出生。有研究者在NTDs高發(fā)地區(qū)和低發(fā)地區(qū)進行的葉酸增補效果評估研究顯示，未補充葉酸的婦女其子代NTD。在高發(fā)地區(qū)的發(fā)生率為0.48%，低發(fā)地區(qū)為0.10%，而服用葉酸的婦女NTDs發(fā)生率低，高發(fā)地區(qū)為0.10%.低發(fā)地區(qū)為0.06%。

二、葉酸預(yù)防其他出生缺陷的有效性

除可有效預(yù)防NTDs外，現(xiàn)有研究顯示，葉酸與先天性心臟病、唇腭裂畸形、臍膨出和肛門閉鎖等出生缺陷的發(fā)生也相關(guān)聯(lián)。

1.先天性心臟病。先天性心臟病是最常見的N-AA生缺陷，也是導(dǎo)致死胎、死產(chǎn)和新生兒死亡的首要原因。葉酸預(yù)防先天性心臟病的證據(jù)目前尚在不斷積累階段，多數(shù)研究表明，葉酸對先天性心臟病具有顯著的預(yù)防效果。亞特蘭大一項人群病例對照研究表明，補充含葉酸的多種維生素可以顯著減少非綜合征先天性心臟病。有學(xué)者進行的配對巢式病例對照研究發(fā)現(xiàn)，單純補充0.4mg的葉酸制劑可以使先天性心臟病發(fā)生危險性下降35.5%。

2.唇腭裂畸形。葉酸與唇腭裂畸形關(guān)系的研究目前尚存在爭議。Wilcox等報道，妊娠早期補充葉酸可以減少l/3的唇腭裂畸形兒的出生，而開始服藥時間晚于妊娠之后l個月則沒有保護效應(yīng)。Canfield等報道，美國在妊娠前的婦女中推廣含葉酸的強化食品后，唇裂的發(fā)生率下降了l2%。有學(xué)者進行的病例對照研究顯示，妊娠早期補充超過0.2mg/d葉酸組唇腭裂畸形的發(fā)生率比未補充葉酸組低，但無統(tǒng)計學(xué)意義。研究結(jié)果的不一致可能與樣本量大小、畸形發(fā)病率高低、干預(yù)劑量的不同以及研究對象種族差異等因素有關(guān)。

3.臍膨出。Botto等的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，補充含葉酸的維生素制劑可以使非綜合征臍膨出畸形發(fā)生危險陛下降60%。美國在推廣使用葉酸強化食品后臍膨出的發(fā)生率下降了21%。

4.肛門閉鎖。有研究結(jié)果顯示，單純?nèi)~酸干預(yù)組肛門閉鎖的發(fā)生率為0.31%，而對照組為0.16%。調(diào)整母親年齡后0R值為0.59 （95% Cl：0.33—1.07），即妊娠前后補充0.4mg/d的葉酸可使肛門閉鎖發(fā)生危險性下降41%。

補充葉酸預(yù)防出生缺陷的安全性

正常情況下，葉酸是無毒副作用的，即使連續(xù)l個月攝人l5 mg/d葉酸，也無任何不良影響。美國的研究表明，攝取0.4 mg/d的葉酸不會引起體內(nèi)葉酸代謝的改變。據(jù)文獻報道，補充葉酸可能會掩蓋維生素B12缺乏，增加因其缺乏造成神經(jīng)損害的危險性，降低抗癲癇藥物的作用，增加多胎妊娠、習(xí)慣性流產(chǎn)的危險性。此外，胚胎及胎兒期暴露于葉酸對兒童生長發(fā)育的長期影響也是學(xué)者們關(guān)注的問題。

一、掩蓋維生素B12缺乏

由于維生素B12或葉酸缺乏均可引起巨細胞貧血，補充葉酸有可能使因維生素B12缺乏而導(dǎo)致的巨細胞貧血癥狀減輕，從而掩蓋維生素B12缺乏.致使這些患者不能及時得到治療，從而使因維生素B12缺乏而導(dǎo)致的神經(jīng)損害進行性發(fā)展，甚至加重。但這種情況只可能出現(xiàn)于長期、大劑量增補葉酸并且維生素B12缺乏的個體。由于維生素B12的缺乏多見于老年人和純素食人群，因而對補充小劑量葉酸的育齡婦女造成危害的可能性極小。

二、降低抗癲癇藥物的作用

葉酸與一些抗癲癇藥物（如苯妥英鈉）有拮抗作用，苯妥英鈉可降低葉酸的血藥濃度，而葉酸也可降低苯妥英鈉的血藥濃度，苯妥英鈉的血藥濃度降低可能引起癲癇大發(fā)作。癲癇增加婦女生育出生缺陷（尤其是NTDs）患兒的危險性，但停止補充葉酸會使患癲癇婦女生育出生缺陷兒的危險性更高。因此，如果患癲癇的婦女準備妊娠，在服用抗癲癇藥（盡可能采用最小劑量的單一藥物）的同時，應(yīng)補充與一般婦女相同劑量的葉酸；如果抗癲癇治療前血液葉酸水平正常，可稍減少補充葉酸的劑量。

三、習(xí)慣性流產(chǎn)

有研究者報道，服用葉酸的婦女會增加自然流產(chǎn)發(fā)生的危險性。但北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部和美國疾病控制中心對兩萬多例中國婦女的詳細妊娠史進行分析，未發(fā)現(xiàn)圍妊娠期增補葉酸增加習(xí)慣性流產(chǎn)的危險性。

四、多胎妊娠

Ericson等利用瑞典出生醫(yī)學(xué)登記的數(shù)據(jù)對補充葉酸與多胎妊娠之間的關(guān)系進行分析，結(jié)果顯示，單純服用葉酸婦女雙胎發(fā)生率為2.8%，服用多種維生素且未加服葉酸的婦女雙胎發(fā)生率為1.9%；在調(diào)整了母親年齡、非意愿性無子女年數(shù)等混雜因素后，服用多種維生素的婦女生育雙胎的危險性增加26%（OR：1.26，95% Cl：0.91—1.70）；單純服用葉酸的婦女生育雙胎的危險性增加46%（OR=1.46，95% Cl：，1.15—1.87）。多項研究表明，補充葉酸預(yù)防出生缺陷并不增加多胎妊娠率，目前尚未發(fā)現(xiàn)妊娠期服用葉酸或含葉酸的多種維生素會對胎兒出生后的生長發(fā)育和神經(jīng)行為學(xué)造成不良影響，對兒童精神和心理發(fā)育影響的研究正在進行之中，也未發(fā)現(xiàn)補充含葉酸的多種維生素會增加其他出生缺陷發(fā)生危險的證據(jù)。

在今后一段時間內(nèi)，葉酸將會成為醫(yī)學(xué)、生物和化學(xué)研究共同關(guān)注的焦點。有關(guān)葉酸的研究將很可能集中在葉酸的慢性毒性試驗、葉酸預(yù)防NTDs等出生缺陷及各種疾病的機制、葉酸的檢測以及居民每日的葉酸攝入量等。其中最關(guān)鍵的是葉酸毒理學(xué)、居民每日葉酸攝人量以及葉酸測定方法的研究。雖然已經(jīng)補充了葉酸，出生缺陷新病例仍不斷增加，但可以相信，隨著研究的進一步深入，葉酸將會對預(yù)防出生缺陷做出更大的貢獻。