張 寧鄧志堅(jiān)王琳琳何 群陳小鵬謝清若

（1.廣西科技大學(xué)，廣西 柳州 545006；2.廣西億康藥業(yè)股份有限公司，廣西 柳州 545006；3.廣西大學(xué)，廣西 南寧 530004）

反式(α)-細(xì)辛腦的制備技術(shù)與應(yīng)用

張 寧1鄧志堅(jiān)2王琳琳3何 群2陳小鵬3謝清若1

（1.廣西科技大學(xué)，廣西 柳州 545006；2.廣西億康藥業(yè)股份有限公司，廣西 柳州 545006；3.廣西大學(xué)，廣西 南寧 530004）

反式(α)-細(xì)辛腦具有平喘、止咳、祛痰、鎮(zhèn)靜、解痙、抗驚厥及抗癌的藥理活性，醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用廣泛。反式(α)-細(xì)辛腦在天然植物中含量低導(dǎo)致提取純品困難，化學(xué)合成法是有效的制備途徑。主要的合成路線有：以1,2,4-三甲氧基苯為原料經(jīng)?；⑦€原及脫水反應(yīng)得到；以細(xì)辛醛為原料經(jīng)還原和脫水反應(yīng)制備；以氫醌為原料經(jīng)氧化、三乙酰化、甲基化、甲?；兔撍磻?yīng)后即可得到反式(α)-細(xì)辛腦；以 erythro-2-甲基-3羥基-3苯丙酸為原料經(jīng)立體選擇合成直接得到目的產(chǎn)物。反式(α)-細(xì)辛腦的分離純化主要有柱層層析的物理方法和催化異構(gòu)的化學(xué)方法。

反式(α)-細(xì)辛腦；化學(xué)合成；分離；純化

反式(α)-細(xì)辛腦又名 α-細(xì)辛腦、α-細(xì)辛醚，英文名α-asarone、asarin、asarum camphor，化學(xué)名為反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯苯，分子式 C12H16O3，分子量 208.25，是一種白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，能溶于乙醇、乙醚、冰乙酸、四氯化碳等，幾乎不溶于水。其順式異構(gòu)體為 β-細(xì)辛腦，兩者的結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1　α-細(xì)辛腦與β-細(xì)辛腦的結(jié)構(gòu)式

反式(α)-細(xì)辛腦有抗心肌缺血、止咳去痰、抗驚厥、抗?jié)?、抗癌、抗血小板、抗癲癇等多種藥理活性，并具有祛風(fēng)散寒，通竅止痛，溫肺化飲的功效還可以抗菌、抗病毒；臨床上已經(jīng)廣泛用于治療上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、急性及慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇大發(fā)作等病癥，尤其是對(duì)于肺炎、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病的急性發(fā)作的治療具有顯著效果；同時(shí)其也是常用的醫(yī)藥中間體，而反式(α)-細(xì)辛腦的異構(gòu)體β-細(xì)辛腦則已被證實(shí)具有致畸毒性。反式-細(xì)辛腦雖然可以從石菖蒲、水菖蒲、馬兜鈴科等植物的揮發(fā)油及胡椒種的葉中提取，但中藥資源有限且其在天然植物揮發(fā)油和葉中的含量很低、成份復(fù)雜導(dǎo)致提取純品困難，同時(shí)極易混入黃梓醚等致癌物[1]，因此采用人工合成方法制備反式(α)-細(xì)辛腦才能滿足醫(yī)藥用途的大量需求。

1 反式(α)-細(xì)辛腦合成技術(shù)

1.11,2,4-三甲氧基苯氧化-還原合成法

以1,2,4-三甲氧基苯為原料，采用不同溶劑和催化劑制備反式(α)-細(xì)辛腦，主要四種合成路線如下。

（1）以1,2,4-三甲氧基苯為原料溶解于其6倍體積的二氯甲烷中，加入催化劑無水三氯化鋁、無水氯化鋅或碘為催化劑升溫至回流反應(yīng)4 h，經(jīng)甲醇重結(jié)晶得到1,2,4-三甲氧基苯甲醛，或者以二甲基甲酰胺為溶劑與三氯氧磷反應(yīng)6 h得到1,2,4-三甲氧基苯甲醛，再與格氏試劑乙基溴化鎂或乙基溴化碘反應(yīng)，最后反應(yīng)產(chǎn)物溶解到苯或無水甲苯中脫水制備反式(α)-細(xì)辛腦[2-4]，具體的合成路線如圖2-2a和2b所示。

（2）以1,2,4-三甲氧基苯為原料直接經(jīng)Vilsmeier反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物與丙酸酐混合，攪拌溶解加熱升溫至回流3h左右減壓蒸餾，蒸餾產(chǎn)物重結(jié)晶后可制備產(chǎn)物反式(α)-細(xì)辛腦[5], 具體的合成路線如圖2-2c所示。

（3）以 1,2,4-三甲氧基苯為原料在無水氯化鋁的催化作用下與丙酰氯反應(yīng)生成1,2,4-三甲氧基苯丙酮，將其溶解于甲醇中加入催化劑硼氫化鈉或氫化鋁鋰升溫至 40℃，反應(yīng) 2 h后洗滌干燥得到1,2,4-三甲氧基-1-苯丙醇，再經(jīng)丙酸酐脫水制得目的產(chǎn)物反式(α)-細(xì)辛腦，具體的合成路線如圖2-2d所示。

（4）以 1,2,4-三甲氧基苯為原料與二甲基甲酰胺甲?；苽?,2,4-三甲氧基-1-苯甲醛，產(chǎn)物在丙酸酐作用下得到丁烯酸，再經(jīng)脫羧制備反式(α)-細(xì)辛腦或1,2,4-三甲氧基-1-苯甲醛在格氏試劑作用下還原為1,2,4-三甲氧基-1-苯甲醇，經(jīng)硫酸銅脫水制備反式(α)-細(xì)辛腦。具體的合成路線如圖2-2e所示。

圖2　1,2,4-三甲氧基苯為原料制備反式(α)-細(xì)辛腦的反應(yīng)

其中圖2-2a中產(chǎn)物的收率高且不需要分離直接可得目標(biāo)產(chǎn)物，但是在第一步反應(yīng)中使用了有毒害的溶劑丙酰氯；圖2-2b的合成線路第一步生成三甲氧基苯甲醛的過程中副反應(yīng)較多而且還使用苯和甲苯等有毒有害溶劑，第二步還原過程中格氏試劑的使用導(dǎo)致整個(gè)生產(chǎn)過程中不能有水存在，加大了操作難度且脫水步驟控制不當(dāng)會(huì)生成順反異構(gòu)體兩種產(chǎn)物，為除去有毒的順式細(xì)辛腦必須增加分離順反異構(gòu)體的工序，這不僅影響了順式細(xì)辛腦的產(chǎn)品質(zhì)量還增加其生產(chǎn)成本；圖2-2c中反應(yīng)簡單但不宜放大生產(chǎn)，操作過程中需要高溫蒸餾且產(chǎn)率不高；圖2d反應(yīng)步驟簡單，產(chǎn)物純度高，成本昂貴，產(chǎn)物分離困難，收率有待進(jìn)一步提高；圖2-2e反應(yīng)時(shí)間短，副反應(yīng)少，產(chǎn)品的純度及收率高，但成本較高，但反應(yīng)溫度高，且脫水過程中所用的溶劑二苯醚價(jià)格昂貴，整個(gè)制備過程成本較高。

1.2細(xì)辛醛脫水-異構(gòu)合成法

細(xì)辛醛，又名2,4,5-三甲氧基苯甲醛，以細(xì)辛醛為起點(diǎn)制備反式(α)-細(xì)辛腦，第一步原料與格氏試劑乙基溴化碘或乙基溴化鎂反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)無水硫酸銅催化脫水后得到順式與反式細(xì)辛腦兩種同分異構(gòu)體；或者原料直接經(jīng)Witting反應(yīng)制備順式與反式細(xì)辛腦的混合物[6-8]，最后兩種同分異構(gòu)體的混合物經(jīng)分離純化可得到反式(α)-細(xì)辛腦，具體合成路線如圖3所示。

圖3　細(xì)辛醛為原料制備反式(α)-細(xì)辛腦的反應(yīng)

圖3合成路線較簡單，可方便地制得順式與反式-細(xì)辛腦，反應(yīng)經(jīng)2.5 h后收率達(dá)到80.2%，但制備過程中使用了高毒性的有機(jī)溶劑甲苯，且最終產(chǎn)物為順式與反式兩種同分異構(gòu)體，故仍需對(duì)其進(jìn)行分離純化才能獲得反式(α)-細(xì)辛腦，同時(shí)格氏試劑的使用同樣要求無水存在，不便于工業(yè)化。

1.3氫醌氧化-酰化-脫水合成法

氫醌，又名對(duì)苯二酚，以氫醌為原料經(jīng)氯酸鈉氧化、乙酸酐三乙?；⒘蛩岫柞ゼ谆?、Vilsmeier甲酰化和丙酸鈉脫水反應(yīng)可制備得到反式(α)-細(xì)辛腦[9-11]，具體合成路線如圖4所示。

圖4　氫醌為原料制備反式(α)-細(xì)辛腦的反應(yīng)

圖 4的合成路線中各反應(yīng)條件相對(duì)溫和容易控制，收率高，副反應(yīng)少，立體選擇高，反應(yīng)過程沒有使用有毒有害溶劑，成本相對(duì)便宜，但其工藝流程太長，工序繁瑣。

1.4erythro-2-甲基-3羥基-3苯丙酸合成法

以erythro-2-甲基-3羥基-3苯丙酸為原料經(jīng)立體選擇合成直接得到目的產(chǎn)物或經(jīng)脫水和脫羧反應(yīng)得到反式(α)-細(xì)辛腦[12-13]，具體合成路線如圖5所示。

圖5　erythro-2-甲基-3羥基-3苯丙酸為原料制備反式(α)-細(xì)辛腦的反應(yīng)

圖 5的合成路線較其他路線簡單，但所需的原料價(jià)格昂貴，中間體的制備不僅困難、不穩(wěn)定還存在一定的爆炸性，操作過程不易控制且由脫水脫羧步驟制備的產(chǎn)物中混有順式異構(gòu)體，然后須經(jīng)過柱層層析分離得到反式(α)-細(xì)辛腦，柱層層析方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)，影響反式(α)-細(xì)辛腦的收率，無形中增加了生產(chǎn)成本。

2 反式(α)-細(xì)辛腦的分離純化

上述的合成路線中得到的很多產(chǎn)物都是順式和反式細(xì)辛腦的同分異構(gòu)體混合物，需要經(jīng)過分離純化過程才能制備得到反式結(jié)構(gòu)無毒的反式(α)-細(xì)辛腦，因此反式(α)-細(xì)辛腦分離純化對(duì)工業(yè)制備過程有重要的意義。目前，有關(guān)反式(α)-細(xì)辛腦的分離純化方法主要有物理法和化學(xué)法兩類。

2.1物理方法

由于順式-細(xì)辛腦與反式(α)-細(xì)辛腦的化學(xué)結(jié)構(gòu)很相似，導(dǎo)致它們具有相近的分子間力及物性，從而采用常規(guī)的物理方法難以分離出純粹的大量的反式(α)-細(xì)辛腦。目前一般采用柱層層析方法可純化得到少量的反式(α)-細(xì)辛腦，其操作過程為：將兩種同分異構(gòu)體的混合物20 g經(jīng)硅膠色譜層析(100～200目），粗硅膠的量為待分離原料量的2倍，再用石油醚-乙酸乙酯混合液（50:50）梯度洗脫，洗脫下來的各流份再經(jīng)硅膠柱（200～300目）反復(fù)層析及反復(fù)Sephadex LH-20色譜純化可得目標(biāo)產(chǎn)物反式(α)-細(xì)辛腦。采用柱層色譜分離操作步驟繁瑣，處理量有限，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，而且分離得到的順式細(xì)辛腦被丟棄[14]，造成資源的浪費(fèi)。

2.2化學(xué)方法

化學(xué)方法是將兩種同分異構(gòu)體中的順式細(xì)辛腦通過催化異構(gòu)化使其轉(zhuǎn)化為反式(α)-細(xì)辛腦，具體操作步驟為將α/β-細(xì)辛腦混合物溶于溶劑中，其次加入一定量的催化劑，加熱回流狀態(tài)下反應(yīng)3～4h便可將順式細(xì)辛腦轉(zhuǎn)化為反式(α)-細(xì)辛腦。常用的溶劑有苯、二氯甲苯或乙酸乙酯，主要用到的催化劑有 Pd化合物催化劑如 PdCl2(CH3CO)2、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PhCN)2和 PdCl2(PPh3)4、K(OH)催化劑及碘催化劑。

化學(xué)法分離所用的溶劑為苯和二氯甲苯是高毒性的有機(jī)溶劑，其中苯還是一種致癌物質(zhì)，溶劑乙酸乙酯也具有一定的毒性。操作過程中溶劑不可避免地會(huì)殘留于產(chǎn)品中，影響了作為藥品使用的反式(α)-細(xì)辛腦的安全，同時(shí)對(duì)環(huán)境也帶來一定的危害。催化異構(gòu)化中Pd催化劑的價(jià)格昂貴成本高，且產(chǎn)物中殘留的重金屬 Pd離子去除困難影響用藥的安全性。K(OH)催化劑的使用消耗量大，不僅浪費(fèi)試劑，污染環(huán)境而且需要高溫下操作，產(chǎn)物中脫甲基副產(chǎn)物的生成造成二次分離困難[14]。碘催化劑用量小，操作簡單，分離徹底且沒有副產(chǎn)物的生成，但是碘催化劑易揮發(fā)、升華不易回收，因此研發(fā)合適的催化劑和無毒的綠色溶劑是化學(xué)分離的關(guān)鍵。

3 反式(α)-細(xì)辛腦的應(yīng)用

反式(α)-細(xì)辛腦最初發(fā)現(xiàn)來源于菖蒲等中藥植物資源，具有很好的藥理和生物活性，已被開發(fā)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)臨床。在藥理活性方面，1993年Chamorro等[15]研究了反式(α)-細(xì)辛腦的藥理學(xué)和毒理學(xué)，結(jié)果表明其可以用來治療高膽固醇血癥；1997年Gardufio 等[16]用小鼠研究了細(xì)辛腦的降血脂活性，取得了不錯(cuò)的效果；2005年Cassani-Galindo 等[17]對(duì)反式(α)-細(xì)辛腦的體外毒性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其具有降血脂的功效。2010年P(guān)ages等[18]用動(dòng)物模型研究了反式(α)-細(xì)辛腦的抗氧化及抗癲癇活性。

在醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用方面，1986年楊玉[19]研究了反式(α)-細(xì)辛腦片治療慢性阻塞性肺部疾病，結(jié)果證明對(duì)咳嗽、喘息、哮鳴都有很好的效果，且對(duì)心、肝及腎臟也沒有危害。1993年楊正鴻等[20]首次報(bào)道了合成反式 α-細(xì)辛腦的人體各項(xiàng)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，為人體用藥研究打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。2003年梁愛武等[21]研究了反式(α)-細(xì)辛腦注射液配合西藥用于治療肺源性心臟病呼吸衰竭，發(fā)現(xiàn)有較好的療效。2005年李國慶等[22]觀察了細(xì)辛腦輔助治療新生兒肺炎的療效，得到的結(jié)果很令人滿意，且未見明顯毒副作用，值得推廣使用。2005年劉向東[23]探討了反式細(xì)辛腦吸入治療小兒哮喘的療效及安全性，結(jié)果表明很安全。2006年郝冬榮等[24]在治療嬰兒毛細(xì)管支氣管炎的過程中添加了部分細(xì)辛腦，結(jié)果表明加入后的治療效果更好。2009年韓琳等[25]的研究中將細(xì)辛腦用于癲癇病的治療，發(fā)現(xiàn)其具有較強(qiáng)的抗驚厥、 抗癲癇作用； 2013年Chen等[26]將其用于治療癲癇病，發(fā)現(xiàn)其在抗癲癇方面顯示出了很好的活性。2013年Ma等[27]探究了反式(α)-細(xì)辛腦注射劑-脂肪乳劑在臨床中的應(yīng)用，結(jié)果表明其有很大的應(yīng)用潛力。2014年Lu等[28]比較了反式(α)-細(xì)辛腦通過口服、靜脈注射和鼻腔三種不同的給藥方式注入小鼠體內(nèi)后的分布情況。2014年甘海強(qiáng)[29]將其用于治療小兒呼吸道感染，結(jié)果表明治療過程中細(xì)辛腦的加入能迅速緩解癥狀，提高療效。

4 結(jié)語

由于天然植物中反式(α)-細(xì)辛腦的含量較低，因此通過化學(xué)合成方法是獲得高純度反式(α)-細(xì)辛腦的主要途徑。已有的合成路線中還存在一些弊端，比如原料價(jià)格昂貴、合成線路長、產(chǎn)物分離困難及有毒有害有機(jī)溶劑的使用等，這些都給反式(α)-細(xì)辛腦的工業(yè)化制備和實(shí)際應(yīng)用帶來了一定的困難，因此對(duì)其制備的化學(xué)合成路線進(jìn)行改進(jìn)，用綠色溶劑替代有毒有害溶劑，縮短反應(yīng)過程，尋找新的分離方法等解決反式(α)-細(xì)辛腦由于天然植物提取量少及過度開發(fā)使用的問題。同時(shí)深入研究其合成過程化學(xué)反應(yīng)的熱力學(xué)及動(dòng)力學(xué)可為其工業(yè)化生產(chǎn)提供理論依據(jù)；在臨床應(yīng)用方面嘗試不同的劑型提高其生物利用度，為其進(jìn)一步的開發(fā)應(yīng)用開辟新的路徑。

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The preparation and application of trans-asarone

Trans (alpha)-asarone has the pharmacological activity of cough, removing phlegm and preventing asthma, sedative, anticonvulsant and anti-cancer, and the clinical application of which is extensively. There are many difficulties in the extraction of α-asarone due to the low content in the natural plant, thus, the method of chemical synthesis is an effective way of preparing α-asarone. The main synthesis methods are: the α-asarone is obtained by acylation, reduction and dehydration reaction with 1,2,4- trimethoxy benzene as the raw material; the α-asarone is obtained by reduction and dehydration reaction, taking asarum aldehyde as raw material; the α-asarone is obtained by oxidation, three acetylation methyl, formylation and dehydration reaction, using hydroquinone as raw materials; the α-asarone is obtained with erythro-2- methyl -3 hydroxy -3 phenyl propionic acid as raw materials by stereoselective synthesis. The seperation of α-asarone includes physical separation method of layer chromatography column and the chemical separation method of catalytic isomerization.

α-asarone; chemical synthesis; separation; application

R625.1

A

1008-1151(2015)07-0033-04

2015-06-10

廣西科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（桂科能1298025-19）。

張寧（1989－），女，廣西科技大學(xué)生物與化學(xué)工程學(xué)院碩士研究生，從事化學(xué)反應(yīng)工程研究。

謝清若，男，廣西平南人，廣西科技大學(xué)生物與化學(xué)工程學(xué)院碩士研究生導(dǎo)師。