鄧永先，蔣劍松，鐘光祥(.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州3004；.紹興市柯橋區(qū)質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督檢測(cè)所，浙江紹興3030)

醫(yī)藥化工

氟氯煙酰乙酸乙酯的合成與應(yīng)用

鄧永先1，蔣劍松2，鐘光祥1
(1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310014；2.紹興市柯橋區(qū)質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督檢測(cè)所，浙江紹興312030)

綜述了以2,6-二氯-5-氟煙酸、2,6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈為原料合成氟氯煙酰乙酸乙酯及其衍生物的方法。這些衍生物具有抗菌、殺蟲、阻凝劑、抗過敏和治療神經(jīng)衰退性疾病等生物活性。

氟氯煙酰乙酸乙酯；衍生物；合成

0 前言

近30年來，氟喹諾酮類抗菌藥得到迅速發(fā)展，成為各國(guó)和跨國(guó)公司競(jìng)相研究開發(fā)的熱點(diǎn)藥品。它的基本母核可以分成A、B兩類化合物：

其中，B類化合物有依諾沙星、環(huán)丙氟啶酸、妥磺沙星、吡氟啶酸、吉米沙星等，它們有一個(gè)共同的關(guān)鍵中間體——氟氯煙酰乙酸乙酯（1）。氟氯煙酰乙酸乙酯（1），又名：2,6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯，英文名：Ethyl-2,6-dichloro-5-fluoro pyridine-3-acetoacetate，CAS號(hào)：96568-04-6。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：1的一些其它衍生物具有抗菌、殺蟲、阻凝劑、抗過敏和治療神經(jīng)衰退性疾病等生物活性。

所以，1的高效合成對(duì)于氟喹諾酮類抗菌藥的研究和生產(chǎn)意義重大。文章對(duì)1及其衍生物的合成和藥理活性進(jìn)行綜述，以期為今后的研究提供合成方法和研究方向。

1 氟氯煙酰乙酸乙酯的合成方法

1.1 以2,6-二氯-5-氟煙酸為原料

用2,6-二氯-5-氟煙酸（2）為原料合成1的方法有多種，大多以2為原料，用二氯亞砜?；?，再與丙二酸酯反應(yīng)，經(jīng)過水解、脫羧后制得1。簡(jiǎn)述如下：

1.1.1 方法一：

烏韋·彼得森[1]用甲苯作溶劑，2在DMF催化下與SOCl2?；磻?yīng)得到3，收率88.7%。用乙醇和甲苯的混合液作溶劑，丙二酸二乙酯與3催化下反應(yīng)得到4，收率61.1%。4酸化脫羧后，萃取，濃縮，用乙醚析晶得到1，收率34%。

方法一工藝路線長(zhǎng)，反應(yīng)條件苛刻，副反應(yīng)較多，收率較低，所用試劑毒性大，后處理難。1.1.2方法二：

陳磊[2]用甲苯作溶劑，2在DMF催化下與SOCl2?；磻?yīng)得到3，收率88.7%。用乙醇和甲苯的混合液作溶劑，丙二酸二乙酯與3催化下反應(yīng)得到4，收率61.1%。4在水中酸化脫羧后，經(jīng)萃取、濃縮、結(jié)晶（乙醇+水）、重結(jié)晶（乙醇）等工藝得到1，收率57.1%，純度94%。

方法二仍然工藝路線長(zhǎng)，反應(yīng)條件苛刻，副反應(yīng)較多。但是，采用乙醇+水混合液析晶、再用乙醇重結(jié)晶的方法，提高了收率。

1.1.3 方法三：

邱繼平[3]用甲苯作溶劑，2在DMF催化下，滴加SOCl2，經(jīng)分段控溫得到3，收率94.5%、純度99.0%。然后，用乙酸乙酯作溶劑，3和丙二酸單乙酯鉀在無水氯化鎂-三乙胺條件下反應(yīng)，用13%鹽酸酸化后，經(jīng)萃取、洗滌、濃縮、無水乙醇重結(jié)晶得到1，收率80.2%，純度95.0%。

方法三中使用分段控溫法，通過改變SOCl2加入方法、并減少DMF用量，收率和純度均有了明顯的提高。方法三優(yōu)化了工藝條件，安全性好，成本低，總收率為71.1%，是以2為原料合成1的最佳方法。

1.2 以2,6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈為原料

1.2.1 方法四：

穆永琪[4]用濃硫酸水解2,6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈（5）得到2，收率80%。用甲苯作溶劑，2在DMF催化下與SOCl2?；磻?yīng)得到3，收率88.7%。用乙醇和甲苯的混合液作溶劑，丙二酸二乙酯與3催化下反應(yīng)得到4，收率61.1%。4酸化脫羧后，萃取濃縮，用乙醇和水混合液析晶，無水乙醇重結(jié)晶得到1，收率57.1%，純度94%。

方法四生產(chǎn)工藝成熟，應(yīng)用普遍；但工藝路線長(zhǎng)，反應(yīng)條件苛刻，副反應(yīng)較多，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，對(duì)環(huán)境污染大，后處理難，總收率低。

1.2.2 方法五：

方法五中，Blaise反應(yīng)中使用的金屬鋅是被少量的甲磺酸原位活化，減少了酸水解過程中從未反應(yīng)的金屬鋅分解產(chǎn)生的氫的量，改善了反應(yīng)的安全性。方法五工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，成本低，比較適合工業(yè)生產(chǎn)。但是6的酯基，易在鹽酸中發(fā)生水解反應(yīng)[6]，從而影響產(chǎn)品的收率和純度。

1.2.3 方法六：

劉巧云[7]用THF作溶劑，溴乙酸乙酯和5在活性金屬鋅催化下反應(yīng)，18%鹽酸調(diào)PH=2~3，萃取，減壓蒸餾得到7。用無水乙醇作溶劑，飽和氯化氫的無水乙醇溶液酸化7，冷70%乙醇洗滌得到1，以5計(jì)總收率88%，純度99.0%。

方法六中7在無水乙醇中通過酸催化醇解得到1，可避免水解引起的副反應(yīng)，提高了產(chǎn)品收率和純度。方法六工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，費(fèi)用低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，是以5為原料合成1的較好方法。

1.2.4 方法七：

Lee J H[8]用1,2-二氯乙烷作溶劑，丙二酸單乙酯鉀鹽和5在氯化鋅催化下回流反應(yīng)，6 mol/L鹽酸酸化后，萃取，洗滌，冰水浴下加入70%乙醇攪拌析出固體，抽濾，用70%乙醇洗滌得到1，收率81.5%。

方法七合成工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，原料經(jīng)濟(jì)易得，溶劑可以回收利用，后處理簡(jiǎn)單，收率高，產(chǎn)品純度好，生產(chǎn)周期短，是一條易于工業(yè)生產(chǎn)的綠色合成工藝。

2 氟氯煙酰乙酸乙酯衍生物的合成與應(yīng)用

2.1 抗生素藥物的合成

環(huán)丙依諾沙星的抗菌譜廣而強(qiáng)，對(duì)G-菌、G+菌有效。它有口服吸收好、分布廣、組織內(nèi)濃度高、半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，廣泛用于泌尿生殖系統(tǒng)和敏感菌引起的消化道、下呼吸道、骨關(guān)節(jié)、皮膚及軟組織感染。

王凱廣[9]用醋酐作溶劑，原甲酸三乙酯和1加熱反應(yīng)得到8，加入乙醇攪拌溶解后與環(huán)丙胺反應(yīng)，過濾，洗滌得到9，收率78%。用DMF作溶劑，預(yù)干燥的無水碳酸鉀與9反應(yīng)，過濾，洗滌得到10，收率93.87%。在水相中，二水哌嗪與10縮合反應(yīng)得到11。11用堿液水解，活性炭脫色后，鹽酸酸化，靜置結(jié)晶得到粗品12。對(duì)12堿精制得到純品13，收率82%。

王凱廣對(duì)水相中進(jìn)行哌嗪縮合反應(yīng)的可行性進(jìn)行了研究，減少了有機(jī)溶媒的消耗，保護(hù)了環(huán)境，是一條較好的合成路線，對(duì)其它喹諾酮類抗生素的合成具有借鑒意義。不同結(jié)構(gòu)的氟氯煙酰乙酸乙酯衍生物作為抗生素的還有很多[10-18]，例如：

2.2 2,6-二氯-5-氟-煙酰-4H-吡喃類衍生物的合成

多取代4H-吡喃衍生物的研究表明[19]，其具有阻凝劑、抗過敏和抗癌等生物活性，還可用于治療老年癡呆和帕金森癥等神經(jīng)衰退性疾病。在氟氯煙酰乙酸乙酯衍生物中引入多取代4H-吡喃基團(tuán)，可能增強(qiáng)多取代4H-吡喃衍生物的生物活性。Ye Z J[19]等的研究提供了一種高效快速合成2,6-二氯-5-氟-煙酰-4H-吡喃類衍生物的方法。

于35℃條件下，用哌啶催化苯甲醛（14）與丙二腈（15）發(fā)生Knoevenagel縮合反應(yīng)，生成2,2-二氰基苯乙烯中間體。中間體與1在乙醇回流條件下，于1~2 min內(nèi)極其迅速地發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)，不需進(jìn)一步純化即可高收率地得到純品16，收率85%。

這種合成方法原料便宜易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)周期短，產(chǎn)物收率高，純度好，是一種綠色的化學(xué)合成路線，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。2,6-二氯-5-氟-煙酰-4H-吡喃類衍生物的合成，為抗生素的工藝條件改進(jìn)提供了參考，為進(jìn)一步研究提供了基礎(chǔ)，具有重大應(yīng)用前景。

3 結(jié)束語(yǔ)

氟氯煙酰乙酸乙酯是一種重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥化工中間體，并且最新研究發(fā)現(xiàn)了其在抗菌、殺蟲、阻凝劑、抗過敏和治療神經(jīng)衰退性疾病等方面的新用途。它的合成經(jīng)過了國(guó)內(nèi)外眾多科研工作者的研究和改進(jìn)，已形成了方法七等高效、綠色的工業(yè)合成路線，其衍生物的研究也正在如火如荼的進(jìn)行。文章對(duì)氟氯煙酰乙酸乙酯的合成方法及其衍生物的研究進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究提供借鑒，特別是對(duì)除抗菌的其他生物活性研究指明了方向。

[1]烏韋·彼得森,克勞斯·格羅,漢斯-喬基姆·蔡勒,等. 6,7-雙氧代-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸的制備方法及其應(yīng)用:CN,86100126[P].1986-07-09.

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Synthesis and Applications of Ethyl-2,6-dichloro-5-fluoropyridine-3-acetoacetate

DENG Yong-xian1,JIANG Jian-song2,ZHONG Guang-xiang1
(1.College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014,China；2.ShaoxingKeqiaoDistrictTestInstituteofQualityandTechnicalSupervision,Shaoxing,Zhejiang312030,China)

The article summarized the synthesis methods of using 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid or 2,6-dichloro-5-fluoro-3-pyridine nitrile to ethyl-2,6-dichloro-5-fluoropyridine-3-acetoacetate and its derivatives.These derivatives exhibit anti-microbial,insecticide,anti-coagulants,anti-anaphylactics activities,and they present a potential activity on the treatment of neurodegenerative diseases.

ethyl-2,6-dichloro-5-fluoro pyridine-3-acetoacetate;derivatives;synthesis

1006-4184（2015）3-0012-05

2014-10-06

鄧永先（1989－），男，漢族，碩士研究生，專業(yè)方向：藥物化學(xué)。E-mail:672624184@qq.com