張 靜

第三代鉑類金屬抗腫瘤藥物奧沙利鉑（L－OHP）通過產(chǎn)生水化衍生物作用于腫瘤細(xì)胞DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，抑制其合成，具有良好的細(xì)胞毒作用和抗腫瘤活性［1］。且大量臨床研究顯示，奧沙利鉑的腎毒性、肝毒性較順鉑明顯減輕［2，3］，其血液系統(tǒng)毒性亦明顯低于卡鉑，目前在臨床上已逐漸取代順鉑、卡鉑成為胃癌、結(jié)直腸癌化療的一線藥物［4］。近年來關(guān)于奧沙利鉑副反應(yīng)的研究主要集中于其周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，相關(guān)臨床研究證實，其周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)表現(xiàn)為劑量限制性毒性特征［5］，具有密切的劑量相關(guān)性［6］。國外臨床報道奧沙利鉑聯(lián)合5－氟尿嘧啶、亞葉酸鈣的神經(jīng)毒性發(fā)生率高達68%［4］，國內(nèi)相關(guān)文獻顯示發(fā)生率可高達90．5%［7］。目前，如何預(yù)防和減輕奧沙利鉑的周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)已引起廣泛的關(guān)注和討論。本研究采用山西省中醫(yī)院自行研制的中藥泡手足方，通過中藥外洗治療奧沙利鉑化療引起的周圍神經(jīng)毒性，療效滿意?，F(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1．1 對象 選擇2011年6月—2012年6月山西省中醫(yī)院腫瘤科收治的胃癌或結(jié)直腸癌病人66例，其中男35例，女31例；年齡36歲～72歲，中位年齡58歲。隨機分為預(yù)防組30例和對照組36例。兩組病人一般情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。實行奧沙利鉑化療前所有病人肝腎功能基礎(chǔ)檢查、血尿便常規(guī)及心電圖檢查均無明顯異常，病人無藥物過敏史及糖尿病史，神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征且無神經(jīng)系統(tǒng)病變。

1．2 研究方法 兩組病人均接受常規(guī)奧沙利鉑聯(lián)合5－氟尿嘧啶、亞葉酸鈣化療方案，預(yù)防組化療期間同時應(yīng)用中藥外洗，對照組溫水（37℃）浸泡。中藥外洗方法：山西省中醫(yī)院自制泡手足方一劑，加熱水至1 000mL，溫度37℃，每日1劑泡手泡足，每次持續(xù)30min；持續(xù)4個周期的化療后進行療效評價。

1．3 研究工具 本研究采用奧沙利鉑Levi專用感覺神經(jīng)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評定：0級為無；1級為感覺異?；蚋杏X遲鈍（遇冷引起），1周內(nèi)可完全消退；2級為感覺異?；蚋杏X遲鈍，21d內(nèi)可完全消退，3級為感覺異?；蚋杏X遲鈍，21d內(nèi)不能完全消退；4級為感覺異常或感覺遲鈍，伴有功能障礙。兩組病人完成4個周期化療后采用該分級標(biāo)準(zhǔn)評價。

1．4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13．0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用t檢驗及方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2．1 兩組周圍神經(jīng)毒性發(fā)生情況比較（見表1）

2．2 兩組周圍神經(jīng)毒性出現(xiàn)時間及持續(xù)時間比較（見表2）

表2 兩組周圍神經(jīng)毒性出現(xiàn)時間及持續(xù)時間比較±s） h

表2 兩組周圍神經(jīng)毒性出現(xiàn)時間及持續(xù)時間比較±s） h

組別 例數(shù) 出現(xiàn)時間 持續(xù)時間預(yù)防組30 70．1±4．7 114．5±8．0對照組 36 35．5±5．3 164．6±8．0 t值27．551 －25．282 P＜0．01 ＜0．01

3 討論

第3代鉑類金屬抗腫瘤藥物奧沙利鉑因其良好的細(xì)胞毒性作用、抗腫瘤活性和對肝腎功能的保護效果，已逐漸成為臨床一線化療藥物。但是，近年來國內(nèi)外相關(guān)研究表明奧沙利鉑可引起具有劑量相關(guān)性的周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)，但其具體機制不明，有研究者推測奧沙利鉑與神經(jīng)元細(xì)胞膜上的離子通道具有特殊相互作用關(guān)系，可能是奧沙利鉑周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)的發(fā)生機制之一。國內(nèi)外相關(guān)研究證實，奧沙利鉑的劑量限制性毒性反應(yīng)發(fā)生率可高達85%～95%［8］，主要表現(xiàn)在外周感覺神經(jīng)病變，表現(xiàn)為肢體末端感覺異常伴或不伴有痛性痙攣，口周區(qū)感覺異?；蛞贿^性的咽喉部、顎部、舌部感覺異常及語言障礙，通常遇冷會激發(fā)。部分病人藥物注射側(cè)可出現(xiàn)同側(cè)眼周疼痛、眼瞼下垂、顎強直性肌肉收縮、肢體末端痛性痙攣，包括視覺及聲音的改變［9］。上述臨床癥狀可在病人使用奧沙利鉑化療數(shù)小時后發(fā)生（尤其在第1次使用草酸鉑時），高峰期多在用藥后24h～48h，在治療間歇期癥狀可減輕，但隨著治療周期的增加，癥狀常逐漸加重。奧沙利鉑的周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)嚴(yán)重影響了奧沙利鉑化療常規(guī)使用劑量及持續(xù)時間的執(zhí)行，降低了奧沙利鉑的化療效果，限制了奧沙利鉑化療的有效進行，同時導(dǎo)致病人化療并發(fā)癥的發(fā)生率的增加，加重了病人的痛苦，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。目前，奧沙利鉑的劑量限制性毒性反應(yīng)發(fā)生機制尚不明確，且缺乏明確有效的預(yù)防及治療手段。相關(guān)研究證實卡馬西平、葡萄糖酸鈣、B族維生素可能具有一定的預(yù)防和治療作用，但尚待進一步研究。奧沙利鉑的周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)屬于中醫(yī)學(xué)“血痹”范疇，其遇冷空氣或冰物激發(fā)的特點，符合中醫(yī)惡性腫瘤始于癌毒內(nèi)生，源于正氣不足，本虛標(biāo)實貫穿于疾病的全過程［10］。化療藥物奧沙利鉑的使用導(dǎo)致病人元陽虧損，溫煦不足，推動無力，陽氣不能達于四末，陰血內(nèi)虛不能充盈血脈，故遇寒則營血凝滯，遂出現(xiàn)手足麻木或疼痛。

本研究通過山西省中醫(yī)院腫瘤科自制的中藥泡手足方，通過中藥手足外洗預(yù)防、治療奧沙利鉑所導(dǎo)致的周圍神經(jīng)毒性損傷，統(tǒng)計證實有效地降低了奧沙利鉑周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率及損傷程度，且發(fā)生時間明顯后移，持續(xù)時間也有明顯的縮短，為胃癌、結(jié)直腸癌病人化療的持續(xù)有效進行提供了有利條件。本科室自制的中藥泡手足方中，多種藥物合用共起溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀之功，通過手足浸泡直接作用于病變的肢體表面，修復(fù)損傷的周圍神經(jīng)，使肢體末端感覺功能得到有效恢復(fù)，且中藥外洗具有起效快、不良反應(yīng)少、安全性高、療效可靠等特點。

此外，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在奧沙利鉑化療期間采取科學(xué)的護理及積極的健康教育對癌癥病人的化療效果有積極的意義。通過恰當(dāng)?shù)慕】到逃?，使病人對奧沙利鉑化療可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)及可采用的預(yù)防措施有一定的了解，可明顯提高病人的臨床治療中的主動配合度，更切實、有效地執(zhí)行各項保暖防冷措施，如戴棉織手套及腳套、溫水刷牙、洗漱、沐浴等。同時可采用多種方式防止毒性反應(yīng)的遇冷激發(fā)，如注意維持病室溫度不低于22℃，盡量選擇木質(zhì)的病床及床頭柜以及減少在病房內(nèi)放置金屬物體和避免進食生冷食物等。

4 小結(jié)

本研究使用中西醫(yī)結(jié)合治療的方法，在奧沙利鉑治療胃癌、結(jié)直腸癌病人期間，通過本科室自制中藥泡手足，有效地降低了奧沙利鉑周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率及損傷程度，對后續(xù)化療具有積極作用。

［1］ Fischel JL，Rostagno P，F(xiàn)oifmento P，etal．Ternary combination of irinotecan，fluorouracil－folinic acid and oxaliplatin：Results on human colon cancer celllines［J］．British Journa Cancer，2001，84（4）：579．

［2］ Kizu R，Higashi S，Kidani Y，et al．Pharmacokinetics of（1R，2R –diaminocyclohexane）Oxaliplatin（Ⅱ）in comparison with cisplatin following asingle intravenous injection in rabbits［J］．Cancer Chemother Pharmacol，1993，31（6）：475－480．

［3］ Gamelin E，Gamelin L，Bossi L，et al．Clinical aspects and mdecular basis of oxaliplatin neurotoxicity：Current management and development of preventive measures［J］．Sem in Oncol，2002，29：21－33．

［4］ Cassidy J，Misset JL．Oxaliplatin－related side effects：Characteristics and management［J］．Semin Oncol，2002，29：21－33．

［5］ 李潔，金懋林，楊伯秦，等．樂沙定聯(lián)合氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸治療進展期大腸癌21例分析［J］．中國腫瘤臨床，2001，28（4）：265－266．

［6］ 李債，郭偉劍，鄭磊貞．奧沙利鉑的神經(jīng)毒性和防治進展［J］．上海交通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2006，26（4）：430－433．

［7］ 祝敬燕，徐懷安，杜忠海．奧沙利鉑神經(jīng)毒性防治研究進展［J］．腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2008，21（2）：177－179．

［8］ 張紅梅，李曉霞，關(guān)玉梅，等．奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和氟尿嘧啶治療晚期大腸癌的臨床觀察［J］．臨床腫瘤學(xué)雜志，2005，10（5）：4941．

［9］ Roelofs BI，Hrushesky W，Rogin J，et al．Peripheralsensory neuropathy and cisplatin chemotherapy［J］．Neurology，1984，34：934．

［10］ 湯釗猷，朱世能，于爾辛，等．現(xiàn)代腫瘤學(xué)［M］．第2版．上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社，2000：471－475．