低血糖的定義

美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)工作小組已經(jīng)界定了多種形式的低血糖癥，并將低血糖癥定義為血糖低于3.9mmol/L（70mg/dl），此外，還將血糖在3.2-3.9mmol/L（58-70mg/dl）之間定義為生化低血糖癥（biochemical hypoglycaemia）。

但是，這個(gè)區(qū)間的血糖值在饑餓狀態(tài)時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)，其臨床意義尚有爭(zhēng)議。因?yàn)榈脱窃\斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，不同的流行病學(xué)研究很難獲得統(tǒng)一，再加上人群的差異和研究方法的差異等，使得利用meta分析對(duì)已有研究進(jìn)行總結(jié)變得比較困難。

1型糖尿病患者平均每周發(fā)生2次低血糖癥，其中，嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率約為30%，且患病時(shí)間越長(zhǎng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。成年2型糖尿病患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)比1型糖尿病患者低得多，但隨著胰島素治療的延長(zhǎng)，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高。低血糖出現(xiàn)的頻率與血糖波動(dòng)的程度（包括每天血糖波動(dòng)的幅度和頻率）有關(guān)，但是糖化血紅蛋白并不能夠完全反映每天血糖波動(dòng)的程度。

由于睡眠掩蓋了低血糖癥狀，因此夜間低血糖容易被忽略。1型糖尿病患者50%的嚴(yán)重低血糖均發(fā)生于夜間。接受胰島素治療的成年2型糖尿病患者進(jìn)行連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，約50%的患者出現(xiàn)過(guò)生化低血糖癥，而未成年1型糖尿病患者中這一比例更高達(dá)80%。

低血糖是糖尿病患者接受胰島素或磺酰脲類(lèi)藥物治療時(shí)的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，可明顯影響日常生活，如駕駛、工作以及休閑活動(dòng)。除了突發(fā)事故和人身傷害以外，低血糖還可導(dǎo)致心血管疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。對(duì)低血糖的恐懼可能導(dǎo)致糖尿病患者自我管理和血糖控制的失敗。

英國(guó)Edinburgh大學(xué)的Frier教授曾主編《Hypoglycaemia in Clinical Diabetes》（2014年出版）一書(shū)，結(jié)合他在糖尿病患者低血糖癥臨床診治中的豐富經(jīng)驗(yàn)撰寫(xiě)了本綜述，并發(fā)表于2014年10月的Nature Reviews Endocrinology雜志。

低血糖的臨床意義

糖尿病患者低血糖與多種臨床疾病相關(guān)。低血糖可影響日常生活，可帶來(lái)不適癥狀和負(fù)面情緒。大多數(shù)低血糖輕微發(fā)作是一過(guò)性的，能夠很快自愈。但是即使輕微的神經(jīng)低血糖（neuroglycopenia）也能夠影響認(rèn)知功能。

一過(guò)性的低血糖癥狀也能夠影響患者做家務(wù)或者工作的效能。例如，司機(jī)在駕駛時(shí)發(fā)生低血糖會(huì)導(dǎo)致車(chē)禍。身體失去平衡、共濟(jì)失調(diào)、視力障礙或者意識(shí)障礙會(huì)導(dǎo)致摔倒和受傷，造成骨折或者關(guān)節(jié)脫位。嚴(yán)重的低血糖還可以導(dǎo)致昏迷、癲癇和卒中。

低血糖短期效應(yīng)造成的損害往往預(yù)后較好，而與低血糖有關(guān)的長(zhǎng)期效應(yīng)可能導(dǎo)致更為嚴(yán)重的后果。工作時(shí)發(fā)生低血糖可能會(huì)比較危險(xiǎn)，而且接受胰島素治療的糖尿病患者禁止從事某些危險(xiǎn)工作。接受胰島素治療的糖尿病患者（包括1型和2型糖尿病患者）不適合駕駛汽車(chē)，在許多國(guó)家糖尿病患者禁止考取駕照。低血糖也會(huì)影響學(xué)習(xí)、社交和體育鍛煉等活動(dòng)。

低血糖會(huì)對(duì)糖尿病患者的行為和自控能力產(chǎn)生長(zhǎng)期的影響。糖尿病患者及其親屬普遍存在對(duì)糖尿病的懼怕心理，這影響了患者的血糖控制，導(dǎo)致刻意地減少胰島素用量和過(guò)量攝食。此外，嚴(yán)重低血糖能夠?qū)е禄橐龊图彝ゲ缓椭C及個(gè)人的人際關(guān)系。

低血糖的心血管效應(yīng)

低血糖后繼發(fā)明顯的自主神經(jīng)系統(tǒng)激活是一種調(diào)節(jié)血糖至正常水平的反向調(diào)節(jié)機(jī)制，交感腎上腺系統(tǒng)興奮也可以導(dǎo)致與低血糖有關(guān)的自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。交感神經(jīng)興奮以及釋放大量?jī)翰璺影?，可?dǎo)致明顯的血液動(dòng)力學(xué)改變，因而對(duì)心血管系統(tǒng)造成明顯的影響。

心臟負(fù)擔(dān)增加可導(dǎo)致原本合并心血管疾病的患者心臟負(fù)擔(dān)驟增，并導(dǎo)致心肌缺血或心力衰竭。當(dāng)?shù)脱羌毙园l(fā)生時(shí)，患者血管會(huì)舒張以降低中心動(dòng)脈壓；但是隨著糖尿病患病時(shí)間延長(zhǎng)，血管壁的彈性下降，再發(fā)生低血糖時(shí)患者的血管反應(yīng)就會(huì)變差。

心肌缺血

盡管臨床證據(jù)尚不確鑿，但是2型糖尿病患者接受胰島素導(dǎo)致低血糖能夠帶來(lái)心臟缺血。對(duì)接受胰島素治療的2型糖尿病患者進(jìn)行連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)和24小時(shí)心電監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)生低血糖時(shí)會(huì)帶來(lái)心肌缺血的反應(yīng)。

心律失常

低血糖可影響心臟復(fù)極化和電生理活動(dòng)，可導(dǎo)致心電圖改變，包括ST段和T波改變，以及QT間期延長(zhǎng)。交感腎上腺神經(jīng)興奮和兒茶酚胺導(dǎo)致的血鉀降低可能是低血糖導(dǎo)致心電圖改變的原因。

糖尿病患者低血糖癥導(dǎo)致的心律失常中，房顫最為常見(jiàn)。對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)可發(fā)現(xiàn)，無(wú)癥狀的低血糖（<3.1 mmol/l）可導(dǎo)致室性心律失常，在夜間尤為明顯。一項(xiàng)對(duì)接受胰島素治療的糖尿病患者進(jìn)行的研究還發(fā)現(xiàn)，低血糖癥可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩，有時(shí)還伴有房性或室性早搏。

圖：低血糖導(dǎo)致心律失常的可能機(jī)制。夜間低血糖可導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性降低，繼而引起副交感神經(jīng)興奮性代償性興奮，導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩和致死性的室性心律失常。白天低血糖也可導(dǎo)致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加，但很少危及生命。

血液動(dòng)力學(xué)和血液流變學(xué)功能改變

低血糖可導(dǎo)致激素，如兒茶酚胺等以及活性肽，如內(nèi)皮素等的釋放增加，進(jìn)而引起血液粘度和凝血活性增加，以及白細(xì)胞動(dòng)員和血小板活化，并影響血管內(nèi)皮的功能。這些血液循環(huán)的改變可影響血液流動(dòng)，因此反復(fù)出現(xiàn)低血糖可導(dǎo)致局部組織缺血，如已有微血管疾病將會(huì)惡化。已有研究證實(shí)，1型糖尿病患者反復(fù)發(fā)生低血糖可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

持久性的病理生理改變

低血糖引起的病理生理反應(yīng)可持續(xù)幾天，進(jìn)而影響心血管和自主神經(jīng)功能，從而增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。低血糖導(dǎo)致的炎性因子釋放可持續(xù)24-48小時(shí)。此外，低血糖可促使血液凝血功能增強(qiáng)，引發(fā)低度炎癥反應(yīng)，這些效應(yīng)會(huì)持續(xù)1周。這些效應(yīng)都能夠促使血管內(nèi)血栓形成。

盡管低血糖導(dǎo)致心血管功能障礙的證據(jù)尚不確鑿，但是許多2型糖尿病患者伴發(fā)心血管疾病，其中很多為無(wú)癥狀的。而且2型糖尿病患者發(fā)生心功能不全的比例高于正常人群。低血糖對(duì)心血管功能的影響對(duì)于2型糖尿病合并心血管疾病的患者來(lái)說(shuō)尤為重要，它能夠加重患者本身的基礎(chǔ)疾病。

夜間低血糖更加危險(xiǎn)，因?yàn)榇藭r(shí)患者正在熟睡當(dāng)中，心臟癥狀容易被掩蓋。接受胰島素治療的2型糖尿病患者防范夜間低血糖非常重要，因此對(duì)于合并心血管疾病的2型糖尿病患者應(yīng)當(dāng)適當(dāng)放松對(duì)血糖的控制。

低血糖對(duì)腦功能的影響

腦對(duì)低血糖最為敏感，因?yàn)樘鞘悄X組織的唯一能量來(lái)源，低血糖時(shí)可迅速出現(xiàn)腦功能損傷，稱(chēng)之為神經(jīng)低血糖癥（neuroglycopenia）。此時(shí)多項(xiàng)認(rèn)知功能可能被累及，特別是注意力需求任務(wù)，以及需要快速反應(yīng)和復(fù)雜傳遞過(guò)程的任務(wù)。當(dāng)血糖恢復(fù)正常后，認(rèn)知功能完全恢復(fù)的時(shí)間有可能會(huì)超過(guò)60分鐘。

低血糖造成的急性損傷多與認(rèn)知功能障礙有關(guān)。例如，認(rèn)知功能障礙可帶來(lái)不穩(wěn)定和非理性的行為，意識(shí)混亂并影響視力和平衡，導(dǎo)致摔倒或事故，或者更為嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)障礙。

腦電圖（EEG）改變

低血糖主要造成腦前部EEG改變。未成年1型糖尿病患者發(fā)生低血糖時(shí)也出現(xiàn)EEG的不正常，癲癇樣電活動(dòng)更加頻繁，theta波發(fā)生改變。一些低血糖導(dǎo)致的腦電圖改變，如theta波的改變，會(huì)在血糖恢復(fù)后一段時(shí)間持續(xù)存在。某些改變會(huì)永久不可逆，特別是反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖。低血糖導(dǎo)致的癲癇可觸發(fā)心律失常導(dǎo)致猝死。

腦血流改變和腦缺血

當(dāng)急性低血糖發(fā)生時(shí)，腦前額葉血流增加以增加葡萄糖供給。1型糖尿病患者反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖時(shí)，區(qū)域性的腦血流改變變得永久不可逆。短暫性腦缺血發(fā)作和偏癱是低血糖癥的主要表現(xiàn)，特別年齡偏大的老年患者伴有腦血管疾病時(shí)。

腦神經(jīng)功能障礙

低血糖有可能導(dǎo)致有臨床癥狀、有認(rèn)知損傷和影像學(xué)改變的局部腦神經(jīng)功能障礙，但是發(fā)生率極低。神經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，低血糖可造成大腦可逆的功能性改變。但是目前已有的研究并沒(méi)有在神經(jīng)影像學(xué)改變和神經(jīng)行為或認(rèn)知能力改變之間建立聯(lián)系。

認(rèn)知功能減退

反復(fù)出現(xiàn)的嚴(yán)重低血糖是否能夠?qū)颊咴斐捎谰贸掷m(xù)的損害取決于患者的年齡。發(fā)生1型糖尿病的兒童對(duì)于神經(jīng)低血糖癥非常敏感，低血糖造成的神經(jīng)損傷與糖尿病本身造成的神經(jīng)損傷有明顯的不同。

年齡小于5歲的發(fā)生過(guò)嚴(yán)重低血糖的1型糖尿病患者其成年后的認(rèn)知功能比從來(lái)沒(méi)有發(fā)生低血糖的患者要差。發(fā)病年齡較小的1型糖尿病患者的可變智力（fluid intelligence）和執(zhí)行功能比發(fā)病年齡大的患者得分低，年幼時(shí)發(fā)生過(guò)嚴(yán)重低血糖的患者得分更低。

在一項(xiàng)隊(duì)列研究中，1型糖尿病兒童和對(duì)照組兒童在納入研究時(shí)沒(méi)有明顯的認(rèn)知能力差異，但是12年后1型糖尿病患者的認(rèn)知能力（韋氏量表測(cè)定的語(yǔ)言能力[Verbal IQ]和全量表智商[Full Scale IQ]）較差，而多次發(fā)生低血糖的患者語(yǔ)言能力較其他患者更差。

年齡偏大的老年患者對(duì)于低血糖比兒童更為敏感，2型糖尿病患者反復(fù)出現(xiàn)低血糖可明顯影響認(rèn)知功能，甚至可導(dǎo)致癡呆。總之，糖尿病患者低血糖對(duì)認(rèn)知功能的長(zhǎng)期影響非常復(fù)雜，具有明顯的年齡差異。

如何降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)？

目前推薦

美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）的一個(gè)工作小組簡(jiǎn)要列出了預(yù)防低血糖風(fēng)險(xiǎn)的措施，主要原則為：

1.患者教育；2.幫助患者了解低血糖的癥狀；3有效治療低血糖；4.在患者就診時(shí)向患者詳細(xì)介紹低血糖癥：發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度、癥狀和如何發(fā)現(xiàn)癥狀、分析低血糖事件（誘因、發(fā)生時(shí)間、酒精的作用）；5.了解降糖藥物的藥代動(dòng)力學(xué)：對(duì)接受胰島素注射的患者進(jìn)行正規(guī)的培訓(xùn)、針對(duì)低血糖癥狀的培訓(xùn)；6.膳食措施；7.了解食物中碳水化合物的含量；8.制定合理的膳食計(jì)劃；9.靈活調(diào)整胰島素注射劑量；10.隨身攜帶能夠快速吸收的碳水化合物食物；11.體育鍛煉；12.了解潛在風(fēng)險(xiǎn)因素（如類(lèi)型、持續(xù)時(shí)間和開(kāi)始鍛煉的時(shí)間）；13.根據(jù)運(yùn)動(dòng)量有針對(duì)地監(jiān)測(cè)血糖；14.預(yù)防性攜帶零食；15.調(diào)整胰島素劑量；16.血糖監(jiān)測(cè)；17.規(guī)律地，及在必要的時(shí)候測(cè)量血糖，并準(zhǔn)確記錄：末梢血血糖監(jiān)測(cè)、實(shí)時(shí)連續(xù)地監(jiān)測(cè)血糖。

有效的患者（及家屬）教育是預(yù)防低血糖的基礎(chǔ)，應(yīng)當(dāng)避免向患者講授關(guān)于低血糖的基礎(chǔ)知識(shí)，因?yàn)橐徊糠只颊卟⒉荒芾斫?，而且在不同的患者中預(yù)防低血糖主要責(zé)任在于醫(yī)生。盡管正式的患者教育計(jì)劃是有意義的，但是許多專(zhuān)科治療中心不能提供關(guān)于膳食調(diào)整、體育鍛煉、血糖監(jiān)測(cè)和藥物調(diào)整的強(qiáng)化訓(xùn)練及標(biāo)準(zhǔn)教育措施。

對(duì)于一些對(duì)低血糖缺乏足夠認(rèn)識(shí)的患者需要采取更多有針對(duì)性的治療措施，例如連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)和胰島素持續(xù)靜脈注射。此外，一些新技術(shù)能夠幫助患者發(fā)現(xiàn)低血糖的早期癥狀。

糖尿病治療新藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)

目前已知2型糖尿病患者接受胰島素治療可增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，新的短效胰島素類(lèi)似物對(duì)低血糖沒(méi)有益處，但是長(zhǎng)效類(lèi)似物能夠降低夜間低血糖的發(fā)生率。

使用新上市的口服和注射降糖藥物包括：腸促胰島素類(lèi)似物（GLP-1受體阻斷劑和DPP-4抑制劑），以及SGLT2抑制劑較少被報(bào)道發(fā)生低血糖。隨著這些降糖藥物的使用增加有可能降低低血糖癥的發(fā)生率。

目前這些治療手段應(yīng)用的最大障礙是費(fèi)用問(wèn)題，它們遠(yuǎn)比磺酰脲類(lèi)藥物和二甲雙胍昂貴。而且這些藥物長(zhǎng)期使用的安全性也有待檢驗(yàn)。

預(yù)防低血糖癥的新技術(shù)

連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)低血糖，但是其費(fèi)用和技術(shù)限制影響了其在臨床中的應(yīng)用。連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)的一個(gè)主要技術(shù)局限是夜間難以警醒患者。但是，實(shí)時(shí)連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)在對(duì)低血糖缺乏足夠意識(shí)的人群中預(yù)防嚴(yán)重低血糖發(fā)生的意義已經(jīng)被證實(shí)，隨著可靠性和靈敏度增加，以及增加預(yù)警功能和降低費(fèi)用，實(shí)時(shí)連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)的應(yīng)用會(huì)越來(lái)越廣泛。

應(yīng)用胰島素泵進(jìn)行連續(xù)皮下胰島素注射能夠降低嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率，特別是接受胰島素注射治療時(shí)間較長(zhǎng)，曾多次出現(xiàn)低血糖癥狀的患者。

糖尿病患者低血糖對(duì)心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有不利影響，可進(jìn)而導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)病率和患者死亡率增高。為了防范低血糖的出現(xiàn)，血糖控制的目標(biāo)必須因人而異：對(duì)于合并有心血管疾病、幼兒、體弱的老人，血糖的控制目標(biāo)應(yīng)當(dāng)適度放寬。隨著對(duì)不同人群患者低血糖危害認(rèn)識(shí)的深入，很多治療指南得到了修正，血糖的控制目標(biāo)需要個(gè)體化的理念越來(lái)越受到重視。

來(lái)源：丁香園