孫 健 李忠東 茍學(xué)蕊 史爾蘭 王建昌 (大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 大連 6044)

研究表明血栓前狀態(tài)PTS是血栓形成和引起嚴(yán)重心腦血管事件的重要原因〔1～3〕。目前，藥物療法是改善PTS最重要的措施，西醫(yī)常用抗血小板藥物和抗凝藥物(例如:阿司匹林、華法林等)，中醫(yī)則采用活血化瘀類中成藥治療〔4，5〕。銀杏葉提取物(GBE)是活血化瘀類中成藥中的一種。GBE的主要有效成分為黃酮類和萜類，具有抗氧化應(yīng)激損傷〔6～8〕、抑制炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附〔8〕、抑制血小板活化和聚集〔9～11〕、舒張血管〔12〕、抗炎以及調(diào)節(jié)脂質(zhì)〔8，13〕等作用，具有全面抗動脈粥樣硬化的作用。GBE在臨床上主要用于心腦血管疾病、外周血管疾病(間歇性跛行，雷諾病)等的預(yù)防和治療〔14～16〕。迄今為止，關(guān)于GBE對PTS相關(guān)指標(biāo)影響的臨床對照試驗多為單中心試驗，每個中心試驗樣本量小，考察指標(biāo)單一，各個中心所得到的結(jié)論不一致。本研究進(jìn)一步評價口服單劑量GBE對PTS相關(guān)指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型:隨機(jī)對照試驗(RCTs)研究，不論其是否采用盲法和分配隱藏，語種和發(fā)表時間不限。②干預(yù)措施:試驗組給予GBE標(biāo)準(zhǔn)制劑口服，對照組給予安慰劑(Placebo)口服。③考察指標(biāo):血小板聚集率、活化部分凝血活酶時間、血漿凝血酶原時間、血漿纖維蛋白原、全血黏度、血液流速。

1.2 文獻(xiàn)檢索 檢索數(shù)據(jù)庫包括:Medline、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、計算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2014年5月16日。所有檢索均采用主題詞〔MEDLINE(MeSH)，EMbase(EMTREE)〕與自由詞相結(jié)合的方式，檢索詞的形式根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。檢索詞包括:GBE、血小板聚集、血小板功能檢測、活化部分凝血活酶時間(APTT)、血漿凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原、全血黏度、血流速度。

1.3 資料提取，研究質(zhì)量評價及偏倚風(fēng)險評估 采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0〔17〕的Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估，評價條款包括:①隨機(jī)分配方法;②分配隱藏;③對研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者采用盲法;④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性:包括干預(yù)前基線水平測量值和干預(yù)后效應(yīng)參數(shù)值、失訪/退出情況 (失訪率是否≤10%)、排除分析的數(shù)據(jù)，以及是否對失訪原因做出說明，是否對失訪進(jìn)行了意向性 (ITT)分析;⑤選擇性報告研究結(jié)果:對于安全性問題(死亡等不良事件)、陰性結(jié)果是否進(jìn)行報道;⑥其他偏倚來源:包括試驗早停、基線不平衡等。針對每篇納入文獻(xiàn)，對上述6項做出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。由兩位評價者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第三人裁定。納入的研究應(yīng)盡可能尋找原文，缺乏的數(shù)據(jù)通過郵件與作者進(jìn)行聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.4 數(shù)據(jù)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)Meta分析。連續(xù)性指標(biāo)變量的統(tǒng)計學(xué)描述采用x ± s、中位數(shù)或極值范圍，通過計算GBE組與安慰劑組的基線改變值或終值進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%置信區(qū)間(CI)表示。隨機(jī)對照試驗的指標(biāo)數(shù)值測量方法一致使用WMD法分析，若不一致，采用SMD法分析。如果不能聯(lián)系作者獲取缺失數(shù)據(jù)，則通過P值及95%CI進(jìn)行換算或圖表測算。合并數(shù)據(jù)時，計算差值以及估算標(biāo)準(zhǔn)差的公式均根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0嚴(yán)格執(zhí)行。各納入研究結(jié)果間采用異質(zhì)性檢驗。I2＞25%認(rèn)為是輕度異質(zhì)性，I2＞50%認(rèn)為是中度異質(zhì)性，I2＞75%認(rèn)為是重度異質(zhì)性。當(dāng)各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(P＞0.1，I2＜50%)時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;如各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＜0.1，I2＞50%)，則尋找其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的研究進(jìn)行敏感性分析或亞組分析。如異質(zhì)性過大或無法找到其來源時，則行描述性分析。若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)284篇，經(jīng)剔重、剔除無關(guān)標(biāo)題及動物研究后，共145篇文獻(xiàn)接受標(biāo)準(zhǔn)細(xì)節(jié)評估，最終納入14篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)選拔過程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 在最后納入的14個RCTs研究〔12，16，18～29〕中，共440名成人受試者參加隨機(jī)分組，GBE組280人次，安慰劑組256人次。最后分析的受試者為419名，占全部受試者的95.23%;受試者中有男性315人，女性125人?；颊?119 人，占全部受試者的 27.05%;四篇文獻(xiàn)〔16，18～20〕未注明銀杏葉提取物成分含量;兩個研究的治療時間較短，分別為6 h〔21〕和 3 h〔22〕;有兩個研究提及篩選期，分別是 2 w 和4 w〔16，22〕;所有納入文獻(xiàn)的指標(biāo)在基線水平均具有可比性(P＞0.05)。見表1。

圖1 PRISMA文獻(xiàn)納入流程圖

表1 納入研究基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價及偏倚風(fēng)險評估 14個研究均為單中心安慰劑對照試驗，均詳細(xì)描述基線值/參數(shù)值，其中6個研究描述了具體的隨機(jī)序列產(chǎn)生方法:2個隨機(jī)分組列表法〔20，28〕，1個數(shù)字 發(fā) 生 器〔26〕，3 個 計 算 機(jī) 隨 機(jī) 分 組 法〔12，19，27〕;6 篇 文獻(xiàn)〔16，20，22，26～28〕提及并描述如何進(jìn)行分配隱藏;12 個研究提及盲法:2 個 研 究 采 用 三 盲 試 驗〔12，26〕，8 個 雙 盲 試驗〔16，19，20，22，23，27～29〕，2 個單盲試驗〔21，24〕;除 1 篇文獻(xiàn)〔25〕外，所有存在失訪/退出的研究均進(jìn)行了詳細(xì)描述;有2篇文獻(xiàn)〔24，26〕通過郵件與通信作者溝通獲得數(shù)據(jù)。除 4 篇文獻(xiàn)〔22，23，28，29〕外，所有研究均進(jìn)行了藥物安全性詳細(xì)描述。隨機(jī)序列的產(chǎn)生:14個試驗中有 6 個試驗〔12，20，21，27～29〕為“低風(fēng)險”，其余試驗均為“不清楚”;分配隱藏:14 個試驗中有 6 個試驗〔16，21，23，27～29〕為“低風(fēng)險”，其余試驗均為“不清楚”;患者和醫(yī)生雙盲:14個試驗中有12 個試驗〔12，16，20～25，27～30〕為“低風(fēng)險”，2 個試驗為“高風(fēng)險”;測量者實施盲法:14個試驗中有2個試驗〔27，12〕為“低風(fēng)險”，其余試驗均為“不清楚”;結(jié)局資料的完整性:14個試驗中有10個試驗〔12，19～23，25，27，29，30〕為“低風(fēng)險”，其余試驗均為“高風(fēng)險”;選擇性報道研究結(jié)果:14 個試驗中有 10 個試驗〔12，16，19～22，25～28〕為“低風(fēng)險”，其余試驗均為“不清楚”;其他偏倚來源:14個試驗均為“不清楚”。

2.4 對PTS各指標(biāo)影響的分析結(jié)果 對PTS相關(guān)指標(biāo)的Meta分析中，只有一個指標(biāo)(全血黏度)采用了隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其余指標(biāo)均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。GBE與安慰劑相比對PTS相關(guān)指標(biāo)影響的分析結(jié)果如圖2所示。

2.4.1 二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)血小板聚集 4個研究(143名受試者)〔16，19，26，29〕報道了 GBE 組與安慰劑組 ADP 誘導(dǎo)血小板聚集變化的比較。各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P=0.21，I2=34%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:與安慰劑相比，GBE能明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集〔WMD－7.53%，95%CI(－14.27，－0.78)，P=0.03〕。

2.4.2 活化部分凝血活酶時間(APTT)3個研究(128名受試者)〔18，19，24〕報道了 GBE 組與安慰劑組 APTT 變化的比較。各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=0.68，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:與安慰劑比較，GBE對APTT的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD －0.25s，95%CI(－0.68，0.19)，P=0.26〕。

2.4.3 血漿凝血酶原時間(PT)3個研究(92名受試者)〔19，23，24〕報道了 GBE 組與安慰劑組 PT 變化的比較。各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=0.81，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:與安慰劑比較，GBE對PT的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD －0.07s，95%CI(－0.37，0.23)，P=0.64〕。

2.4.4 血漿纖維蛋白原 4 個研究(168 名受試者)〔16，18，19，23〕報道了GBE組與安慰劑組血漿纖維蛋白原變化的比較。各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=0.57，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:與安慰劑比較，GBE對血漿纖維蛋白原的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD－4.94 mg/dl，95%CI(－23.02，13.15)，P=0.59〕。

圖2 GBE與安慰劑對PTS相關(guān)指標(biāo)影響的森林圖

2.4.5 全血黏度 3 個研究(114 名受試者)〔25，27，28〕報道了GBE組與安慰劑組全血黏度變化的比較。各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P=0.13，I2=51%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:與安慰劑比較，GBE對全血黏度有明顯減低的作用，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD－1.40 mPa·s，95%CI(－1.91，－0.89)，P ＜0.000 01〕。

2.4.6 血流速度 4個研究(75名受試者)〔12，20～22〕報道了GBE組與安慰劑組血流速度變化的比較。由于各研究測量指標(biāo)的單位不同，應(yīng)使用SMD法分析。各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=0.91，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:與安慰劑比較，GBE可加快血流速度，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD 0.57，95%CI(0.17，0.96)，P=0.005〕。

2.5 不良反應(yīng)記錄及安全性分析 所有研究均描述了不良反應(yīng)情況。1名受試者存在輕度便秘〔27〕，2名受試者存在輕度睡眠問題〔12〕，均出現(xiàn)在GBE組。研究期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及死亡事件。

2.6 敏感性分析 敏感分析是從偏倚風(fēng)險的高低，治療時間長短和日劑量三方面展開分析的。分別在研究中逐一剔除單個研究，剔除前后的分析結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明上述Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定可靠。除全血黏度指標(biāo)中出現(xiàn)異常結(jié)果，其余指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)結(jié)果有明顯差別。

在全血黏度指標(biāo)中，各研究間存在中度異質(zhì)性(P=0.13，I2=51%)，通過剔除1篇〔28〕治療時間較長(32 w)的文獻(xiàn)，結(jié)果顯示無異質(zhì)性(P=0.88，I2=0%)，提示治療時間可能是該指標(biāo)異質(zhì)性的來源。故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果與剔除之前基本一致〔WMD－1.40 mPa·s，95%CI(－1.91，－0.89)，P ＜0.000 01〕，GBE顯著降低全血黏度。

3 討論

Meta分析結(jié)果顯示，在血小板功能檢測中，與安慰劑相比，GBE對ADP誘導(dǎo)血小板聚集有明顯的抑制作用，可以使聚集率下降7.5%。Kellermann等〔30〕于2011年發(fā)表了一篇關(guān)于評估GBE出血風(fēng)險的Meta分析結(jié)果顯示，對ADP誘導(dǎo)血小板聚集的抑制作用無顯著統(tǒng)計學(xué)意義，這與本研究結(jié)果不同，分析可能是其納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量較少的原因。血小板活化與聚集是動脈粥樣硬化危險因素之一。早在1987年，Spinnewyn等〔31〕報道，GBE具有拮抗血小板激活因子的作用。1998年，Akiba等〔32〕報道，GBE可以抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的血小板聚集作用。Kudolo等〔5，33〕報道GBE抑制血小板聚集和降低前列腺素釋放，而Lamant等〔34〕發(fā)現(xiàn)其機(jī)制主要是GBE通過抑制血小板活化因子(PAF)的產(chǎn)生?？傊瑒游锘蚺R床試驗都顯示，GBE能通過抑制PAF的產(chǎn)生從而抑制血小板的活化和聚集。大量研究證實血栓前狀態(tài)(活化的血小板，低密度脂蛋白，高血糖等)會引起動脈內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷〔1，3〕，按照炎性反應(yīng)損傷學(xué)說來看，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，將會增加單核細(xì)胞黏附并進(jìn)入內(nèi)皮下組織，促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成〔35〕。值得注意的是，GBE能有效地抑制內(nèi)皮細(xì)胞中氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞炎性反應(yīng)，它的分子機(jī)制可能與抑制p38絲裂原活化蛋白激酶類(p38MAPK)和核因子κB(NF-κB)通路的激活有關(guān)，同時 GBE還能抑制單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，其機(jī)制可能與其抑制氧化型低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)〔36〕和 P選擇素〔8〕的表達(dá)有關(guān)。因此，結(jié)合本Meta分析的結(jié)果，我們可以推測，在體內(nèi)真實的環(huán)境下，GBE在抑制血小板活化因子釋放、抑制血小板活化和聚集的同時〔33〕，也抑制內(nèi)皮細(xì)胞中氧化應(yīng)激反應(yīng)〔36〕，進(jìn)而全面保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。這可能是GBE用于防治動脈粥樣硬化性疾病的主要機(jī)制之一。

本研究顯示，GBE對APTT和PT未見明顯的影響。而Kellermann等〔30〕報告的文獻(xiàn)中顯示，在亞組分析中，日劑量大于240 mg時及在患病試驗者中均出現(xiàn)APTT縮短的結(jié)果，但是Kellermann分析這與臨床所見服用GBE出血案例并無關(guān)聯(lián)性，可分析中并未給出確鑿證據(jù)。同時，在其納入文獻(xiàn)的原文中并沒找到相關(guān)指標(biāo)的描述和數(shù)據(jù)，原作者也未能提供相關(guān)數(shù)據(jù)，故將其作為與本研究無關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行排除。目前針對此指標(biāo)并無大規(guī)模臨床試驗，有待進(jìn)一步完善數(shù)據(jù)，再行分析。

血液流變學(xué)的異常在心腦血管病變中的作用日益引起重視。血漿纖維蛋白原和全血黏度也是促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)展和惡化的重要因素。由于血液黏稠度增高，血流速度減慢，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，更能促進(jìn)血小板激活與聚集，加重動脈粥樣硬化，加速血栓的形成。而大部分臨床隨機(jī)對照試驗的研究表明，GBE 均可以改善血流變學(xué)多項指標(biāo)〔18，37，38〕，包括降低纖維蛋白原的作用〔39〕和減低全血黏度〔21，23，28〕等，但本文并沒得出GBE存在降低纖維蛋白原的作用。而作為PTS重要的指標(biāo)，全血黏度的降低無疑會使處于血栓前狀態(tài)的人群獲益。

本研究顯示GBE存在增加血流速度的效應(yīng)，但由于測量指標(biāo)的單位不同，采用了標(biāo)準(zhǔn)均差描述，所以無法推斷增加的幅度，應(yīng)謹(jǐn)慎對待本結(jié)果。這種血流速度增加的結(jié)果，可能是通過保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，改善血液黏度等來實現(xiàn)的。血管內(nèi)皮細(xì)胞在動脈粥樣硬化的病理生理中起到重要作用〔40〕。隨著年齡的增長，內(nèi)皮細(xì)胞功能降低，進(jìn)而影響生理性冠狀動脈血流量。Iliff等〔41〕報道，在貓模型中靜脈輸注GBE，可以緩慢改善腦血流量。此外，Wu等〔42〕通過觀察冠狀動脈左前降支末端血流和肱動脈血流搏動情況，認(rèn)為GBE可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而改善冠狀動脈等動脈血流量。當(dāng)然，血脂、血糖等因素的改變對血液黏度的影響可能同時存在，這需要進(jìn)一步分析。血流速度的增加可以減少血小板聚集在血管壁的可能，因此，GBE在增加血流速度的同時，間接抑制血小板聚集。綜合效應(yīng)同樣是降低血小板聚集和抑制血栓的形成。

本研究納入14篇關(guān)于口服單劑量銀杏提取物對PTS相關(guān)指標(biāo)影響的隨機(jī)對照研究，本研究試驗者篩選、療效的判定標(biāo)準(zhǔn)等方面都有較好的一致性，基線水平具有較好的可比性。采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具評估納入研究的偏倚風(fēng)險，結(jié)果顯示納入的文獻(xiàn)質(zhì)量很高，較少研究存在高偏倚風(fēng)險，6個研究描述了具體的隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，6個研究提及并描述如何進(jìn)行分配隱藏，12個研究采用盲法。使用Meta分析方法評價了干預(yù)與效應(yīng)之間的關(guān)系，各研究之間同質(zhì)性好。因此，本研究所得結(jié)論穩(wěn)定可靠，總體可信度高，對臨床實踐有參考價值。

本研究雖然納入14篇文獻(xiàn)，但是針對每個指標(biāo)文獻(xiàn)卻很少，樣本量小，存在選擇性偏倚。部分文獻(xiàn)所采用的隨機(jī)試驗方法，分配隱藏和盲法報告不清楚，導(dǎo)致研究質(zhì)量不高。雖然有較廣的檢索范圍但仍有諸多如增刊、行政部門統(tǒng)計、會議等灰色文獻(xiàn)無法獲取，因而不能排除發(fā)表偏倚，當(dāng)然，對全血黏度，血流速度指標(biāo)納入的文獻(xiàn)均為陽性結(jié)果，也可能存在發(fā)表偏倚。各篇文獻(xiàn)的治療時間、GBE中各成分含量和用藥方案不盡相同，也可能產(chǎn)生偏倚。GBE制劑納入文獻(xiàn)中研究對象有健康志愿者和患者，而PTS多發(fā)生在心腦血管疾病的患者身上，因此指標(biāo)對研究結(jié)果存在選擇性的偏倚。對于ADP誘導(dǎo)血小板聚集試驗中的ADP濃度多數(shù)未給予標(biāo)注，可能存在測量偏倚。血流速度的指標(biāo)中，檢測的多為眼部視網(wǎng)膜血供和肱動脈等血管，不能完全代替心腦血管的改變情況。因此，對PTS相關(guān)指標(biāo)的改善情況仍然需要大規(guī)模臨床安慰劑對照試驗進(jìn)一步驗證。本研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，GBE具有明顯抑制血小板聚集和降低全血黏度的作用，同時還增加血流速度。有效改善PTS，進(jìn)而對血栓形成具有抑制作用。GBE對PTS指標(biāo)的改善是其防治心腦血管疾病的主要機(jī)制之一，具有良好的應(yīng)用前景和安全性。

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