陸 媛 梁興倫 陳纘珅 周文銳 (上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院，上海 200090)

隨著人口老齡化，腦血管疾病發(fā)病率逐年上升，隨之伴隨著血管性認知功能障礙(VCI)患者的逐年增多，對患者、家庭及社會都帶來巨大的負擔。而該疾病是癡呆中唯一可逆性的類型，如果能在早期階段——輕度血管性認知功能障礙(mVCI)，給予積極干預，可預防進一步發(fā)展為不可逆的癡呆狀態(tài)〔1〕。目前國內(nèi)外對該病的治療尚無公認的藥物及療法，本研究旨在通過對奧拉西坦的臨床雙盲隨機試驗探討該藥物對mVCI的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從我院2009～2013年在老年科及神經(jīng)內(nèi)科住院的病人中，通過隨機、雙盲法共選取mVCI病人100例。治療組50例，男27例，女23例;年齡76～82〔平均(79.5±1.7)〕歲;病程(6.8±2.2)個月;伴高血壓28例，高血脂18例，冠心病7例。對照組 50例，男31例，女19例;年齡79～84〔平均(80.9±1.6)〕歲;病程(7.6±1.5)個月;伴高血壓 32 例，高脂血癥16例，冠心病8例。兩組年齡、性別等一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

1.2 入選標準 所有病人均符合美國精神醫(yī)學會的“精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊”第四版修訂版(DSM-Ⅳ-R)的診斷標準〔2〕。參照2002年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會VCI診斷標準〔3〕，納入標準:①年齡70～80歲;②有認知功能障礙主訴或代訴;③有血管危險因素(高血壓、糖尿病和高脂血癥等)或腦血管事件(腦梗死、腦出血和慢性腦缺血等);④12個月內(nèi)有腦血管病影像學證據(jù)(腦CT或MRI);⑤Hachinski缺血量表(HIS)得分≥7分;⑥臨床神經(jīng)功能缺損評分(CSS)在18分以下;⑦有足夠的視覺和聽覺分辨力接受神經(jīng)心理學測試。

1.3 排除標準 ①腦血管病以外腦部疾病史患者;②神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病、先天性、遺傳性疾病史患者;③阿爾茨海默病(AD)、帕金森病、路易體癡呆等腦血管病以外因素導致的認知障礙及假性癡呆;④嚴重的心、肝、腎及造血系統(tǒng)疾病;⑤重度神經(jīng)功能缺損、意識障礙、嚴重癡呆或其他原因不能完成量表及事件相關電位測試患者;⑥篩選前30 d內(nèi)使用過精神類藥物史。

1.4 治療方法 兩組病例均通過抗血小板，改善腦循環(huán)，應用腦保護劑積極治療基礎病。治療組給予靜滴奧拉西坦注射用(石藥集團生產(chǎn))4.0 g，每日1次。對照組給予胞二膦膽堿注射液(長春大政藥業(yè))0.75 g加入生理鹽水250 ml靜脈輸注，每日1次。兩組病例均以連續(xù)補液2 w為1個療程，停用靜脈補液2 w作為一個療程，再進入下一個療程，觀察時間為3個療程。病例中合并高血壓、冠心病者運用相應的藥物進行治療。所有入選病人治療前后均進行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖檢查。

1.5 療效評定 評分采用統(tǒng)一調(diào)查表和標準化調(diào)查用語進行測試〔4〕，每人份限制在15 min內(nèi)完成。其中MoCA總分為30分，對受教育年限在12年及以下的被測試者加1分，mVCI患者的MoCA＜26分。治療后比治療前MoCA評分增加超過4分為顯效，增加1～3分為有效，增加1分以內(nèi)為無效。3個月復查頭顱CT-MRI。用Barthel指數(shù)(BI)測定患者日?；顒幽芰?總積分為100分):獨立:100分;輕度依賴:75～95分;中度依賴:50～74分;重度依賴:25～49分;完全依賴:0～24分。

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 20.0軟件行t及χ2檢驗。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察者治療顯效率顯著高于對照組(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n(%)，n=50，分〕

2.2 療效指標 兩組患者治療后的MoCA評分及BI較治療前均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，觀察組患者改善情況優(yōu)于對照組(P＜0.01)。見表2。

2.3 不良反應 治療組1例，有輕微頭昏、惡心、食欲減退，但癥狀不影響繼續(xù)用藥，繼續(xù)用藥后不良反應消失，其臨床與實驗室指標未見異常。

表2 兩組患者療效指標比較(s，n=50)

表2 兩組患者療效指標比較(s，n=50)

與本組治療前比較:1)P＜0.05;與對照組比較:2)P＜0.05

MoCa BI治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值觀察組 16.01±0.83 22.14±0.991) 6.12±0.302) 73.30±12.11 83.04±11.71) 9.74±1.722)組別4.40±1.39對照組 15.92±1.04 18.44±1.451) 2.51±1.49 71.76±11.81 75.16±11.301)

3 討論

mVCI是控制疾病進一步發(fā)展至癡呆的黃金階段，也是唯一一種可以有效防治的癡呆類型〔5，6〕。作為VCI的高危人群，mVCI的有效控制能更好地改善腦血管病的預后。

MoCA是目前在VCI研究中最常用的認知功能檢測量表，它彌補了MMSE量表在執(zhí)行功能障礙檢測中的不足，能篩查出更多的輕、中度認知功能損害患者，尤其適用于mVCI患者。MoCA是Nasreddine等〔7〕在MMSE基礎上為篩查MCI患者而設計的，其包括視空間執(zhí)行能力、命名、記憶、注意、語言流暢、抽象思維、延遲回憶、定向力等8個方面的認知評估，共計30分，用時15～20 min。在住院患者中使用顯示MoCA具有很好的信效，重測信度0.92，Cronbach α系數(shù)為0.83。而中文版的BI重測信度和評定者間信度佳，內(nèi)部一致性好;使用方便，易于掌握，可廣泛應用于腦卒中的評定〔8〕。國內(nèi)外學者運用多種神經(jīng)心理學測試工具證實，奧拉西坦可以有效治療輕、中度AD和VD〔9，10〕，也對改善癡呆患者、腦卒中后認知功能障礙患者的記憶力、定向力、注意力、抽象概括能力和高級精神活動等大腦的認知和行為活動有明確效果，本研究結果與以上結果一致。

奧拉西坦是近年來研制開發(fā)的新型促智藥，是一種新的GABA的衍生物，主要通過作用于 N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)，而NMDAR正是興奮性氨基酸谷氨酸(Glu)的特異性受體，屬配體電壓雙重門控的離子通道，主要分布在神經(jīng)細胞的突觸后膜，以海馬、大腦皮質(zhì)和小腦最為豐富，這些部位與多數(shù)學者認為的與VCI發(fā)生密切相關的病變部位相符〔11〕。奧拉西坦可以通過血腦屏障，分布在上述關鍵部位，激活腺苷酸激酶〔12〕，升高大腦皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽堿的轉(zhuǎn)運，增加對膽堿攝取的親和力;同時促進腦代謝，提高大腦對氧、葡萄糖的利用，有效改善記憶障礙，具有激活、保護和修復神經(jīng)細胞的作用，對缺氧的大腦有保護作用。近期研究發(fā)現(xiàn)〔13〕，奧拉西坦還可以促進大腦皮層聯(lián)絡纖維突觸的可塑性，調(diào)動未受損腦功能重組及功能重建，恢復神經(jīng)功能。胞磷膽堿是內(nèi)源性合成磷脂酰膽堿的中間體，是構建生物膜的重要成分。中樞神經(jīng)損傷后胞磷膽堿參與修復和再生，起神經(jīng)保護作用;在神經(jīng)介質(zhì)的轉(zhuǎn)移和生物電的傳導中也起重要作用。

早在90年代初該藥物就在國外通過了臨床隨機雙盲試驗〔14〕，證實了奧拉西坦的臨床療效，但當時只是針對安慰劑患者，本研究與胞磷膽堿膽堿相比，更突顯了該藥物對認知功能的改善，同時無明顯臨床毒副反應〔15〕，本研究主要針對mVCI患者的研究，而重度癡呆患者認知功能的評定和治療是今后研究的另一方向。

1 吳 越，程灶火.輕度認知障礙的研究進展〔J〕.中國老年學雜志，2013;33(9):2215-7.

2 Amerian Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders(DSM-Ⅳ)〔M〕.4th.Washington:American Psychiatric Association，1994:143-7.

3 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會癡呆與認知障礙學組和中國阿爾茨海默病協(xié)會(ADC).中國癡呆與認知障礙診治指南:輕度認知障礙的診斷和治療〔J〕.中華醫(yī)學雜志，2010;90(12):2887-93.

4 孫云闖，秦 斌.中文版MoCA和MMSE在診斷遺忘型輕度認知功能障礙中的應用〔J〕.中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志，2011;8(2):91-3，97.

5 Hemandez Karen，Viswanathan Anand，Reyes Sonia，et al.Diagnostic criteria of vascular dementia in CADASIL〔J〕.Stroke，2008;39(3):838.

6 Hachinski V，Iadecola C，Petersen RC，et al.NINDS-CSN vascular cognitive impairment harmonization standard〔J〕.Stroke，2006;37(11):2220-41.

7 Nasreddine ZS，Philips NA，Bedirian V，et al.The montreal cognitive assessment，MoCA:a brief screening tool for mild cognitive impairment〔J〕.Am Geriatr Soc，2005;53(5):695-9.

8 侯東哲，張 穎，巫嘉陵，等.中文版Barthel指數(shù)的信度與效度研究〔J〕.臨床薈萃，2012;21(3):219-21.

9 韓 穎，崔 鵬，王嬌蘭，等.不同治療方法對血管性癡呆患者認知功能的影響〔J〕.中國老年學雜志，2013;33(11):2509-11.

10 Demaerschalk BM，Wingerchuk DM.Treatment of vascular dementia and vascular cognitive impairment〔J〕.Neurologist，2007;13(1):37-41.

11 周 穎，王愛民，譚 紅，等.神經(jīng)影像學檢查對血管性癡呆46例的臨床評價〔J〕.中國老年學雜志，2011;31(21):4264-5.

12 Arboix A.Lacunar infarct and cognitive decline〔J〕.Exp Rev Neurother，2011;11(9):1251-4.

13 羅成義，柯以銓，徐如祥，等.注射用奧拉西坦治療顱腦損傷的隨機、雙盲、對照、多中心臨床研究〔J〕.中華神經(jīng)醫(yī)學雜志，2011;10(2):192-6.

14 Bottini G，Vallar G，Cappa S，et al.Oxiracetam in dementia:a doubleblind，placebo-controlled study〔J〕.Acta Neurol Scand，1992;86(3):237-41.

15 張微微，李小剛，王默力，等.奧拉西坦治療卒中后認知功能障礙的有效性及安全性〔J〕.中華神經(jīng)科雜志，2013;46(7):489-93.