石瑞平 郭樹(shù)霞 陳榮華 范瑋 秦娜 王艷梅

【摘要】目的探究三氧化二砷聯(lián)合化療治療難治性及復(fù)發(fā)性惡性血液病的臨床效果，為患者的治療尋找最有效的方式。方法將2012年3月-2015年3月該院收治的80例難治性及復(fù)發(fā)性惡性血液病患者為研究對(duì)象，按照治療方式的不同分為對(duì)照組與觀察組各40例，對(duì)照組給予單純化療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予三氧化二砷聯(lián)合治療，比較兩組的治療效果與不良反應(yīng)。結(jié)果觀察組患者治療后的總有效率（87.5%）顯著高于對(duì)照組（65.0%）（P<0.05），且毒副反應(yīng)的發(fā)生率（27.5%）顯著低于對(duì)照組（65.O%）（P<0.05）。結(jié)論三氧化二砷聯(lián)合化療治療難治性及復(fù)發(fā)性惡性血液病臨床效果顯著，且治療過(guò)程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)少，是一種值得借鑒的臨床治療方式。

【關(guān)鍵詞】三氧化二砷；化療；難治性復(fù)發(fā)性惡性血液病；臨床效果

【中圖分類號(hào)】R59

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1674-0742（2015）08（a）-0048-03

三氧化二砷是我國(guó)學(xué)者在上世紀(jì)中期時(shí)發(fā)現(xiàn)的一種能誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞凋亡的藥物，在將其運(yùn)用到白血病的治療中獲得了較好的效果，所以現(xiàn)階段三氧化二砷在治療惡性血液病的工作中運(yùn)用廣泛。相關(guān)研究指出，三氧化二砷對(duì)于耐藥白血病的凋亡具有明顯的誘導(dǎo)作用，同時(shí)能降低耐藥細(xì)胞的p-gp表達(dá)，同時(shí)抑制細(xì)胞的功能。為探究三氧化二砷聯(lián)合化療治療難治性及復(fù)發(fā)性惡性血液病的臨床效果，為患者的治療尋找最有效的方式。該院2012年3月-2015年3月采用三氧化二砷聯(lián)合化療藥物對(duì)患者進(jìn)行治療，取得了較高的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將隨機(jī)選取該院收治的80例難治性及復(fù)發(fā)性惡性血液病患者為研究對(duì)象，按照治療方式的不同分為對(duì)照組與觀察組，每組40例。對(duì)照組男性23例，女性17例；年齡13-62歲，平均年齡（29.2±4.6）歲；其中復(fù)發(fā)性急性早幼粒細(xì)胞白血病15例，加速期慢性粒細(xì)胞白血病10例，進(jìn)展期多發(fā)性骨髓瘤6例，骨髓增生異常綜合征9例。觀察組男性21例，女性19例；年齡15-63歲，平均年齡（29.5±4.3）歲；其中復(fù)發(fā)性急性早幼粒細(xì)胞白血病13例，加速期慢性粒細(xì)胞白血病11例，進(jìn)展期多發(fā)性骨髓瘤6例，骨髓增生異常綜合征10例。該次研究入選的所有患者均滿足難治性血液病或惡性血液病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且已告知患者及家屬，并簽署知情同意書。

1.2 方法

對(duì)照組患者給予單純的化療治療：復(fù)發(fā)性急性早幼粒細(xì)胞白血病患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿、地塞米松及大劑量阿糖胞苷、甲氨蝶呤進(jìn)行化療；加速期慢性粒細(xì)胞白血病患者使用阿糖胞苷治療12h，2-2.5g/（m?·q）；骨髓增生異常綜合征患者行馬法蘭靜脈注射2d，60㎎/㎡，第1、4、8、11天行硼替佐米靜脈注射，1.3㎎/㎡。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予三氧化二砷聯(lián)合治療，具體操作如下：給予患者北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn)的0.1%的注射用三氧化二砷（國(guó)藥準(zhǔn)字H20080665）10mg+5%葡萄糖注射液靜脈滴注，滴注時(shí)間控制在4-6h，1次/d，持續(xù)治療30d。另外復(fù)發(fā)性急性早幼粒細(xì)胞白血病患者、加速期慢性粒細(xì)胞白血病患者及骨髓增生異常綜合征患者每日給予深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的注射用鹽酸柔紅霉素（國(guó)藥準(zhǔn)字H44024361）45mg/㎡，持續(xù)治療3d；哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的注射用鹽酸阿糖胞苷（國(guó)藥準(zhǔn)字H23021805）100㎎/㎡，持續(xù)治療7d。復(fù)發(fā)性急性早幼粒細(xì)胞白血病患者必須要保證其白細(xì)胞數(shù)升高到lOx10^{9/L后且凝血功能正常后才能進(jìn)行化療。進(jìn)展期多發(fā)性骨髓瘤患者每天給予浙江瑞新藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的注射用鹽酸米托蒽醌（國(guó)藥準(zhǔn)字H10960120）8-1Omg/㎡+辰欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的依托泊苷注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20067465）60mg/㎡+陜西博森生物制藥股份集團(tuán)有限公司生產(chǎn)的注射用硫酸長(zhǎng)春新堿（國(guó)藥準(zhǔn)字H20058597）2mg/次+Pred口服液1mg/kg，持續(xù)治療8-10d。}

1.3 觀察指標(biāo)

①根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者的治療效果進(jìn)行判定，CR：完全緩解，腫瘤細(xì)胞徹底消失，臨床癥狀消失，維持時(shí)間>4周；PR：部分緩解，腫瘤細(xì)胞消失一半以上，且未發(fā)生新的轉(zhuǎn)移，維持時(shí)間至少4周；NC：無(wú)變化，腫瘤細(xì)胞減少小于一半，或是擴(kuò)散<25%，且未發(fā)生新的轉(zhuǎn)移，維持時(shí)間>4周；PD：進(jìn)展，出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶，或是原有病灶擴(kuò)散25%以上?？傆行?（CR+PR）/例數(shù)xl00%。②記錄兩組患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，包括血液毒性與非血液毒性（發(fā)熱、消化道異常、凝血異常、肝功能異常）。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSSI8.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，其中計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用X?檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后的臨床療效比較

觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)情況比較

觀察組患者毒副反應(yīng)顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

化療對(duì)于難治性及復(fù)發(fā)性惡性血液病的治療仍然具有它自身的限制性，其原因主要在于腫瘤細(xì)胞對(duì)于化療藥物的耐藥性越來(lái)越強(qiáng)。其中的多藥耐藥蛋白p-gp會(huì)把已經(jīng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的化療藥物排出細(xì)胞外，導(dǎo)致化療藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度下降，造成細(xì)胞毒性降滴，引發(fā)多藥耐藥（MDR）。大量研究指出，p-gp表達(dá)越高的患者，其完全緩解的幾率越低，且生存周期短，患者容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。所以，對(duì)于患者的治療仍然是要降低或是抑制其p-gp的功能與表達(dá)，才能保證化療的效果，提高患者的生存周期。

現(xiàn)階段常用的化療藥物包括環(huán)孢素A與鈣通道阻滯劑等，不過(guò)有關(guān)研究指出，以上兩種藥物對(duì)于患者的治療效果并不大，大量的使用該類化療藥物會(huì)導(dǎo)致患者出血、感染，且治療相關(guān)死亡率較高。觀察組治療有效率（87.5%）較對(duì)照組（65.O%）高（P<0.05）。三氧化二砷誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制如下：加快早幼粒細(xì)胞PML/RARa蛋白降斛；激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水斛酶，使腫瘤細(xì)胞凋亡；擾亂細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡，促使活性氧聚集，提高H_{2O2水平，使細(xì)胞線粒體膜電位下降，加快腫瘤細(xì)胞凋亡；增加腫瘤細(xì)胞表面粘附分子和LAK細(xì)胞表面配體，提高LAK細(xì)胞介導(dǎo)殺傷性，經(jīng)免疫機(jī)制實(shí)現(xiàn)殺滅腫瘤細(xì)胞。三氧化二砷能有效誘導(dǎo)白血病多耐藥細(xì)胞凋亡，同時(shí)通過(guò)對(duì)耐藥細(xì)胞p-gp功能進(jìn)行抑制，有效減輕化療毒副作用，因此較單純使用化療的不良反應(yīng)更少，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為27.5%，明顯低于對(duì)照組的65.0%（P<0.05）。謝佳等對(duì)60例急性早幼粒細(xì)胞白血病患者進(jìn)行化療，其中治療組聯(lián)合三氧化二砷，發(fā)現(xiàn)治療組毒副反應(yīng)發(fā)生率為30.0%，明顯低于對(duì)照組的54.6%（P<0.05）。該研究結(jié)果與該次研究結(jié)果共同證實(shí)了，聯(lián)合三氧化二砷能減少化療不良反應(yīng)發(fā)生率。}

綜上所述，三氧化二砷聯(lián)合化療治療難治性及復(fù)發(fā)性惡性血液病臨床效果顯著，且治療過(guò)程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)少，是一種值得借鑒的臨床治療方式。