王偉 劉光明 馬洪順 郝曉明 徐磊

(天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院/天津市第一中心醫(yī)院 泌尿外科 天津 300192)

普通膀胱鏡引導(dǎo)TUR－bt 是治療非肌層浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)方法，但術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率仍然較高。有報(bào)道指出，膀胱癌術(shù)后3 個月復(fù)發(fā)率接近30%，術(shù)后1年復(fù)發(fā)率接近50%［1］。另有報(bào)道指出，膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)與腫瘤殘存有關(guān)［2］。自熒光膀胱鏡引入NMIBC 治療后，腫瘤術(shù)后殘存率逐漸降低［3］，但其遠(yuǎn)期療效至今仍存在爭議。為此，本文薈萃分析國內(nèi)外15 a 內(nèi)相關(guān)研究，旨在探討熒光膀胱鏡輔助下TUR－bt 術(shù)較普通膀胱鏡在療效上是否存在優(yōu)勢。

1 材料和方法

1.1 檢索方法 英文以fluorescence，white light，bladder cancer/tumour，transurethral resection，recurrence 為關(guān)鍵詞，中文以熒光膀胱鏡、膀胱癌/膀胱腫瘤、經(jīng)尿道電切、復(fù)發(fā)為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、萬方、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫2000年1月至2014年12月的隨機(jī)對照研究，并對相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索，以防遺漏。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入的研究必須同時滿足以下標(biāo)準(zhǔn):①隨機(jī)對照前瞻性試驗(yàn);②病例必須有明確的非肌層浸潤性膀胱癌診斷證據(jù)(病理診斷);③患者TUR－bt 術(shù)后必須根據(jù)非肌層浸潤性膀胱癌危險(xiǎn)度進(jìn)行膀胱灌注治療;④術(shù)后每次隨訪間隔不得超過3 個月，隨訪時間至少1 a;⑤至少包含以下1 個目的數(shù)據(jù):術(shù)后12、24 個月腫瘤復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率相關(guān)數(shù)據(jù)。滿足以下任何1 條的文獻(xiàn)均被排除:①非隨機(jī)對照試驗(yàn);②獨(dú)立群組試驗(yàn);③回顧性試驗(yàn);④單純分析Cis、Ta、T1 其中某1 項(xiàng)的研究。

1.3 資料提取和質(zhì)量評估 由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行資料的提取和質(zhì)量評價(jià);若遇到分歧，則返回原文查找證據(jù)或發(fā)郵件咨詢原作者或咨詢第三方，直到達(dá)成一致意見。提取的資料包括研究特征(包括納入患者的數(shù)量、隨訪時間及發(fā)表的雜志等)、患者基本資料(包括年齡、性別、熒光劑的種類等)。入選文獻(xiàn)采用Jadad 評分方法［4］進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，隨機(jī)化給0～2 分、盲法給0～2 分、撤出和退出給0～1 分，總分≥3 分的文獻(xiàn)研究質(zhì)量較高。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用ReMan 5.2 軟件進(jìn)行薈萃分析。通過χ2檢驗(yàn)評價(jià)不同研究間的異質(zhì)性，顯著性水平設(shè)定為α=0.1;采用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，當(dāng)I2＞50%時，認(rèn)為納入的不同研究間存在較大的異質(zhì)性。根據(jù)資料的類型和評價(jià)目的選擇效應(yīng)量和統(tǒng)計(jì)方法。無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小的數(shù)據(jù)采用固定效應(yīng)模型;有異質(zhì)性且較大者采用隨機(jī)效應(yīng)模型，薈萃分析結(jié)果采用森林圖表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入情況及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 共檢出相關(guān)文獻(xiàn)196 篇，閱讀文題、摘要后，有128 篇文獻(xiàn)被剔除(綜述4 篇、與研究標(biāo)準(zhǔn)不符99 篇、動物實(shí)驗(yàn)13篇、個案報(bào)道12 篇)，剩余68 篇經(jīng)閱讀全文再次排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)53 篇(觀察性研究50篇、無法提取數(shù)據(jù)3 篇)，最終納入15 個RCT 研究?？偛±? 718例。入選研究的一般資料及臨床特征見表1。納入的研究均為臨床RCT 研究，所有文獻(xiàn)隨機(jī)化方法均正確，所有研究的Jadad 評分均≥3 分，研究質(zhì)量均較高。

表1 納入研究的基本資料

2.2 薈萃分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)后1年、2年復(fù)發(fā)率影響 對13 組研究的2 865例膀胱癌患者進(jìn)行薈萃分析顯示，熒光膀胱鏡引導(dǎo)TUR－bt 術(shù)后與普通膀胱鏡引導(dǎo)TUR－bt 術(shù)后1年復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR = 0.71，95% CI 0.58～0.87)，熒光組復(fù)發(fā)率低于普通組。各項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性中等(I2=64%)。為提高結(jié)果可信度，在此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。見圖1。

對5 組研究的1 024例膀胱癌患者進(jìn)行薈萃分析顯示:術(shù)后2年其復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR =0.59，95% CI 0.43～0.81)，熒光組2年復(fù)發(fā)率低于普通光組。但此指標(biāo)各研究之間表現(xiàn)出中等強(qiáng)度異質(zhì)性(I2=59%)。為提高結(jié)果可信度，在此亦采用隨機(jī)效應(yīng)模型。見圖2。

2.2.2 術(shù)后遠(yuǎn)期腫瘤進(jìn)展率 對10 組研究的2 205例膀胱癌患者術(shù)后腫瘤進(jìn)展率進(jìn)行薈萃分析顯示，熒光組與普通光組術(shù)后復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR =0.84，95%CI 0.62～1.13)。各研究之間無明顯異質(zhì)性(I2=0%)，在此采用固定效應(yīng)模型。見圖3。

圖1 熒光膀胱鏡與普通膀胱鏡治療NMIBC 術(shù)后1年復(fù)發(fā)率比較

圖2 熒光膀胱鏡與普通膀胱鏡治療NMIBC 術(shù)后2年復(fù)發(fā)率比較

圖3 熒光膀胱鏡與普通膀胱鏡治療NMIBC 術(shù)后遠(yuǎn)期進(jìn)展率比較

3 討論

熒光膀胱鏡引入膀胱癌的診斷和治療后，其帶來的直接益處是:①更多腫瘤被探測到;②提高了腫瘤的發(fā)現(xiàn)率;③減少了腫瘤的殘存［19］。但是，熒光膀胱鏡輔助TUR－bt 的治療效果一直存在爭論。Shen 等［20］曾薈萃分析14 組隨機(jī)對照研究顯示，熒光膀胱鏡輔助下TUR－bt 可以降低腫瘤殘存率，但在腫瘤1年、2年復(fù)發(fā)率方面并不存在優(yōu)勢。仔細(xì)閱讀其文章后發(fā)現(xiàn)，其原始文獻(xiàn)納入過程存在缺陷:雖然此文章納入了14組隨機(jī)對照研究，但其中一組研究是回顧性研究，且有3 篇文獻(xiàn)存在數(shù)據(jù)重疊。對其結(jié)果應(yīng)慎重解釋。

近幾年，相關(guān)RCT 研究逐漸增多，且其結(jié)論大多提示熒光膀胱鏡輔助下TUR－bt 復(fù)發(fā)率較普通膀胱鏡有優(yōu)越性。為此，本研究重新搜集相關(guān)數(shù)據(jù)，嚴(yán)格執(zhí)行納入排除標(biāo)準(zhǔn)，對現(xiàn)有原始數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析。意外的是，所得結(jié)論與Shen 等［20］所得結(jié)論并不一致。

本文所納入文獻(xiàn)均為前瞻性隨機(jī)對照研究，且Jadad 評分均≥3 分，文獻(xiàn)質(zhì)量均較高。觀察圖1、圖2可發(fā)現(xiàn)，熒光組腫瘤1年復(fù)發(fā)率總風(fēng)險(xiǎn)比為0.71(95% CI 0.58～0.87)、2年復(fù)發(fā)率總風(fēng)險(xiǎn)比為0.60(95% CI 0.50～0.73)，均小于1，且95% CI 均在中線左側(cè)，提示熒光膀胱鏡引導(dǎo)下TUR－bt 在腫瘤1年、2年復(fù)發(fā)率上存在優(yōu)勢。但觀察圖3發(fā)現(xiàn)，盡管熒光組與普通光組總風(fēng)險(xiǎn)比為0.84，可是總效應(yīng)區(qū)間與中線重疊，不能得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論。因此，熒光膀胱鏡引導(dǎo)TUR－bt 在遠(yuǎn)期腫瘤復(fù)發(fā)率上并無優(yōu)勢。

另外，本研究在文獻(xiàn)搜集過程中發(fā)現(xiàn)，雖然與本文研究目的符合的相關(guān)研究較多，但質(zhì)量參差不齊，部分研究的細(xì)節(jié)數(shù)據(jù)不完整，亦不能通過聯(lián)系相關(guān)作者獲取。盡管本文納入了13 個研究中心的14 個RCT 研究，但許多適合亞組分析的細(xì)節(jié)資料缺失，難以實(shí)施進(jìn)一步的亞組分析:比如原發(fā)腫瘤與復(fù)發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)率的比較、單發(fā)腫瘤與多發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)率的比較、不同危險(xiǎn)度腫瘤間復(fù)發(fā)率的比較等。

總之，現(xiàn)有資料分析表明，對比普通膀胱鏡，熒光膀胱鏡輔助TUR－bt 可降低腫瘤1年、2年復(fù)發(fā)率，但不能改善腫瘤進(jìn)展率。如資料條件充足，施行更進(jìn)一步的亞組分析，其結(jié)果可能對臨床實(shí)踐更有指導(dǎo)意義。

［1］ O’Brien T，Ray E，Chatterton K，et al.Prospective randomized trial of hexylaminolevulinate photodynamic－assisted transurethral resection of bladder tumour (TURBT)plus single－shot intravesical mitomycin C vs conventional white－light TURBT plus mitomycin C in newly presenting non－muscle－invasive bladder cancer［J］.BJU Int，2013，112(8):1096－1104.

［2］ Divrik R T，Sahin A F，Yildirim U，et al.Impact of routine second transurethral resection on the long－ term outcome of patients with newly diagnosed pT1 urothelial carcinoma with respect to recurrence，progression rate，and disease－ specific survival:a prospective randomised clinical trial［J］.Eur Urol，2010，58(2):185－190.

［3］ Rink M，Babjuk M，Catto J W，et al.Hexyl aminolevulinate－guided fluorescence cystoscopy in the diagnosis and follow－ up of patients with non－ muscle－ invasive bladder cancer:a critical review of the current literature［J］.Eur Urol，2013，64(4):624－638.

［4］ Jadad A R，Moore R A，Carroll D，et al.Accessing the quality of reports of randomized clinical trails:is blinding necessory［J］.Control Clin Trials，1996，17(1):1－12.

［5］ Riedl C R，Daniltchenko D，Koenig F，et al.Fluorescence endoscopy with 5－aminolevulinic acid reduces early recurrence rate in superficial bladder cancer［J］.J Urol，2001，165(4):1121－1123.

［6］ Filbeck T，Pichlmeier U，Knuechel R，et al.Reducing the risk of superficial bladder cancer recurrence with 5－aminolevulinic acid－induced fluorescence diagnosis.Results of a 5－year study［J］.Urologe A，2003，42(10):1366－1373.

［7］ Babjuk M，Soukup V，Petrik R，et al.5－ aminolaevulinic acid－ induced fluorescence cystoscopy during transurethral resection reduces the risk of recurrence in stage Ta/T1 bladder cancer［J］.BJU Int，2005，96(6):798－802.

［8］ Daniltchenko D I，Riedl C R，Sachs M D，et al.Long－term benefit of 5－aminolevulinic acid fluorescence assisted transurethral resection of superficial bladder cancer:5－year results of a prospective randomized study［J］.J Urol，2005，174(6):2129－2133.

［9］ Denzinger S，Burger M，Walter B，et al.Clinically relevant reduction in risk of recurrence of superficial bladder cancer using 5－aminolevulinic acid－induced fluorescence diagnosis:8－year results of prospective randomized study［J］.Urology，2007，69(4):675－679.

［10］ Burger M，Stief C G，Zaak D，et al.Hexaminolevulinate is equal to 5－aminolevulinic acid concerning residual tumor and recurrence rate following photodynamic diagnostic assisted transurethral resection of bladder tumors［J］.Urology，2009，74(6):1282－1286.

［11］ Schumacher M C，Holmang S，Davidsson T，et al.Transurethral resection of non muscle invasive bladder transitional cell cancers with or without 5－aminolevulinic acid under visible and fluorescent light:results of a prospective，randomised，multicentre study［J］.Eur Urol，2010，57(2):293－299.

［12］ Stenzl A，Burger M，F(xiàn)radet Y，et al.Hexaminolevulinate guided fluorescence cystoscopy reduces recurrence in patients with nonmuscle invasive bladder cancer［J］.J Urol，2010，184(5):1907－1913.

［13］ Stenzl A，Penkoff H，Dajc－Sommerer E，et al.Detection and clinical outcome of urinary bladder cancer with 5－ aminolevulinic acid－ induced fluorescence cystoscopy:A multicenter randomized，double－blind，placebo－ controlled trial［J］.Cancer，2011，117 (5):938－947.

［14］ Dragoescu O，Tomescu P，Panus A，et al.Photodynamic diagnosis of nonmuscle invasive bladder cancer using hexaminolevulinic acid［J］.Rom J Morphol Embryol，2011，52(1):123－127.

［15］ Hermann G G，Mogensen K，Carlsson S，et al.Fluorescence－guided transurethral resection of bladder tumours reduces bladder tumour recurrence due to less residual tumour tissue in Ta/T1 patients:a randomized two－centre study［J］.BJU Int，2011，108(8):297－303.

［16］ Karaolides T，Skolarikos A，Bourdoumis A，et al.Hexaminolevulinateinduced fluorescence versus white light during transurethral resection of noninvasive bladder tumor:does it reduce recurrences?［J］.Urology，2012，80(2):354－359.

［17］ Geavlete B，Multescu R，Georgescu D，et al.Treatment changes and long－term recurrence rates after hexaminolevulinate (HAL)fluorescence cystoscopy:does it really make a difference in patients with non－muscle－ invasive bladder cancer (NMIBC)?［J］.BJU Int，2012，109(4):549－556.

［18］ Gkritsios P，Hatzimouratidis K，Kazantzidis S，et al.Hexaminolevulinate－guided transurethral resection of non－muscle－invasive bladder cancer does not reduce the recurrence rates after a 2－year follow－up:a prospective randomized trial［J］.Int Urol Nephrol，2014，46(5):927－933.

［19］ Kausch I，Sommerauer M，Montorsi F，et al.Photodynamic diagnosis in non－ muscle－ invasive bladder cancer:a systematic review and cumulative analysis of prospective studies［J］.Eur Urol，2010，57(4):595－606.

［20］ Shen P，Yang J，Wei W，et al.Effects of fluorescent light－ guided transurethral resection on non－ muscle－ invasive bladder cancer:a systematic review and meta－analysis［J］.BJU Int，2012，110(6):209－215.