孫丹丹 張磊 劉升云

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 河南 鄭州 450052)

降鈣素原(procalcitonin，PCT)是降鈣素的前體，由 116 個(gè)氨基酸組成，分子量約63 kD。生理?xiàng)l件下僅由甲狀腺C 細(xì)胞分泌，正常人中血清PCT 水平很低，多＜0.1 ng/ml，半衰期為22～35 h。在感染過(guò)程中，PCT 可由組織細(xì)胞大量分泌，在數(shù)小時(shí)內(nèi)升高上千倍，持續(xù)數(shù)天。PCT 常作為細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)感染的標(biāo)志，并在肺部感染、腦膜炎、胰腺炎和術(shù)后發(fā)熱中指導(dǎo)抗感染治療。自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)一般需要長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑治療，由于治療或疾病本身造成的免疫功能紊亂，AID 患者均存在較高的感染風(fēng)險(xiǎn)，目前感染已成為AID 患者死亡的重要原因之一，迅速并準(zhǔn)確的診斷感染對(duì)于提高AID 患者的生存率至關(guān)重要。

在系統(tǒng)性自身免疫性疾病中，因自身免疫反應(yīng)的存在，以及受免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等藥物的影響，經(jīng)典的炎癥標(biāo)志物白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count，WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白(C－reactive protein，CRP)及紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)對(duì)細(xì)菌感染相關(guān)炎癥反應(yīng)的診斷缺乏準(zhǔn)確性和特異性，病原學(xué)檢查結(jié)果需要24 h 甚至更長(zhǎng)時(shí)間，造成治療延誤。既往研究表明，PCT 對(duì)于診斷細(xì)菌感染的特異性及敏感性均較高。本研究旨在探討PCT對(duì)于AID 合并細(xì)菌感染的診斷價(jià)值，具體如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012年6月至2013年9月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科確診的181例AID患者，納入疾病包括RA、SLE、ANCA 相關(guān)血管炎(ANCA associated vasculitis，AAV)、特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies，IIM)，分別符合2009年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League against Rheumatism，EULAR)提出的RA 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)、1997年ACR 推薦的SLE 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)、1990年ACR 提出的AAV分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)、1975年Bohan/Peter 的IIM 診斷標(biāo)準(zhǔn)。入組患者年齡大于16 周歲。排除標(biāo)準(zhǔn):既往診斷為惡性腫瘤，入組前1 周內(nèi)有明確的手術(shù)或外傷史。

1.2 資料收集 采用橫斷面研究策略，記錄入組患者的病史資料及輔助檢查結(jié)果，包括:血常規(guī)、尿常規(guī)、ESR、CRP、血清肌酐(serum creatinine，Cr)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alamine aminotransferase，ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、球蛋白(globulin，GLOB)、病原學(xué)檢查(包括血、尿、糞、痰液、支氣管肺泡灌洗的培養(yǎng)及咽拭子)、高分辨率CT 等，同時(shí)記錄SLE 臨床癥狀、抗ds－DNA 抗體水平、補(bǔ)體(C3、C4)，在入組次日凌晨空腹抽血測(cè)定PCT。SLE病情活動(dòng)度采用系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度指數(shù)(SLEDAI)記錄。

1.3 PCT 檢測(cè) 采用羅氏e602 免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)儀檢測(cè)PCT，可檢測(cè)范圍為0.020～100 ng/ml。WBC、ESR、CRP 采用常規(guī)方法檢測(cè)。

1.4 感染判定方法 通過(guò)傳統(tǒng)方法篩查有無(wú)合并感染，包括高分辨率CT 平掃，血、尿、糞、痰液、支氣管肺泡灌洗液、咽拭子的培養(yǎng)及對(duì)抗生素治療反應(yīng)。依照2001年1月中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》細(xì)菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)有明確感染病灶的患者，根據(jù)病原微生物檢驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果;②對(duì)無(wú)明確感染病灶的患者，雖病原微生物學(xué)檢查陰性，根據(jù)其感染的典型臨床表現(xiàn)和輔助檢查結(jié)果，對(duì)規(guī)范抗菌藥物治療有效，并結(jié)合治療反應(yīng)及隨訪最終做出診斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0 軟件對(duì)所有的數(shù)值變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的數(shù)值變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，非正態(tài)分布的數(shù)值變量用中位數(shù)和四分位數(shù)法描述。組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。診斷性能評(píng)價(jià)采用受試者工作特征曲線(ROC)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究共入選181例AID 患者，RA、SLE、AAV、IIM 分別為100、44、21、16例。共48例合并細(xì)菌感染，其中RA、SLE、IIM 及AAV 分別有17、18、5、8例。32例患者PCT 低于0.02 ng/ml，其中合并細(xì)菌感染1例;149例患者PCT 高于0.02 ng/ml，其中合并細(xì)菌感染47例。其余一般情況見(jiàn)表1。

2.2 AID 合并細(xì)菌感染組與非感染組PCT、ESR、CRP、WBC 比較 AID 患者合并細(xì)菌感染組PCT、CRP 較非感染組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，兩組WBC 和ESR 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)(見(jiàn)表2)。PCT 和CRP 診斷AID 合并細(xì)菌感染的ROC 提示:PCT 對(duì)于診斷AID 合并細(xì)菌感染具有更高的特異性和敏感性(見(jiàn)圖1)。

2.3 RA 患者合并細(xì)菌感染組與非感染組PCT、ESR、CRP、WBC 比較 RA 合并細(xì)菌感染組PCT、CRP 均較非感染組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)(見(jiàn)表3)。PCT 和CRP 診斷RA 合并細(xì)菌感染的ROC 曲線提示:PCT 具有更高的特異性和敏感性(見(jiàn)圖2)。

2.4 SLE 患者細(xì)菌感染與非感染組間PCT、ESR、CRP、WBC 的比較 根據(jù)SLEDAI 評(píng)分將SLE 分為病情活動(dòng)組(SLEDAI≥10)和非活動(dòng)組(SLEDAI ＜10)。病情活動(dòng)的SLE 合并細(xì)菌感染與非感染組間4 種檢驗(yàn)變量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);病情穩(wěn)定的SLE 合并細(xì)菌感染組的PCT、CRP 均高于非感染組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.001)(見(jiàn)表4)。ROC 曲線提示，CRP 在診斷病情穩(wěn)定的SLE 合并細(xì)菌感染方面特異性和敏感性更高于PCT(PCT 和CRP 曲線下的面 積分別為0.923 和0.966)。

表1 入組患者一般資料

表2 AID 合并細(xì)菌感染組與非感染組4 種檢驗(yàn)變量的分析比較

2.5 AAV、IIM 患者合并細(xì)菌感染與非感染組間PCT、ESR、CRP、WBC 比較 AAV 患者細(xì)菌感染與非感染組間4 種檢驗(yàn)變量比較，僅PCT 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.003)(見(jiàn)表5)。IIM 合并細(xì)菌感染組PCT、CRP 均較非感染組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)(見(jiàn)表5)。

表3 RA 合并細(xì)菌感染組與非感染組4 種檢驗(yàn)變量的分析比較

圖1 4 種檢驗(yàn)變量診斷AID 合并細(xì)菌感染的ROC 曲線

圖2 4 種檢驗(yàn)變量診斷RA 合并細(xì)菌感染的ROC 曲線

表4 SLE 合并細(xì)菌感染組與非感染組間4 種檢驗(yàn)變量的分析比較

3 討論

本研究比較了WBC、CRP、ESR、PCT 對(duì)AID 合并細(xì)菌感染的診斷價(jià)值，結(jié)果提示PCT 升高對(duì)AID 合并細(xì)菌感染均具有較好的診斷特異性和敏感性。但是不同的病種及病情，其具體價(jià)值也不同。下面將分別闡述SLE、RA、IIM、AAV 中上述檢驗(yàn)指標(biāo)在細(xì)菌感染診斷中的意義。

表5 AAV、IIM 患者合并細(xì)菌感染與非感染組間4 種檢驗(yàn)變量的分析比較

3.1 SLE 感染是SLE 患者死亡的主要原因之一，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和確診感染對(duì)于提高患者生存率至關(guān)重要。目前關(guān)于PCT 在SLE 合并細(xì)菌感染診斷中的價(jià)值存在爭(zhēng)議。楊顏茹、姚冬云等［1－2］研究發(fā)現(xiàn)合并細(xì)菌感染SLE 患者PCT 水平顯著高于非感染組，而Lanoix 等［3］研究發(fā)現(xiàn)PCT 在SLE 病情活動(dòng)和并發(fā)膿毒血癥的鑒別診斷中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，但該研究中僅有5例患者合并系統(tǒng)性感染。Kim 等［4］對(duì)比合并細(xì)菌感染的SLE 患者和無(wú)細(xì)菌感染活動(dòng)期SLE 患者的CRP、PCT 結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示CRP 診斷SLE 患者細(xì)菌感染的敏感性和特異性均優(yōu)于PCT。之前的研究主要比較病情活動(dòng)非感染組和病情穩(wěn)定感染組中PCT 的水平，沒(méi)有根據(jù)SLE 病情活動(dòng)度分組分析，但是在實(shí)際臨床工作中，病情活動(dòng)與感染同時(shí)存在的情況并不少見(jiàn)。本研究根據(jù)狼瘡病情活動(dòng)情況分為病情穩(wěn)定組和病情活動(dòng)組，分別探討PCT 在兩組中對(duì)于合并細(xì)菌感染的診斷價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，在SLE 活動(dòng)期，合并細(xì)菌感染組PCT 和CRP 水平均高于非感染組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，與既往研究不符，考慮可能與本組病例數(shù)少有關(guān)，而在穩(wěn)定期PCT 與CRP 升高對(duì)于提示合并細(xì)菌感染均具有較好的價(jià)值(P ＜0.001)，CRP診斷細(xì)菌感染的特異性和敏感性更優(yōu)于PCT，這與Bador 等［5］研究結(jié)果相一致，用于細(xì)菌感染診斷時(shí)，PCT 和CRP 結(jié)合考慮SLE 疾病活動(dòng)度時(shí)可提高診斷準(zhǔn)確性，這可能是既往研究中PCT、CRP 對(duì)SLE 合并細(xì)菌感染的診斷價(jià)值不一致的原因之一。

既往研究曾指出，當(dāng)PCT ＞0.5 ng/ml 時(shí)，提示細(xì)菌感染，但是這似乎并不適用于合并感染的SLE 患者。在本研究中，在合并細(xì)菌感染的18例SLE 中，其中12例均＜0.5 ng/ml，Lanoix 和Bador 等［3，5］研究同樣也證實(shí)了這一點(diǎn)。對(duì)于合并細(xì)菌感染的SLE 患者，其PCT 水平可能低于其他合并細(xì)菌感染性疾病。因此，對(duì)于病情穩(wěn)定的SLE，PCT 水平＜0.5 ng/ml 時(shí)，并不能排除合并細(xì)菌感染。

3.2 RA 目前RA 病情活動(dòng)的評(píng)價(jià)主要是以ESR、CRP 為基礎(chǔ)的患者關(guān)節(jié)癥狀評(píng)分的改善。在RA 病情活動(dòng)時(shí)，ESR 和CRP 水平往往升高明顯。因此，在診斷RA 合并感染時(shí)，ESR 和CRP 的特異性較低，需敏感性及特異性均較好的指標(biāo)，而關(guān)于PCT 診斷RA 合并細(xì)菌感染的的研究較少。本研究發(fā)現(xiàn)，PCT 診斷RA患者細(xì)菌感染比CRP 和ESR 更具特異性，這與Sato等［6］研究結(jié)果一致。

3.3 IIM 和AAV 本研究發(fā)現(xiàn)，PCT 在診斷IIM、AAV合并細(xì)菌感染方面有較高的特異性和敏感性，但例數(shù)較少，其他類(lèi)似研究很少。PCT 水平與預(yù)后有相關(guān)性，治療后水平均下降，但其指導(dǎo)抗生素治療不能適用于AID 患者。Christ－Crain 等［7］推薦PCT 水平指導(dǎo)下呼吸道感染患者的抗生素治療。根據(jù)他們的標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)PCT ＜0.25 ng/ml 時(shí)，不推薦使用抗生素，這樣可以減少抗生素的濫用，但是這個(gè)指南并不適合AID 患者。本研究合并細(xì)菌感染的48例患者中，其中28例PCT水平＜0.2 ng/ml。因此，當(dāng)有存在細(xì)菌感染的證據(jù)時(shí)，即使PCT 水平低，也應(yīng)立即開(kāi)始抗生素治療。

綜上所述，檢測(cè)血清PCT 對(duì)AID 患者合并細(xì)菌感染具有重要的診斷意義，比傳統(tǒng)的CRP、ESR 有較高的特異性和敏感性，但是具體分界值及鑒別意義與疾病的種類(lèi)和病情變化相關(guān)。

［1］ 楊顏茹，郭強(qiáng)，劉曦，等.C 反應(yīng)蛋白及降鈣素原測(cè)定在系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)與合鑒別診斷中的作用［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2011，6(9):1094－1095.

［2］ 姚冬云，霍河水，趙文敏，等.降鈣素原用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)和細(xì)菌性感染快速鑒別［J］.中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2014，8(3):221－227.

［3］ Lanoix J P，Bourgeois A M，Schmidt J，et al.Serum procalcitonin does not differentiate between infection and disease flare in patients with systemic lupus erythematosus［J］.Lupus，2011，20(2):125－130.

［4］ Kim H A，Jeon J Y，An J M，et al.C－reactive protein is a more sensitive and specific marker for diagnosing bacterial infections in systemic lupus erythematosus compared to S100A8/A9 and procalcitonin［J］.J Rheumatol，2012，39(4):728－734.

［5］ Bador K M，Intan S，Hussin S，et al.Serum procalcitonin has negative predictive value for bacterial infection in active systemic lupus erythematosus［J］.Lupus，2012，21(11):1172－1177.

［6］ Sato H，Tanabe N，Murasawa A，et al.Procalcitonin is a specific marker for detecting bacterial infection in patients with rheumatoid arthritis［J］.J Rheumatol，2012，39(8):1517－1523.

［7］ Christ－Crain M，Jaccard－Stolz D，Bingisser R，et al.Effect of procalcitonin－guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections:cluster－randomised，single－blinded intervention trial［J］.Lancet，2004，363(9409):600－607.