紀(jì)全松，張春東，王平

循證醫(yī)學(xué)

α1受體阻滯劑用于ESWL后排石有效性的Meta分析

紀(jì)全松，張春東，王平△

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)α1腎上腺素能受體阻滯劑用于體外沖擊波碎石技術(shù)（ESWL）后輔助排石的有效性。方法以Urinary calculi、Alpha-blocker、Randomized clinical trail、Extracorporeal shockwave lithotripsy等為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書(shū)館、CNKI等數(shù)據(jù)庫(kù)，系統(tǒng)收集α1受體阻滯劑用于ESWL后輔助排石的相關(guān)研究文獻(xiàn)。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)，提取數(shù)據(jù)后，以Revman5.0軟件進(jìn)行Meta分析，完成綜合定量。結(jié)果本次研究共納入14篇隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)，累計(jì)病例1 464例。結(jié)果表明應(yīng)用α1受體阻滯劑后結(jié)石排出率提高（RR=1.21，95%CI：1.10～1.33，P＜0.05）；結(jié)石排出平均時(shí)間縮短（SMD=-1.23，95%CI：-2.09～-0.36），P＜0.05）；但對(duì)于緩解腹絞痛發(fā)作的效果仍缺乏足夠的支持（RR=0.54，95%CI：0.28～1.02，P=0.06）。結(jié)論α1受體阻滯劑用于ESWL后可有效提高結(jié)石排出率，縮短結(jié)石排出時(shí)間，可作為ESWL術(shù)后輔助排石治療方法。

尿路結(jié)石；腎上腺素能α拮抗劑；碎石術(shù)；Meta分析

泌尿系結(jié)石是一種全球性疾病，每年的發(fā)病率約為1%，患病率為3%～5%［1］。體外沖擊波碎石技術(shù)（extracorporeal shock-wave lithotripsy，ESWL）自1980年應(yīng)用以來(lái)，因其便捷、微創(chuàng)等特點(diǎn)，成為治療腎、輸尿管結(jié)石的首選方法之一。但ESWL的治療效果一直受到廣泛爭(zhēng)議，影響ESWL治療成功率的因素主要包括結(jié)石的大小和位置、碎石機(jī)型號(hào)、操作者經(jīng)驗(yàn)等［2］。故提高ESWL的治療效果、減少二次治療成為人們關(guān)注的課題。目前，α1腎上腺能受體阻滯劑在臨床主要用于治療前列腺增生癥的治療，近年來(lái)一些研究顯示α1受體阻滯劑有助于輸尿管結(jié)石的排出，可用于ESWL后輔助排石的治療［3-14］。但各研究者所報(bào)道的結(jié)果存在一定差異，故本文擬通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法評(píng)估α1受體阻滯劑用于ESWL后輔助排石的有效性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì)國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的研究α1受體阻滯劑用于ESWL后輔助排石的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。無(wú)論是否采用盲法，并限于中、英文文獻(xiàn)。排除無(wú)對(duì)照、數(shù)據(jù)不全、無(wú)原始數(shù)據(jù)及病例報(bào)告、綜述性文獻(xiàn)、重復(fù)發(fā)表的低質(zhì)量研究。

1.1.2 研究對(duì)象均為上尿路結(jié)石行單次ESWL患者，患者術(shù)前均經(jīng)腹部泌尿系平片（KUB）、泌尿系彩超及靜脈腎盂造影（IVP）檢查，結(jié)石位置及大小明確。排除妊娠期婦女、病理性肥胖、嚴(yán)重泌尿系感染、泌尿系先天畸形、多發(fā)腎輸尿管結(jié)石、既往應(yīng)用過(guò)α1受體阻滯劑者及其他不適宜行ESWL患者。

1.1.3 干預(yù)措施觀察組給予常規(guī)治療（包括飲水、鎮(zhèn)痛、抗感染等），外加α1受體阻滯劑口服；對(duì)照組給予安慰劑+常規(guī)治療或僅予常規(guī)治療。

1.1.4 療效判定指標(biāo)觀察組和對(duì)照組的結(jié)石排出率、結(jié)石排出時(shí)間及術(shù)后腹絞痛的發(fā)生率。

1.2 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書(shū)館、CNKI等數(shù)據(jù)庫(kù)，并追查所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，檢索年限均從建庫(kù)至2014年。英文檢索詞包括Urinary calcu?li、Alpha-blocker、Randomized clinical trail、Extracorporeal shockwave lithotripsy；中文檢索詞包括泌尿系結(jié)石、α1受體阻滯劑、體外沖擊波碎石、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等。

1.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法，從以下4個(gè)方面對(duì)每個(gè)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)包括：（1）隨機(jī)分配方法。（2）分配方案隱藏情況。（3）是否采用盲法評(píng)價(jià)療效。（4）是否描述退出、失訪情況。以上4條標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足的研究方法學(xué)質(zhì)量最高，評(píng)價(jià)為A級(jí)；如其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足，評(píng)價(jià)為B級(jí)；如其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則評(píng)價(jià)為C級(jí)。

1.4 資料分析Meta分析采用Revman 5.0軟件。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），各效應(yīng)量均以95%CI表示。異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)組內(nèi)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。潛在的發(fā)表偏倚可采用倒漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的特征最初檢索到文獻(xiàn)34篇，其中英文文獻(xiàn)29篇，中文文獻(xiàn)5篇。通過(guò)題目和摘要及根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選。14篇RCT研究納入本研究?？偛±秊? 464例，其中觀察組731例，對(duì)照組733例。納入研究的一般特征詳見(jiàn)表1。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量納入的14個(gè)RCT研究質(zhì)量不等。所有研究均提及隨機(jī)分組。其中11個(gè)研究［3，6，8-16］描述隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法，3個(gè)研究［11，14，16］描述盲法。5個(gè)研究［7，9，13，14，16］對(duì)退出與失訪的人數(shù)及原因進(jìn)行了描述。14個(gè)研究方法學(xué)質(zhì)量等級(jí)為：2個(gè)A級(jí)［9，14］，9個(gè)B級(jí)［3-8，11，12，16］，3個(gè)C級(jí)［10，13，15］。

2.3 Meta分析結(jié)果本次納入的14篇研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究對(duì)象包括腎及輸尿管各段結(jié)石患者。各研究均對(duì)觀察組和對(duì)照組的年齡、性別、結(jié)石部位、側(cè)別等分布的基線情況做了統(tǒng)計(jì)分析，證明其基線一致。觀察組除1篇采用坦索羅辛0.2 mg/d，其余均采用0.4 mg/d。對(duì)照組采用保守療法，包括大量飲水（2 L/d）以及必要時(shí)給予鎮(zhèn)痛藥和抗生素。所有患者觀察隨訪至結(jié)石排出、二次治療或指定日期。

Tab.1General information of included studies表1 納入研究的基本特征

2.3.1 結(jié)石排出率的比較所有納入的14個(gè)研究均報(bào)道了應(yīng)用α1受體阻滯劑后觀察組與對(duì)照組的結(jié)石排出率。各研究之間存在異質(zhì)性（I2=43%，P= 0.04）。用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，觀察組較對(duì)照組結(jié)石排出率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.21，95%CI：1.10～1.33，P＜0.05），見(jiàn)圖1。

2.3.2 結(jié)石排出時(shí)間的比較共有8個(gè)研究提供了觀察組與對(duì)照組結(jié)石排除時(shí)間的對(duì)比數(shù)據(jù)。各研究之間存在異質(zhì)性（I2=96%，P＜0.001），用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，觀察組較對(duì)照組具有較短的結(jié)石排出時(shí)間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.23，95% CI：-2.09～-0.36，P=0.005），見(jiàn)圖2。

2.3.3 術(shù)后腹絞痛的發(fā)生率共有5個(gè)研究比較了觀察組與對(duì)照組ESWL后腹絞痛的發(fā)生率。各研究之間存在異質(zhì)性（I2=93%，P＜0.001），用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，2組術(shù)后腹絞痛的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.54，95%CI：0.28～1.02，P= 0.06），見(jiàn)圖3。

2.4 發(fā)表偏倚因納入的14篇研究均提供了結(jié)石排出率的數(shù)據(jù)，故以結(jié)石排出率為例，用倒漏斗圖對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析，見(jiàn)圖4。Y軸代表合并效應(yīng)量RR對(duì)數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤，X軸代表單個(gè)研究的RR。圖形顯示左右分布尚均勻，但對(duì)稱(chēng)性欠佳，提示存在一定的發(fā)表偏倚。

Fig.1Meta analysis of expulsion rate圖1 觀察組與對(duì)照組結(jié)石排出率的比較

Fig.2Meta analysis of expulsion internal圖2 觀察組與對(duì)照組結(jié)石排出時(shí)間的比較

2.5 敏感性分析排除3篇質(zhì)量為C的文獻(xiàn)后，對(duì)質(zhì)量為A和B的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，各研究間異質(zhì)性較?。↖2=44%，P=0.06），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，觀察組較對(duì)照組結(jié)石排出率高（RR=1.18，95%CI：1.08～1.30，P＜0.05）。敏感性分析表明，排除文獻(xiàn)質(zhì)量較低的3篇文獻(xiàn)后，觀察組的排石率仍然高于對(duì)照組，證明本文的結(jié)論可信度較高。

Fig.3Meta analysis of the number of colic episodes圖3 觀察組與對(duì)照組腹絞痛發(fā)生率的比較

Fig.4The funnel plot of included studies圖4 納入研究發(fā)表偏倚的倒漏斗圖

3 討論

3.1 排石機(jī)制泌尿系結(jié)石伴絞痛是泌尿外科最常見(jiàn)的急癥之一。直徑＜4 mm的輸尿管結(jié)石通常可自行排出，但對(duì)于直徑＞6 mm的結(jié)石，自然排出的可能性低于5%［17］。ESWL目前已經(jīng)成為微創(chuàng)治療泌尿系結(jié)石的首選方法之一，但單次ESWL的排石成功率并不高，往往需要重復(fù)治療或借助輸尿管支架等輔助手段，給患者帶來(lái)不便，提高治療費(fèi)用。同時(shí)，其較長(zhǎng)的碎石排出過(guò)程中所造成的絞痛和下尿路癥狀也增加了患者的痛苦。故目前臨床強(qiáng)調(diào)提高單次ESWL的排石率并縮短排石時(shí)間，藥物輔助排石因此受到人們關(guān)注。研究表明，結(jié)石碎片的排出過(guò)程與細(xì)小結(jié)石的自行排出過(guò)程無(wú)明顯區(qū)別［12］。影響碎石排出的因素包括結(jié)石的大小、形狀、位置等。Sigala等［18］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其中最重要的兩個(gè)因素為結(jié)石上方的靜水壓力和結(jié)石所在位置的管腔大小。分子生理學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)方面的研究顯示在人體輸尿管平滑肌分布著較高密度的α1腎上腺素能受體，主要為α1A和α1D 2個(gè)亞型［19］。阻滯α1受體可以抑制輸尿管平滑肌收縮的幅度和頻率，舒張輸尿管管腔，增加輸尿管尿流量，相應(yīng)增加結(jié)石上方靜水壓，從而利于碎石的排出［20］。因此，α1腎上腺素能受體阻滯劑可用于ESWL后輔助排石的治療。

3.2 對(duì)不同直徑結(jié)石的療效探討通常，直徑越小的結(jié)石越容易自行排出。本次分析納入的14篇研究中，結(jié)石大小均在4～20 mm。一些研究提出對(duì)于較大的結(jié)石，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的差異更明顯。Gravi?na等［12］將樣本分為4～10 mm和11～20 mm 2個(gè)亞組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示在11～20 mm組中實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組有較高的結(jié)石排出率，而在4～10 mm組則無(wú)明顯差異。Singh等［11］提出對(duì)直徑在11～15 mm的結(jié)石，應(yīng)用α1受體阻滯劑輔助排石具有更高的排石率并能減少二次治療。對(duì)于不同直徑的結(jié)石，應(yīng)用α1受體阻滯劑輔助排石的效果仍需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步確認(rèn)和分析。

3.3 用于治療石街石街形成是ESWL的常見(jiàn)并發(fā)癥之一。部分石街可自行排出，嚴(yán)重者可引起輸尿管梗阻，進(jìn)而損傷腎功能。Resim等［21］通過(guò)RCT證實(shí)α1受體阻滯劑對(duì)于石街的自然排出率無(wú)明顯提高，但可減少排石過(guò)程中絞痛的發(fā)作。

3.4 不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用α1受體阻滯劑輔助排石的不良反應(yīng)主要包括血壓降低、頭暈、發(fā)熱、胃痛等，發(fā)生率均較低，或?qū)嶒?yàn)組與對(duì)照組無(wú)差異。本文所納入的14篇研究均采用的治療藥物坦索羅辛為一種具有較高選擇性的α1受體阻滯劑，可以選擇性阻滯α1A和α1D受體，不良反應(yīng)較少，且目前已安全用于良性前列腺增生及其他膀胱出口梗阻癥狀的治療［6］，故可以認(rèn)為使用α1受體阻滯劑用于輔助排石是安全的。

綜上所述，以坦索羅辛為代表的α1受體阻滯劑用于ESWL后輔助排石，可提高結(jié)石排出率、縮短排出時(shí)間，但對(duì)于減少術(shù)后腹絞痛發(fā)作缺乏足夠的支持。本次分析涉及的數(shù)據(jù)庫(kù)、語(yǔ)種等方面的局限在一定程度上影響了資料的全面性，結(jié)論的完整性仍有待進(jìn)一步補(bǔ)充和完善。

［1］Moe OW，Pearle MS，Sakhaee K.Pharmacotherapy of urolithiasis：evidence from clinical trials［J］.Kidney Int，2011，79（4）：385-392. doi：10.1038/ki.2010.389.

［2］Vella M，Caramia M，Maltese M，et al.ESWL prediction of outcome and failure prevention［J］.Urol Int，2007，79（Suppl 1）：47-50.

［3］Wang CJ，Huang SW，Chang CH.Adjunctive medical therapy with an α-1A-specific blocker after shock wave lithotripsy of lower ure?teral stones［J］.Urol Int，2009，82（2）：166-169.doi：10.1159/ 000200793.

［4］Kobayashi M，Naya Y，Kino M，et al.Low dose tamsulosin for stone expulsion after extracorporeal shock wave lithotripsy：efficacy in Japanese male patients with ureteral stone［J］.Int J Urol，2008，15（6）：495-498.doi：10.1111/j.1442-2042.2008.02033.x.

［5］Wang H，Liu K，Ji Z，et al.Effect of a1-adrenergic antagonists on lower ureteral stones with extracorporeal shock wave lithotripsy［J］. Asian J Surg，2010，33（1）：37-41.doi：10.1016/S1015-9584（10）60007-3.

［6］Georgiev MI，Ormanov DI，Vassilev VD，et al.Efficacy of tamsulo?sin oral controlled absorption system after extracorporeal shock wave lithotripsy to treat Urolithiasis［J］.Urology，2011，78（5）：1023-1026.doi：10.1016/j.urology.2011.01.073.

［7］Falahatkar S，Khosropanah I，Vajary AD，et al.Is there a role for tamsulosin after shock wave lithotripsy in the treatment of renal and ureteral calculi［J］？J Endourol，2011，25（3）：495-498.doi：10.1089/end.2010.0439.

［8］Ate? F，Ery?ld?r?m B，?ztürk MI，et al.Does the use of doxazosin in?fluence the success of SWL in the treatment of upper ureteral stones？A multicenter，prospective and randomized study［J］.Urol Res，2012，40（5）：537-542.doi：10.1007/s00240-011-0455-x.

［9］Vincendeau S，Bellissant E，Houlgatte A，et al.Tamsulosin hydro?chloride vs placebo for management of distal ureteral stones［J］. Arch Intern Med，2010，170（22）：2021-2027.doi：10.1001/archin?ternmed.2010.447.

［10］Agarwal MM，Naja V，Singh SK，et al.Is there an adjunctive role of tamsulosin to extracorporeal shockwave lithotripsy for upper ureter?ic stones：results of an open label randomized nonplacebo con?trolled study［J］.Urology，2009，74（5）：989-992.doi：10.1016/j. urology.2009.06.075.

［11］Singh SK，Pawar DS，Griwan MS，et al.Role of tamsulosin in clear?ance of upper ureteral calculi after extracorporeal shock wave litho?tripsy：a randomized controlled trial［J］.Urol J，2011，8（1）：14-20.

［12］Gravina GL，Costa AM，Ronchi P，et al.Tamsulosin treatment in?creases clinical success rate of single extracorporeal shock wave lithotripsy of renal stones［J］.Urology，2005，66（1）：24-28.

［13］Naja V，Agarwal MM，Mandal AK，et al.Tamsulosin facilitates earli?er clearance of stone fragments and reduces pain after shockwave lithotripsy for renal calculi：results from an open-label randomized study［J］.Urology，2008，72（5）：1006-1011.doi：10.1016/j.urolo?gy.2008.05.035.

［14］Vicentini FC，Mazzucchi E，Brito AH，et al.Adjuvant tamsulosin or nifedipine after extracorporeal shock wave lithotripsy for renal stones：a double blind，randomized，placebo-controlled trial［J］. Urology，2011，78（5）：1016-1021.doi：10.1016/j.urolo?gy.2011.04.062.

［15］Gravas S，Tzortzis V，Karatzas A，et al.The use of tamsulosin as ad?junctive treatment after ESWL in patients with distal ureteral stone：do we really need it？Results from a randomized study［J］.Urol Res，2007，35（5）：231-235.

［16］Hussein MM.Does tamsulosin increase stone clearance after shock?wave lithotripsy of renal stones？A prospective，randomized con?trolled study［J］.Scand J Urol Nephrol，2010，44（1）：27-31.doi：10.3109/00365590903359916.

［17］Miyatake R，Tomiyama Y，Murakami M，et al.Effects of isoprotere?nol and butylscopolamine on the friction between an artificial stone and the intraureteral wall in anesthetized rabbits［J］.J Urol，2001，166（3）：1083-1087.

［18］Sigala S，Dellabella M，Hemal AK，et al.Spectrum of stone composi?tion：structural analysis of 1050 upper urinary tract calculi from northern India［J］.Int J Urol，2005，12（1）：1201-1206.

［19］Sigala S，Dellabella M，Milanese G，et al.Evidence for the presence of alpha 1-adrenocepter subtypes in the human ureter［J］.Neurou?rol Urodyn，2005，24（2）：142-148.

［20］Dellabella M，Milanese G，Muzzonigro G.Efficacy of tamsulosin in the medical management of juxtavesical ureteral stones［J］.J Urol，2003，170（6 Pt 1）：2202-2205.

［21］Resim S，Ekerbicer HC，Ciftci A.Role of tamsulosin in treatment of patients with steinstrasse developing after extracorporeal shock wave lithotripsy［J］.Urology，2005，66（5）：945-948.

（2015-01-29收稿2015-04-03修回）

（本文編輯李鵬）

Efficacy of α1-blockers on expulsion urinary calculi post extracorporeal shock wave
lithotripsy：a Meta-analysis

JI Quansong，ZHANG Chundong，WANG Ping△
Department of Urology，The Fourth Affiliated Hospital of China Medical University，Liaoning 110032，China△

ObjectiveTo review the efficacy of α1-blocker in the treatment of urinary calculi post extracorporeal shock wave lithotripsy（ESWL）.MethodsKey words include Urinary calculi，Alpha-blocker，Randomized clinical trail，Ex?tracorporeal shockwave lithotripsy，et al were searched against databases include Pubmed，Embase，Cochrane Library data?bases and CNKI.All studies that reported effect of α-blockers post ESWL were eligible for the analysis.Data was extracted through quality assessment and data filtering，then were analysed using RevMan 5.0.ResultsFourteen randomized clinical trails with a total of 1 464 patients met the inclusion criteria.Pooled analysis showed a better stone clearance and shorter in?terval between stone fragment discharges（RR=1.21，95%CI：1.10-1.33，P＜0.05）and（SMD=-1.23，95%CI：-2.09--0.36，P＜0.05）respectively after α1-blocker administration.However，evidence is still not convincible that it can reduced the fre?quency of colic episodes（RR=0.54，95%CI：0.28-1.02，P=0.06）.Conclusionα1-blockers facilitates the expulsion of uri?nary calculi shown by a higher expulsion rate，a shorter expulsion interval during treatment.Adjunctive therapy with α1-blockers after ESWL is effective in the treatment of urinary calculi.

urinary calculi；adrenergic alpha-antagonists；lithotripsy；Meta-analysis

R691.4

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.08.025

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院（郵編110032）

紀(jì)全松（1989），男，碩士，主要從事泌尿外科方面研究

△通訊作者E-mail：cmu4h_wangping@126.com