魏科華姜興千

1.錦州市中心醫(yī)院心內(nèi)科，錦州121000；2.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，錦州121000

小劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合替米沙坦和依折麥布治療急性冠脈綜合征的效果分析

魏科華1姜興千2

1.錦州市中心醫(yī)院心內(nèi)科，錦州121000；2.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，錦州121000

目的分析小劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合替米沙坦和依折邁步治療急性冠脈綜合征（ACS）的效果。方法2014年12月～2015年3月，入選ACS患者126例，隨機(jī)分為分為3組，A組為瑞舒伐他汀單獨(dú)治療組，B組為瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布治療組，C組為瑞舒伐他汀聯(lián)合替米沙坦和依折麥布治療組，治療時(shí)間為3個(gè)月，比較3組患者治療后的內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比（Neu％）、尿酸（UA）、低密度脂蛋白（LDL-C）、總膽固醇（TC）的變化及藥物的不良反應(yīng)。結(jié)果3組患者治療后的hs-CRP、WBC、Neu％及UA、血脂水平呈降低趨勢(shì)，EPCs呈升高趨勢(shì)，治療后，C組與A、B組的EPCs水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。A組治療后的LDL-C、TC水平與B、C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。3組中均無(wú)因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)的患者。結(jié)論小劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合替米沙坦和依折邁步治療能有效改善EPCs功能，降低血脂、血尿酸水平，明顯抑制ACS的炎性反應(yīng)，改善患者的預(yù)后，并具有良好的安全性。

瑞舒伐他汀；替米沙坦；依折麥布；急性冠脈綜合征；內(nèi)皮祖細(xì)胞

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是世界公認(rèn)嚴(yán)重危害人類(lèi)生命健康的常見(jiàn)病。目前中國(guó)ACS的發(fā)病率和死亡率逐年增高，眾所周知，他汀類(lèi)藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及受體拮抗劑能通過(guò)調(diào)節(jié)血脂、改善心臟功能降低冠心病的發(fā)病率和死亡率，但大劑量應(yīng)用不良反應(yīng)也加大［1］。本研究探討小劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合替米沙坦和依折麥布治療的效果及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年12月～2015年3月在錦州市中心醫(yī)院診治的ACS患者126例，年齡35～75歲，平均57.5歲；男75例、女51例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)癥狀、體征、客觀檢查明確診斷為不穩(wěn)定性心絞痛（UA）85例，非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）24例，ST段抬高性心肌梗死（STEMI）17例的ACS患者。排除：①急慢性感染性疾??；②結(jié)締組織??；③冠心病以外的其他心臟?。虎芙?個(gè)月有手術(shù)、創(chuàng)傷史；⑤近3個(gè)月應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑；⑥所有入選患者均低鹽、低脂飲食，簽署試驗(yàn)知情同意書(shū)。將126例患者隨機(jī)分為3組，A組39例，B組42例，C組45例。3組患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙、合并高血壓、糖尿病及高脂血癥等指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 3組患者的一般資料情況［n（％）］

1.2 治療方法

A組服用瑞舒伐他?。跧PR Pharmaceuticals，INC.（波多黎哥），批準(zhǔn)文號(hào)：H20110563，10 mg/片］單獨(dú)治療，劑量為10 mg/d；B組服用瑞舒伐他汀和依折麥布［Schering-Plough（SINGAPORE）PTE LTD，批準(zhǔn)文號(hào)：H20130837，10 mg/片］，劑量為各10 mg/d；C組聯(lián)合使用瑞舒伐他汀，依折麥布和替米沙坦［勃林格殷格翰（德國(guó)），批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20090089，80 mg/片］，前兩藥劑量同前，替米沙坦劑量為40 mg/d，口服，治療時(shí)間為3個(gè)月。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

患者入院后抽取靜脈血送檢。hs-CRP：抽取靜脈血3 ml，分離血清，以乳膠增強(qiáng)免疫散射光比濁法測(cè)定，檢測(cè)儀器為德林DATE BEHRING全自動(dòng)生化分析儀。血常規(guī)使用BC5500血細(xì)胞分析儀檢測(cè)。采用酶法測(cè)定低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）。

1.4 內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）的檢測(cè)與鑒定

自肘前靜脈采集外周血標(biāo)本并置于EDTA管抗凝。EPCs定義為表達(dá)CD34+的單個(gè)核細(xì)胞，且單個(gè)核細(xì)胞體外培養(yǎng)，熒光顯微鏡鑒定FITC-UEA-I和DiI-acLDL雙染色陽(yáng)性細(xì)胞為EPCs。采用FIFC標(biāo)記的具有高親和力的鼠抗人CD34單克隆抗體（美國(guó)Pharmingan公司）與采集的血樣本共育15 min以標(biāo)記CD34+細(xì)胞。應(yīng)用流式細(xì)胞儀（Elite，Beckman-Counter美國(guó)）計(jì)數(shù)CD34+細(xì)胞數(shù)目。EPCs的數(shù)目以每50 000個(gè)單核細(xì)胞中CD34+細(xì)胞所占的比例表示。將單個(gè)核細(xì)胞接種在包被有纖維連接蛋白的培養(yǎng)板，DMEM培養(yǎng)基培養(yǎng)2周，將細(xì)胞與DiI-acLDL（10 μg/ml）37℃孵育1 h以檢測(cè)EPCs對(duì)DiI-acLDL的攝取。然后用2％多聚甲醛固定10 min，將FITC-UEA（10 μg/ml）加入上標(biāo)本37℃孵育1 h，激光共聚焦顯微鏡鑒定UEA-I和DiI-acLDL雙染色陽(yáng)性細(xì)胞為EPCs。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料均以±s表示，多組比較采用one-way ANOVA檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Post Hoc檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后hs-CRP、WBC、中性粒細(xì)胞百分比（Neu％）、UA水平的比較

3組患者入院時(shí)（治療前）的hs-CRP、WBC、Neu％、UA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組治療后的hs-CRP、WBC、Neu％、UA水平呈逐漸下降趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中A組與B、C兩組治療后的hs-CRP、WBC、Neu％、UA水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表2）。

表1 3組患者治療前后hs-CRP、WBC、Neu％、UA水平的比較（±s）

表1 3組患者治療前后hs-CRP、WBC、Neu％、UA水平的比較（±s）

與A組治療后比較，*P＜0.01；與B組治療后比較，#P＜0.05

?

2.2 3組治療前后EPCs水平的比較

3組患者入院時(shí)（治療前）的EPCs水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組治療后的EPCs水平呈升高趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，C組與A、B組的EPCs水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表3）。

表2 3組治療前后EPCs水平的比較（±s）

表2 3組治療前后EPCs水平的比較（±s）

與A、B組治療后比較，*P＜0.01

?

2.3 3組患者治療前后血脂水平的比較

3組患者入院時(shí)（治療前）的LDL-C、TC水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組治療后的LDL-C、TC水平呈逐漸下降趨勢(shì)，A組治療后的LDL-C、TC水平與B、C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表4）。

表4 3組患者治療前后血脂水平的比較（mmol/L，±s）

表4 3組患者治療前后血脂水平的比較（mmol/L，±s）

與B、C組治療后比較，*P＜0.01

?

2.4 3組的不良反應(yīng)情況

3個(gè)月治療期間，3組患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）均正常，無(wú)退出試驗(yàn)的患者。

3 討論

近年來(lái)，在我國(guó)ACS逐漸成為威脅人們健康和生命的頭號(hào)殺手，如何降低ACS發(fā)病率、死亡率，改善ACS患者的預(yù)后，提高存活A(yù)CS患者的生活質(zhì)量是廣大臨床醫(yī)生急需解決的問(wèn)題。眾所周知，他汀類(lèi)藥物和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑均是治療ACS的一線藥物，大劑量應(yīng)用取得的治療效果明顯，但隨著劑量增大不良反應(yīng)增多，很多患者不能耐受［2-3］。本試驗(yàn)主要研究多種藥物小劑量聯(lián)合應(yīng)用，如何最大程度發(fā)揮藥物療效，同時(shí)將藥物的不良反應(yīng)降到最小。有研究顯示，炎癥反應(yīng)可誘發(fā)ACS［3］主要通過(guò)破壞內(nèi)皮細(xì)胞，使粥樣斑塊破裂，誘發(fā)血栓形成，并嚴(yán)重影響ACS患者的預(yù)后，hs-CRP是一種典型的炎癥急性相反應(yīng)蛋白，可直接反映炎癥狀態(tài)，hs-CRP可作為ACS患者危險(xiǎn)分層和預(yù)后判定指標(biāo)。WBC計(jì)數(shù)及Neu％也是炎癥反應(yīng)的非特異性指標(biāo)［4-5］。UA可以加重血管炎癥反應(yīng)，血脂水平增高也可通過(guò)損傷內(nèi)皮功能而加劇炎癥反應(yīng)。高UA可促進(jìn)LDL的氧化和脂質(zhì)的過(guò)氧化，使內(nèi)皮功能失調(diào)，促進(jìn)血小板聚集，血液流變學(xué)改變從而誘發(fā)和加重ACS［6-7］，因此，UA增高也是ACS的危險(xiǎn)因子，研究發(fā)現(xiàn)他汀能有效降低UA［8］。依折麥布是第一個(gè)腸道膽固醇吸收的抑制劑，其也具有降脂以外的抗炎作用。本研究顯示，他汀類(lèi)藥物聯(lián)合依折麥布，可更好地降低ACS患者的hs-CRP水平及WBC計(jì)數(shù)及Neu％。研究認(rèn)為，這可能是當(dāng)體內(nèi)的LDL下降至一定的閾值時(shí)，依折麥布就通過(guò)加強(qiáng)他汀類(lèi)對(duì)肝臟CRP的抑制作用來(lái)進(jìn)一步降低炎性標(biāo)志物［9-10］，同時(shí)兩藥協(xié)同降低血脂和UA水平，比單用瑞舒伐他汀的效果更佳。

EPCs是出生后骨髓中存在的一群祖細(xì)胞，能夠遷移到外周循環(huán)中，并且可以分化為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞。研究顯示，隨著冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的增長(zhǎng)，血管官腔逐漸狹窄，最終減少靶組織血供，形成慢性缺血，出現(xiàn)心絞痛及心肌梗死，之后動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)成為克服血管阻塞的唯一方法，此時(shí)骨髓源EPCs的支援極為關(guān)鍵［11-12］。EPCs水平與冠狀動(dòng)脈循環(huán)中側(cè)支供應(yīng)的量度呈正相關(guān)，EPCs庫(kù)受損的患者形成側(cè)支循環(huán)的能力也受損，無(wú)法補(bǔ)償臨界狹窄。循環(huán)EPCs的減少不但在動(dòng)脈生成時(shí)削弱內(nèi)皮功能，而且在形成側(cè)支循環(huán)時(shí)能引起動(dòng)脈硬化及心血管疾病惡化［13］。研究表明，他汀類(lèi)藥物增加循環(huán)中的EPCs數(shù)量和促進(jìn)EPCs歸巢至缺血部位，促進(jìn)新生血管的生成，在血管損傷部位促進(jìn)內(nèi)皮再生和抑制內(nèi)膜增厚，改善缺血心肌的血液供應(yīng)。他汀類(lèi)藥物通過(guò)對(duì)P21和P27細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶抑制劑的抑制減少EPCs的凋亡，增加EPCs的數(shù)量。他汀類(lèi)藥物動(dòng)員EPCs有助于保持內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展；ACS患者應(yīng)用他汀類(lèi)藥物可通過(guò)動(dòng)員EPCs增加缺血區(qū)新生血管的生成，減小梗死面積，改善心室收縮功能，降低ACS患者的死亡率［14］。有研究顯示，外周血EPCs減少是斑塊表面內(nèi)皮細(xì)胞脫落的原因，增加EPCs數(shù)量、并改善其功能有助于減少蝕損斑塊及血栓形成。他汀類(lèi)藥物具有增加外周血中EPCs的數(shù)量和減緩EPCs衰老的作用。

有研究顯示，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）能夠動(dòng)員EPCs。ARB通過(guò)增加骨髓基質(zhì)金屬蛋白酶9活性增高EPCs水平。本試驗(yàn)表明，替米沙坦可改善ACS患者的EPCs功能，從而修復(fù)受損的血管內(nèi)皮［15］。

眾所周知，控制血脂水平對(duì)于防治ACS具有重要意義。研究顯示，他汀類(lèi)藥物劑量倍增至3倍時(shí)，肝毒性和肌病等不良反應(yīng)顯著增加，且存在“6％規(guī)律”，即在他汀類(lèi)藥物初始劑量的基礎(chǔ)上增加1倍的劑量，其降低LDL-C水平的療效只增加6％，他汀類(lèi)藥物，在降低肝臟內(nèi)源性膽固醇合成時(shí)，腸道外源性膽固醇吸收會(huì)代償性增加9％，因此單用他汀類(lèi)藥物難以調(diào)節(jié)血脂到理想水平，需要聯(lián)合應(yīng)用其他降脂藥，依折麥布是一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，分布于腸肝循環(huán)，主要阻斷膽固醇外源性吸收途徑。其機(jī)制可能是通過(guò)對(duì)PKC/CD36/perilipin/ABCA1這些脂質(zhì)蓄積調(diào)控子的影響，從而抑制細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積，使動(dòng)脈壁膽固醇清除功能加強(qiáng)、血管壁結(jié)構(gòu)改善，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，因此依折麥布與最低劑量他汀類(lèi)藥物聯(lián)用可起到協(xié)同作用，效果加倍，顯著減少藥物不良反應(yīng)。

本研究通過(guò)觀察瑞舒伐他汀聯(lián)合替米沙坦和依折邁步治療對(duì)ACS患者血清EPCs，hs-CRP及其他炎性指標(biāo)、UA和血脂等指標(biāo)的影響和不良反應(yīng)，證明三藥小劑量聯(lián)合治療ACS的效果顯著，且安全可靠。

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Effect analysis of low dosage rosuvastatin combined with telmisartan and ezetimibe treating acute coronary syndrome

WEI Ke-hua1JIANG Xing-qian2
1.Department of Cardiology，Jinzhou Central Hospital，Jingzhou 121000，China；2.Department of Neurology，the First Hospital Affiliated to Liaoning Medical College，Jingzhou 121000，China

Objective To analyze the effect of rosuvastatin combined with telmisartan and ezetimibe treating acute coronary syndrome（ACS）.Methods 126 patients with ACS were selected and randomly divided into three groups，group A was rosuvastatin simply treatment group，group B was rosuvastatin combined ezetimibe，group C was joint utilization of rosuvastatin，telmisartan and ezetimibe.The treatment time was 3 months.The change of EPCs，hs-CRP，count of WBC，Neu％，UA，LDL-C，TC and side effect of drug was compared respectively among three groups after treatment.Results After treatment，hs-CRP，WBC，Neu％，UA and lipid level in group A，group B and group C showed a decreased tendency，EPCs showed a increased tendency，and the EPCs had significantly difference between group C and group A and B（P＜0.01）.After treatment，the level of LDL and TC had significantly difference between group A and group B and C（p＜0.01）.No patients in three groups exited the experiment because of adverse reaction.Conclusion Joint utilization of low dosage rosuvastatin，telmisartan and low dosage ezetimibe can effective improve EPCs function，reduce the level of lipid and UA，significantly inhibit the inflammatory reaction of ACS，improve the prognosis of patients and has good security.

Rosuvastatin；Telmisartan；Ezetimibe；Acute coronary syndrome；Endothelial progenitor cells

R541.4

A

1674-4721（2015）12（b）-0138-04

2015-07-17 本文編輯：許俊琴）