翟 墨

遼寧省人民醫(yī)院骨腫瘤科，沈陽110000

不含大劑量甲氨蝶呤新輔助化療治療骨肉瘤的效果觀察

翟 墨

遼寧省人民醫(yī)院骨腫瘤科，沈陽110000

目的探討不含大劑量甲氨蝶呤的新輔助化療方案在骨肉瘤治療中的臨床療效。方法68例骨肉瘤患者隨機(jī)分為觀察組（n=34）與對照組（n=34），觀察組給予不含大劑量甲氨蝶呤的新輔助化療方案治療，對照組給予含大劑量甲氨蝶呤的化療方案治療，對比兩組患者臨床效果及不良反應(yīng)和毒副作用。結(jié)果觀察組ORR為44.1％（15/34），DCR為82.4％（28/34），對照組分別為35.3％（12/34）與73.5％（25/34），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組組織反映良好率為55.9％（19/34），對照組為58.8％（20/34），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組不良反應(yīng)及副作用發(fā)生率為67.6％，顯著低于對照組100.0％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論不含大劑量甲氨蝶呤的新輔助化療方案用于骨肉瘤患者的化療，能夠取得與大劑量甲氨蝶呤相近的化療效果，同時(shí)大幅地減少了化療藥物的不良反應(yīng)與毒副作用，值得推廣。

新輔助化療；不含大劑量甲氨蝶呤；骨肉瘤

骨肉瘤是最為常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，自20世紀(jì)70年代，截肢手術(shù)已成為骨肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但術(shù)后5年生存率較低［1］。隨著腫瘤醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展以及各種化療藥物的不斷更新，該病5年生存率已提高到75％甚至更高。甲氨蝶呤曾經(jīng)作為骨肉瘤化療的一個(gè)重要藥物，且大劑量甲氨蝶呤是近年來輔助與新輔助化療中療效最為可喜的方案，其能夠?qū)⒐侨饬龌颊叩?年復(fù)發(fā)率由83％降到34％［2］。經(jīng)過長期的臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，大劑量甲氨蝶呤對患者造成的高毒性、副作用多、療效的不確定性、使用與檢測相對復(fù)雜等問題逐漸顯示出來［3］，因此，一種不含大劑量甲氨蝶呤的新輔助化療方案在骨肉瘤的治療中需求迫切。筆者采用不含大劑量甲氨蝶呤的新輔助化療方案對34例骨肉瘤患者進(jìn)行了治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院骨科于2012年7月～2014年6月期間收治的骨肉瘤患者68例，其中男性44例，女性24例，年齡14～36歲，平均（26.3±11.2）歲。所有患者均經(jīng)活組織病理學(xué)檢查確診為骨肉瘤（普通型，不包括骨膜型及皮質(zhì)旁骨肉瘤），本次入院之前均未經(jīng)治療，病變位于四肢（其中股骨遠(yuǎn)端34例，脛骨近段25例，肱骨近端6例，腓骨近端3例），可手術(shù)切除，均為Ⅱ期患者。除血清膽紅素、血肌酐減低患者及心律失常、心肌病患者，所有患者均無嚴(yán)重肝、腎功能障礙。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，患者及家屬對于本次研究均知情，且簽署知情同意書。以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組34例，兩組患者性別、年齡、發(fā)病部位、病程等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 觀察組于術(shù)前即開始化療，34例患者均采用不含大劑量甲氨蝶呤的新輔助化療方案：由順鉑（DDP）（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021362）+阿霉素（AMD）（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021980）+異環(huán)磷酰氨（IFO）（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20067539）靜脈滴注。具體化療方法：首先給予DDP（120 mg/m2）靜脈滴注1 d，1周之后再給予IFO（2.0 g/m2）與AMD（30 mg/m2），如此即為1個(gè)化療周期，治療完畢，間隔2周后，給予第2個(gè)周期的化療，完畢后予以手術(shù)治療。術(shù)后2周，待手術(shù)切口愈合良好后，再行第3周期化療，此后每隔3周化療1次，共行5次，之后每3個(gè)月化療1次，持續(xù)2次，最后每6個(gè)月化療1次，持續(xù)2次。術(shù)后共行10個(gè)周期化療。

1.2.2 對照組本組患者給予含大劑量甲氨蝶呤的新輔助化療，化療時(shí)間與觀察組相同。第1天予以甲氨蝶呤（輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20120440）10 g/m2，用藥后12 h內(nèi)給予亞葉酸鈣（Hospira Australia Pty Ltd.，批準(zhǔn)文號(hào)H20100478）15 mg解救，共解救12次，1周后給予DDP（80～100 mg/m2）+IFO（2.0 g/m2）靜脈滴注，1周后給予美司那（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053405）400 mg，于每日IFO用后第0、4、8 h靜脈滴注，同時(shí)給予ADM（60 mg/m2）靜脈滴注。6周為1個(gè)周期，術(shù)前化療2個(gè)周期，術(shù)后化療周期與觀察組相同。

1.3 療效判斷

1.3.1 近期療效所有患者均于術(shù)前化療前后對病變部位行X線片、CT、MRI等影像學(xué)檢查，對比分析化療前后病情變化。根據(jù)歐洲腫瘤年會(huì)指定的關(guān)于實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)［4］，評(píng)價(jià)結(jié)果分為四個(gè)等級(jí)：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、病變進(jìn)展（PD）。緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)× 100％；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100％。

1.3.2 腫瘤細(xì)胞壞死率以術(shù)前腫瘤部位MR檢查結(jié)果找出腫瘤最大面積斷面，并在術(shù)后將該斷面剖開，分割面積為1 cm2、厚度為3～4 cm小塊，進(jìn)行常規(guī)切片，并予以HE染色，鏡下計(jì)算每塊組織的腫瘤壞死情況，并最終計(jì)算出整個(gè)斷面的腫瘤細(xì)胞壞死率，用以代表整個(gè)腫瘤的細(xì)胞壞死率。計(jì)算結(jié)果采用Huvos腫瘤細(xì)胞壞死率分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)［5］，Ⅰ、Ⅱ級(jí)表示組織學(xué)反應(yīng)差，Ⅲ、Ⅳ級(jí)則為組織學(xué)反應(yīng)好。

1.3.3 不良反應(yīng)整個(gè)化療期間及化療后，根據(jù)美國國家癌癥研究所制定的常見不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)情況［6］，并將化療不良反應(yīng)分為1～5五個(gè)等級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用百分率（％）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效的比較

兩組患者治療后比較，觀察組ORR為44.1％（15/ 34），DCR為82.4％（28/34）；對照組分別為35.3％（12/ 34）與73.5％（25/34）。兩組患者ORR、DCR比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者近期療效的比較（n）

2.2 兩組患者腫瘤細(xì)胞壞死率分級(jí)情況的比較

兩組患者治療后比較，觀察組19例患者組織反應(yīng)良好，其中Ⅲ級(jí)11例，Ⅳ級(jí)8例，15例組織反應(yīng)差，其中Ⅰ級(jí)5例，Ⅱ級(jí)10例；對照組20例患者組織反應(yīng)良好，其中Ⅲ級(jí)13例，Ⅳ級(jí)7例，14例組織反應(yīng)差，其中Ⅰ級(jí)3例，Ⅱ級(jí)11例；觀察組組織反應(yīng)良好率為55.9％（19/34），對照組為58.8％（20/34），兩組患者治療的組織反應(yīng)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者腫瘤壞死率分級(jí)情況的比較［n（％）］

2.3 兩組患者不良反應(yīng)及副作用的比較

觀察組不良反應(yīng)及副作用發(fā)生率為67.6％，顯著低于對照組的100.0％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表3）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)及副作用的比較（n）

3 討論

骨肉瘤是較為常見的骨科惡性腫瘤，近20年來，該病的治療技術(shù)有了長足的進(jìn)步。國外文獻(xiàn)報(bào)道，該病患者5年生存率已由以往單純手術(shù)治療的20％提高到現(xiàn)在手術(shù)聯(lián)合新輔助化療的80％甚至更高，且其中有多半患者避免了截肢手術(shù)，保留了患肢［7］。隨著近年來化療在惡性腫瘤患者中的不斷推廣與化療方案的不斷完善，新輔助化療的概念逐漸形成，且其臨床應(yīng)用也取得了較為可喜的成果，目前已成為惡性腫瘤的一種重要輔助治療手段［8］。甲氨蝶呤屬于與葉酸結(jié)構(gòu)相類似的一種免疫抑制劑，近年來在骨肉瘤的化療與新輔助化療中得到了廣泛應(yīng)用［9］。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，大劑量甲氨蝶呤能夠有效提高細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，增強(qiáng)療效。

甲氨蝶呤用于骨肉瘤的化療，雖然療效隨著劑量的增加而增強(qiáng)，但隨著其血藥濃度的增高，相關(guān)藥物毒性也將明顯增強(qiáng)［10］。肝、腎功能不全、骨髓抑制、繼發(fā)感染、出血、黏膜炎等均可見不少報(bào)道，毒副作用若不能得到良好處理，將導(dǎo)致嚴(yán)重后果。臨床目前已開始使用解救、水化、堿化尿液等辦法來減輕相關(guān)毒性，但由于個(gè)體吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄的差異，仍有較高的腎毒性、肝毒性的發(fā)生率，嚴(yán)重者可致命［11］。因此，探討一種行之有效且毒性較小的化療或新輔助化療方案勢在必行。為此，筆者采用不含大劑量甲氨蝶呤的三種一線化療藥物的新輔助化療方案，對34例骨肉瘤患者進(jìn)行化療，并與大劑量甲氨蝶呤化療進(jìn)行對比分析。結(jié)果顯示，兩組患者的近期客觀療效比較未見明顯差異，且機(jī)體對化療藥物的反應(yīng)性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但藥物不良反應(yīng)及副作用的比較中發(fā)現(xiàn)，不含大劑量甲氨蝶呤的觀察組患者發(fā)生率顯著低于大劑量甲氨蝶呤的對照組，說明不含大劑量甲氨蝶呤的新輔助化療方案能夠取得與大劑量甲氨蝶呤相似的化療效果，且很大程度上減少了不良反應(yīng)與毒副作用的發(fā)生［12］。

綜上所述，不含大劑量甲氨蝶呤的DDP+AMD+異IFO新輔助化療方案用于骨肉瘤患者的化療，在取得與大劑量甲氨蝶呤相近的化療效果的同時(shí)，也大幅地減少了化療藥物不良反應(yīng)與毒副作用的發(fā)生，值得推廣。

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Observation of the clinical effects of high-dose-metotrexate-free neoadjuvant chemotherapy in the patients with osteosarcoma

ZHAI Mo
Department of Bone Tumor，People′s Hospital of Liaoning Province，Shenyang 110000，China

Objective To discuss the clinical effects of high-dose-metotrexate-free neoadjuvant chemotherapy in the patients with osteosarcoma.Methods 68 patients with osteosarcoma were randomly divided into the observation group（n=34）and the control group（n=34），the observation group were treated with high-dose-metotrexate-free neoadjuvant chemotherapy，and the control group were treated with high-dose-metotrexate neoadjuvant chemotherapy，then the clinical effects，the untoward effects and toxic and side effects were contrasted between the two groups.Results ORR and DCR in the observation group were 44.1％（15/34）and 82.4％（28/34），35.3％（12/34）and 73.5％（25/34）in the control group，there were no significant difference compared between groups（P＞0.05）；the good response rate in the observation group was 55.9％（19/34），and 58.8％（20/34）in the control group，there were no significant difference compared between groups（P＞0.05）；the untoward effects and toxic and side effects rate in the observation group was 67.6％，significantly lower than 100.0％in the control group，there were significant difference compared between groups（P＜0.01）. Conclusion High-dose-metotrexate-free neoadjuvant chemotherapy can obtain the similar clinical effects with high-dose-metotrexate neoadjuvant chemotherapy in the patients with osteosarcoma，and dramatically reduce the untoward effects and toxic and side effects，it’s worthy of promotion.

Neoadjuvant chemotherapy；High-dose-metotrexate-free；Osteosarcoma

R714.257

A

1674-4721（2015）12（b）-0052-03

2015-09-11 本文編輯：顧雪菲）

翟墨（1984-），男，漢，黑龍江省依蘭縣人，博士，主治醫(yī)師，研究方向：臨床骨科學(xué)