尹麗華 蘇祿平（金凱（遼寧）化工有限公司，遼寧阜新 123129）

4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯的合成研究

尹麗華 蘇祿平（金凱（遼寧）化工有限公司，遼寧阜新 123129）

4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯是合成抗癌藥物索拉菲尼的一種關(guān)鍵中間體之一.本文提出以4-氯-3-三氟甲基苯胺為原料，在二氯苯溶劑中與BTC進行反應(yīng)，生成的異氰酸酯溶液經(jīng)過脫溶劑后，再經(jīng)精餾制得4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯。考察了各因素對反應(yīng)的影響，得出了適合工業(yè)化的反應(yīng)工藝條件。

4-氯-3-三氟甲基苯胺；BTC；異氰酸酯

4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯是合成抗癌藥物索拉菲尼的一種關(guān)鍵中間體之一。索拉菲尼是一種新穎的二芳基脲化合物，是首個口服多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細胞以及腫瘤血管內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶受體。它具有雙重抗腫瘤作用，一方面通過抑制Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通道直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制幾種與新生血管生成和腫瘤有關(guān)的酪氨酸激酶受體的活性，阻斷腫瘤新生血管的生成，間接抑制腫瘤的生長。它可延長疾病無惡化存活期，還可在可處理的不良反應(yīng)范圍內(nèi)延長大多數(shù)患者的癌癥惡化。適應(yīng)晚期腎細胞癌的治療，是少有的晚期癌癥治療藥物。

通用的異氰酸酯的合成方法有光氣法、碳酸二甲酯法和BTC法。光氣法是將光氣緩慢導(dǎo)入到含有溶劑的氨基物中，得到含有一定比例的異氰酸酯溶液；碳酸二甲酯法是氨基物與碳酸二甲酯反應(yīng)得到氨基甲酸甲酯后熱分解得到；BTC法是將氨基物、BTC溶于溶劑中，一定溫度下BTC分解為單光氣后立即與氨基物進行反應(yīng)，得到異氰酸酯溶液。宋長友［1］等從三氟甲氧基苯胺出發(fā)，采用光氣發(fā)進行了殺鈴脲關(guān)鍵中間體-對三氟甲氧基苯基異氰酸酯的合成研究，得到含對三氟甲氧基苯基異氰酸酯10%-15%的甲苯溶液，該溶液未經(jīng)過純化處理，雜質(zhì)會影響下一步的合成反應(yīng)，且使用光氣，其操作地點及條件受到制約；馮桂榮［2］等以碳酸二甲酯和苯胺反應(yīng)合成苯氨基甲酸甲酯，再經(jīng)熱分解得到異氰酸酯，該法中使用的金屬催化劑制備繁瑣，實現(xiàn)工業(yè)化難度大；孫超等以鄰氯三氟甲苯為原料，經(jīng)混酸硝化、催化氫化后，與BTC在1，2二氯乙烷和1，4-二氧六環(huán)的混合溶劑中反應(yīng)，制得4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯，該工藝中使用了混合溶劑進行催化氫化和酯化反應(yīng)，其溶劑的后續(xù)回收及再利用受到限制，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

二氯苯是價廉易得的有機溶劑，本工藝提出4-氯-3-三氟甲基苯胺為原料，在二氯苯溶劑中與BTC進行反應(yīng)，生成的異氰酸酯溶液經(jīng)過脫溶劑后，再經(jīng)精餾制得4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯。此種工藝不僅反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，反應(yīng)時間短，而且使用單一溶劑，利于回收及套用，節(jié)約成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)要求。同時采用精餾工藝得到最終產(chǎn)品，便于包裝保存，不僅操作簡便，而且有利地克服了產(chǎn)品在不利環(huán)境下保存易吸水變質(zhì)的問題。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與原料

玻璃反應(yīng)容器（3000mL，定制）；Agilent 7890A型氣相色譜儀（USA/Agilent Scientific Inc.），Agilent cerity NDS版色譜工作站。

4-氯-3-三氟甲基苯胺（自制），二氯苯（99%、遼寧），BTC（工業(yè)品、浙江）

1.2 方法

合成反應(yīng)式：

1.2.1 4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯的合成

向干燥后的3000mL玻璃反應(yīng)器（尾部配有吸收裝置）中加入二氯苯和BTC，攪拌使BTC溶解，形成20%的溶液，降溫至0℃以下，向其中滴加含有40%的4-氯-3-三氟甲基苯胺的二氯苯溶液，滴加過程中注意保持溫度。滴畢攪拌保持一段時間，然后程序升溫：在3h內(nèi)均勻升溫到110℃左右，出現(xiàn)回流保持一段時間，再緩慢升溫到160℃，保持至反應(yīng)液體系清澈透明，降溫取樣分析，原料4-氯-3-三氟甲基苯胺≤0.5%視為反應(yīng)合格。反應(yīng)過程中產(chǎn)生的氯化氫氣體及隨氯化氫溢出的光氣通過尾部的吸收裝置（裝置內(nèi)配有堿吸收液）進行吸收分解，防止擴散到空氣中。

反應(yīng)合格后用干燥的氮氣進行吹掃2小時，將反應(yīng)液中溶解的氯化氫及未參與反應(yīng)的光氣吹掃到尾氣吸收裝置進行吸收。

1.2.2 4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯的純化

上述反應(yīng)混合液先進行減壓蒸餾，脫出溶劑，再用1m拉西環(huán)填料塔進行減壓精餾。為減少溶劑損失，脫溶劑時真空度要逐步緩慢提高，然后全真空下采集產(chǎn)品，得到4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯。采產(chǎn)品時需要伴溫，注意不要結(jié)晶；溶劑收回后可直接套用。

1.2.3 4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯的保存

上述精餾完畢后，用氮氣進行真空破空，所得產(chǎn)品立即轉(zhuǎn)移至密閉干燥的容器中進行充氮密閉保存。

2 影響因素討論

2.1 光氣化試劑的影響

常用的光氣化試劑有單光氣、雙光氣和固體光氣（BTC）。比較而言，三種物質(zhì)都有毒，但毒性依次降低，存在形態(tài)分別是氣態(tài)、液態(tài)和固態(tài)。單光氣和雙光氣非生產(chǎn)企業(yè)使用起來不方便，從生產(chǎn)適應(yīng)性及安全、環(huán)保角度考慮，適合在線使用；固體光氣是固態(tài)，毒性是三者中最低的，使用起來較前兩種相對安全、方便。所以本合成工藝選擇固體光氣進行反應(yīng)。

2.2 反應(yīng)溶劑及反應(yīng)液濃度的影響

光氣化使用的溶劑有苯類、二甲苯類、鹵代苯、二鹵代苯，也有使用極性大的環(huán)氧乙烷DMSO或者極性小的二氧六環(huán)等做溶劑。這些溶劑能夠使光氣化反應(yīng)很好地進行，溶劑的極性會影響反應(yīng)的速度，一般來說，極性大反應(yīng)速度快。綜合反應(yīng)速度、反應(yīng)溫度、溶劑的經(jīng)濟性及生產(chǎn)條件等因素，本合成工藝選擇二氯苯作為光氣化反應(yīng)的溶劑。

為防止脲類聚合物及多聚物等副反應(yīng)的發(fā)生，反應(yīng)過程中體系應(yīng)保持光氣稍過量。實驗中，采用將胺的二氯苯溶液滴加到BTC的二氯苯溶液中的方式，使胺在與光氣接觸的瞬間即完成反應(yīng)，保持胺的濃度在較低水平，減少聚合反應(yīng)及其他副反應(yīng)的發(fā)生。

2.3 反應(yīng)溫度的影響

此反應(yīng)分為三個階段，第一階段BTC在催化劑作用下分解為光氣；第二階段胺和光氣反應(yīng)生成酰氯和氯化氫，反應(yīng)生成的氯化氫有可能和胺反應(yīng)生成鹽酸鹽；第三階段酰氯分解成異氰酸酯和氯化氫，胺鹽也進一步反應(yīng)生成異氰酸酯和氯化氫。第一、二階段在低溫下進行，反應(yīng)液劇烈冒泡生成酰氯和氯化氫并伴隨胺鹽酸鹽產(chǎn)生；第三階段在高溫下進行，促使酰氯分解、胺鹽進一步反應(yīng)生成異氰酸酯和氯化氫。同時為避免在第三階段生成不希望的副反應(yīng)及脲類聚合物或多聚物產(chǎn)生，溫度的選擇尤為重要。

3 結(jié)語

以4-氯-3-三氟甲基苯胺為原料，在二氯苯溶劑中與BTC進行反應(yīng)，生成的異氰酸酯溶液經(jīng)過脫溶劑后，再經(jīng)精餾制得4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯。考察了光氣化所用試劑、光氣化反應(yīng)所用的溶劑及反應(yīng)液濃度、反應(yīng)溫度等因素對反應(yīng)的影響，得出了適合工業(yè)化的反應(yīng)工藝條件。同時，為防止產(chǎn)品在保存過程中發(fā)生聚合，影響產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)進行充分的充氮密封。

［1］宋長友，徐秀軍，等，對三氟甲氧基苯基異氰酸酯的合成研究?；ぶ虚g體，2005年第3期，28-29.

［2］馮桂榮，關(guān)俊霞，趙雙虹等，碳酸二甲酯法合成苯異氰酸酯的研究，唐山師范學(xué)院學(xué)報，2011年3月，6-8.

［3］孫超，李彥辰，柳麗娜，等，4-氯-3-（三氟甲基）苯異氰酸酯及其衍生物索拉菲尼的合成，化學(xué)工程師，2011年第1期，63-65.