秦家碧 楊土保 譚紅專 馮鐵建 王華

孕產(chǎn)婦梅毒患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的系統(tǒng)綜述和Meta分析

秦家碧 楊土保 譚紅專 馮鐵建 王華

了解梅毒母嬰傳播概率以及與正常孕產(chǎn)婦相比不良妊娠結(jié)局的發(fā)病概率增加多少，能為各個地方評估梅毒母嬰傳播干預(yù)項目的進(jìn)展情況及指導(dǎo)衛(wèi)生決策者今后合理分配衛(wèi)生資源提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。然而，由于一些地方疾病監(jiān)測系統(tǒng)不完備，梅毒母嬰傳播監(jiān)測數(shù)據(jù)質(zhì)量不高，導(dǎo)致梅毒孕婦中不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的估算成為難點。本研究采用系統(tǒng)綜述和Meta分析評價妊娠梅毒中不良妊娠結(jié)局的發(fā)生情況，估計妊娠梅毒以及正常孕婦中不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，依據(jù)妊娠梅毒婦女的臨床特征，分層估計不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，并與正常孕婦進(jìn)行比較。

一、資料與方法

1.檢索策略：檢索PubMed、Cochrane圖書館、Google學(xué)術(shù)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)中2013年8月前發(fā)表的文獻(xiàn)。中文檢索詞包括梅毒、不良妊娠、母嬰傳播、先天梅毒或胎傳梅毒、早產(chǎn)、低出生體重、流產(chǎn)、死胎死產(chǎn)、新生兒死亡、圍產(chǎn)期發(fā)病或死亡。英文檢索詞包括syphilis、pregnancy、neonate/newborn、infant、birth/pregnancy outcome、abortion/miscarriage、mortality、death、stillbirth/fetal death、neonataldeath、infantdeath、preterm/low birth weight 及perinatal death/mortality。檢索過程按照PRISMA分為檢索、初篩、納入和綜合四個過程［1］。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：本研究主要關(guān)注的不良妊娠結(jié)局包括：胎傳梅毒、早產(chǎn)、低出生體重、死胎死產(chǎn)、自然流產(chǎn)、新生兒死亡。納入標(biāo)準(zhǔn)：①各個數(shù)據(jù)庫建庫開始至2013年8月30日以任何語言形式發(fā)表的關(guān)于妊娠梅毒中不良妊娠結(jié)局流行的原創(chuàng)性研究；②描述不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率或可獲取計算不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的數(shù)據(jù)；③不良妊娠結(jié)局診斷明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：①HIV陽性孕婦；②重復(fù)發(fā)表的文章；③綜述或會議摘要；④樣本量＜30；⑤與研究目的不符。

3.數(shù)據(jù)提?。褐贫ㄔ夹畔⑻崛”?，收集以下內(nèi)容：①第一作者和發(fā)表年份；②開展研究的國家和地區(qū)；③研究設(shè)計類型；④研究期限；⑤孕婦中梅毒流行；⑥亞組變量（梅毒感染情況、妊娠梅毒治療與否、妊娠梅毒治療孕周、妊娠梅毒首次治療時血清滴度）；⑦研究人群樣本量；⑧報告的不良妊娠結(jié)局類型。

4.統(tǒng)計分析：采用廣義倒方差模型對各個研究報告的結(jié)果進(jìn)行合并，計算梅毒孕婦、正常孕婦中不良妊娠結(jié)局的合并發(fā)生率及95%的可信區(qū)間（CI）。采用CochranQ檢驗和I2值評價納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性及其大小。當(dāng)研究結(jié)果存在異質(zhì)性時（P≤0.1或I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，反之，采用固定效應(yīng)模型。利用Begg秩相關(guān)法檢驗納入的文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚（P＜0.1提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義）。采用亞組分析評價妊娠梅毒治療與否、治療孕周、首次治療時非梅毒螺旋體抗體滴度高低間不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的區(qū)別并探討異質(zhì)性來源，同時采用卡方檢驗比較不同組的發(fā)生率，取α=0.05為統(tǒng)計檢驗水準(zhǔn)。采用R軟件編寫Meta分析函數(shù)公式，分析合并效應(yīng)值；利用SAS9.0完成組間比較。

作者單位：410008長沙，湖南省婦幼保健院（秦家碧、王華）；中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（楊土保、譚紅專）；深圳市慢性病防治中心（馮鐵建）

二、結(jié)果

1.文獻(xiàn)納入流程：最初檢索到4 149篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)報道的文獻(xiàn)1 440篇，閱讀標(biāo)題和摘要排除文獻(xiàn)2 494篇，閱讀全文排除文獻(xiàn)161篇（含HIV感染人群103篇、樣本量＜30例24篇、與研究不符16篇、數(shù)據(jù)不完整18篇），最終納入54篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析。

2.納入文獻(xiàn)基本特征：在納入的54篇文獻(xiàn)中，妊娠梅毒合計11 498例，正常孕婦43 575例，所有孕婦均排除HIV感染。發(fā)表時間為1917—2013年。研究設(shè)計類型主要為觀察性研究，包括回顧性隊列研究（6篇）、回顧性病例分析（25篇）、前瞻性隊列研究（16篇）及前瞻性監(jiān)測數(shù)據(jù)分析（7篇）。12篇文獻(xiàn)（21.8%）同時描述了正常孕婦中不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。

3.梅毒孕婦及正常孕婦中不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的Meta分析：報告梅毒孕婦中總體不良妊娠結(jié)局人數(shù)的文獻(xiàn)42篇，原始文獻(xiàn)報告梅毒孕婦中總不良妊娠結(jié)局發(fā)生率12.3%～95.1%，各研究間存在高度異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型加權(quán)合并后總不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率為47.7%，各不良妊娠結(jié)局合并發(fā)生率為：胎傳梅毒20.6%、早產(chǎn)14.1%、低出生體重13.2%、自然流產(chǎn)6.6%、死胎死產(chǎn)12.5%、新生兒死亡6.6%。見表1。

報告正常孕婦中總不良妊娠結(jié)局人數(shù)的文獻(xiàn)10篇，原始文獻(xiàn)報告總不良妊娠結(jié)局發(fā)生率9.3%～20.8%，各研究間存在高度異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型加權(quán)合并后總不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率為13.7%，各不良妊娠結(jié)局合并發(fā)生率為：早產(chǎn)7.2%、低出生體重4.5%、自然流產(chǎn)2.3%、死胎死產(chǎn)3.7%、新生兒死亡2.0%。見表1。

4.治與不治妊娠梅毒孕婦中不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的Meta分析：報告妊娠梅毒治療后總不良妊娠結(jié)局發(fā)生人數(shù)的文獻(xiàn)有36篇，報告發(fā)生率2.4%～54.4%，各研究間存在高度異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型加權(quán)合并后總不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率為24.2%，各不良妊娠結(jié)局合并發(fā)生率為：胎傳梅毒14.0%、早產(chǎn)9.9%、低出生體重6.2%、自然流產(chǎn)3.6%、死胎死產(chǎn)4.5%、新生兒死亡3.2%。見表2。

報告妊娠梅毒未經(jīng)治療總不良妊娠結(jié)局發(fā)生人數(shù)的文獻(xiàn)有32篇，報告發(fā)生率13.9%～100.0%，各研究間存在高度異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型加權(quán)合并后總不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率為76.8%，各不良妊娠結(jié)局合并發(fā)生率為：胎傳梅毒36.0%、早產(chǎn)23.2%、低出生體重23.4%、自然流產(chǎn)14.9%、死胎死產(chǎn)26.4%、新生兒死亡16.2%。見表2。

5.不同孕周治療妊娠梅毒孕婦中不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的Meta分析：報告妊娠梅毒孕晚期治療（＞28周）總不良妊娠結(jié)局發(fā)生人數(shù)的文獻(xiàn)有11篇，報告發(fā)生率12.0%～100%，各研究間有較高異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型加權(quán)合并后總不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率為64.4%，各不良妊娠結(jié)局合并發(fā)生率為：胎傳梅毒40.6%、早產(chǎn)17.6%、低出生體重12.4%、死胎死產(chǎn)21.3%。見表3。

報告妊娠梅毒孕中期治療（12～28周）總不良妊娠結(jié)局發(fā)生人數(shù)的文獻(xiàn)有7篇，報告發(fā)生率15.6%～65.1%，各研究間有較高異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型加權(quán)合并后總不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率為37.8%，各不良妊娠結(jié)局合并發(fā)生率為：胎傳梅毒17.6%、早產(chǎn)10.1%、低出生體重5.3%、死胎死產(chǎn)4.2%。見表3。

報告妊娠梅毒孕早期治療（≤12周）總不良妊娠結(jié)局發(fā)生人數(shù)的文獻(xiàn)有8篇，報告發(fā)生率6.5%～36.0%，各研究間異質(zhì)性略小，仍采用隨機(jī)效應(yīng)模型加權(quán)合并后總不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率為13.3%，各不良妊娠結(jié)局合并發(fā)生率為：胎傳梅毒10.4%、早產(chǎn)6.8%、低出生體重10.0%、死胎死產(chǎn)5.3%。見表3。

表1 梅毒孕婦及正常孕婦中不良妊娠發(fā)生率的Meta分析

表2 治與不治妊娠梅毒孕婦中不良妊娠發(fā)生率的Meta分析

表3 不同孕周治療妊娠梅毒孕婦中不良妊娠發(fā)生率的Meta分析

表4 不同血清基線滴度妊娠梅毒孕婦中不良妊娠發(fā)生率的Meta分析

6.不同血清基線滴度妊娠梅毒孕婦中不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的Meta分析：報告妊娠梅毒高血清基線滴度（≥1∶8）總不良妊娠結(jié)局發(fā)生人數(shù)的文獻(xiàn)有7篇，報告發(fā)生率15.2%～73.7%，各研究間異質(zhì)性較高。采用隨機(jī)效應(yīng)模型加權(quán)合并后總不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率為42.8%，各不良妊娠結(jié)局合并發(fā)生率為：胎傳梅毒25.8%、早產(chǎn)15.1%、低出生體重9.4%、死胎死產(chǎn)14.6%、新生兒死亡16.0%。見表4。

報告妊娠梅毒低血清基線滴度（＜1∶8）總不良妊娠結(jié)局發(fā)生人數(shù)的文獻(xiàn)有7篇，報告發(fā)生率3.7%～24.1%，各研究間異質(zhì)性較高。采用隨機(jī)效應(yīng)模型加權(quán)合并后總不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率為11.0%，各不良妊娠結(jié)局合并發(fā)生率為：胎傳梅毒4.2%、早產(chǎn)2.9%、低出生體重3.9%、死胎死產(chǎn)2.7%、新生兒死亡0.8%。見表4。

7.亞組間不良妊娠結(jié)局合并發(fā)生率比較：妊娠梅毒不良妊娠結(jié)局合并發(fā)生率顯著高于正常孕婦，總不良妊娠結(jié)局合并發(fā)生率增加 34%（χ2=3616.129，P=0.000），早產(chǎn)增加 6.9%（χ2=37.312，P＜0.001），低出生體重增加8.7%（χ2=138.897，P＜0.001），死胎死產(chǎn)增加 8.8%（χ2=937.960，P＜ 0.001），自然流產(chǎn)增加4.3%（χ2=46.895，P＜0.001），新生兒死亡增加4.6%（χ2=124.340，P＜ 0.001）。妊娠梅毒未治比正常孕婦總不良妊娠結(jié)局增加63.1%（χ2=3947.821，P＜0.001），早產(chǎn)增加 16.0%（χ2=139.350，P＜ 0.001），低出生體重增加 18.9%（χ2=110.776，P＜ 0.001）， 死 胎 死 產(chǎn) 增 加 22.7%（χ2=2075.991，P＜ 0.001），自然流產(chǎn)增加 12.6%（χ2=106.857，P＜0.001），新生兒死亡增加 14.2%（χ2=415.742，P＜ 0.001）。妊娠梅毒孕晚期才開始治療比正常孕婦總不良妊娠結(jié)局增加50.7%（χ2=727.296，P＜ 0.001），早產(chǎn)增 加 10.4%（χ2=24.696，P＜ 0.001），低出生體重增加 7.9%（χ2=28.440，P＜0.001），死胎死產(chǎn)增加 17.6%（χ2=285.499，P ＜ 0.001）。高血清基線滴度（≥1∶8）的妊娠梅毒患者比正常孕婦總不良妊娠結(jié)局增加29.1%（χ2=209.950，P＜0.001），早產(chǎn)增加7.9%（χ2=18.044，P ＜ 0.001），低出生體重增加 4.9%（χ2=22.790，P ＜ 0.001），死胎死產(chǎn)增加 10.9%（χ2=135.901，P ＜ 0.001），新生兒死亡增加 14.0%（χ2=214.264，P＜ 0.001）。妊娠梅毒孕期未經(jīng)治療與妊娠梅毒治療后相比（χ2=290.433，P＜0.001），高血清基線滴度（≥1∶8）與低血清基線滴度（＜1∶8）相比（χ2=283.664，P＜0.001），胎傳梅毒發(fā)生率分別增加22.0%和21.6%，且胎傳梅毒的發(fā)生率隨妊娠梅毒治療孕周延后而上升（χ2=95.126，P ＜ 0.001）。

三、討論

本研究嚴(yán)格遵循PRISMA指南對系統(tǒng)綜述和Meta分析的要求，按照預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)檢索、篩選、納入和分析世界范圍內(nèi)報告妊娠梅毒不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況的文獻(xiàn)，最終定量估計梅毒孕婦、正常孕婦中不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。結(jié)果進(jìn)一步證實，梅毒母嬰傳播嚴(yán)重危害母嬰健康。Holder和Knox［2］引用1949年Thomas的綜述，報道70%的梅毒孕婦出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局。Rutgers等［3］報道不良妊娠結(jié)局出現(xiàn)在53%的梅毒孕婦中。我們的總估計為47.7%，低于前面兩位作者的估計，這可能是由于我們納入的文獻(xiàn)中包括最近幾年發(fā)表的文獻(xiàn)，越來越多的梅毒患者在孕早期接受了治療，從而使總不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率偏低。關(guān)于各個不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的類似估計也均有報道。Rabut［4］報道39%梅毒孕婦出現(xiàn)圍產(chǎn)期死亡，包括新生兒死亡，死胎或死產(chǎn)。Rutgers等［3］報道梅毒孕婦中2.2%出現(xiàn)早產(chǎn)，13.5%出現(xiàn)低出生體重，11.3%呈現(xiàn)胎傳梅毒癥狀。Gomez等［5］的Meta分析顯示，與正常孕婦相比，52%的梅毒孕婦未經(jīng)治療或治療不充分將導(dǎo)致流產(chǎn)或死胎或死產(chǎn)、新生兒死亡、早產(chǎn)或低出生體重、活產(chǎn)胎傳梅毒增加21%、9.3%、5.8%、15%。Newman 等［6］運用模型估計 2008 年全球妊娠梅毒及不良妊娠結(jié)局的發(fā)病數(shù)量，結(jié)果顯示，2008年全球有136萬孕婦感染梅毒，導(dǎo)致約52萬病例有不良妊娠結(jié)局，包括21萬死胎或早期胎兒死亡，9萬新生兒死亡，7萬早產(chǎn)或低出生體重及15萬胎傳梅毒。Berman［7］研究暗示，如果妊娠梅毒未治療將造成高達(dá)80%的不良妊娠結(jié)局，包括死胎死產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒死亡或胎傳梅毒。我們以往的研究［8］也證實，如果妊娠梅毒未治療，將導(dǎo)致18.5%胎傳梅毒發(fā)生，48.1%除胎傳梅毒外的不良妊娠結(jié)局發(fā)生。在非洲，每年妊娠梅毒未經(jīng)治療造成的圍產(chǎn)期胎兒發(fā)病和死亡幾乎與HIV感染相當(dāng)［9］。

無論是既往的還是當(dāng)前的數(shù)據(jù)都預(yù)示，高質(zhì)量的產(chǎn)前保健是阻斷梅毒母嬰傳播及預(yù)防各種不良妊娠結(jié)局的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。及時產(chǎn)前保健能夠確保孕前、孕期及時發(fā)現(xiàn)梅毒感染，使妊娠梅毒患者得到最佳治療時機(jī)，從而有效阻斷梅毒母嬰傳播并降低發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險。健全的傳染源追蹤、足夠的產(chǎn)前保健、合理的梅毒篩查和對妊娠梅毒進(jìn)行規(guī)范的治療及隨訪，可以防止90%以上的胎傳梅毒出現(xiàn)。對妊娠梅毒采取以梅毒篩查為主的綜合干預(yù)措施對預(yù)防胎傳梅毒不僅有效，而且有很好的成本效益。妊娠梅毒篩查及干預(yù)就是對可能患梅毒的妊娠婦女進(jìn)行產(chǎn)前檢查，對篩查陽性并確診的患者進(jìn)行規(guī)范診治。與此同時進(jìn)行性伴通知，使性伴得以治療，最終可以減少傳染源，切斷胎傳梅毒的傳播途徑，基本杜絕胎傳梅毒的發(fā)生，并有效控制梅毒流行。Gust等［10］發(fā)現(xiàn)，沒有進(jìn)行產(chǎn)前保健的梅毒孕婦與至少進(jìn)行過一次產(chǎn)前保健的梅毒孕婦比較，更易發(fā)生死產(chǎn)或嬰兒死亡，進(jìn)行產(chǎn)前保健的次數(shù)與胎兒（或嬰兒）死亡率呈負(fù)相關(guān)。目前，許多國家已經(jīng)把梅毒篩查作為妊娠期常規(guī)檢查項目。

由于已發(fā)表研究質(zhì)量參差不齊，數(shù)量有限，本研究存在以下局限性：①大多數(shù)研究報道的不良妊娠結(jié)局類型較少，且樣本量較小，統(tǒng)計學(xué)效能相對較低，影響Meta分析的質(zhì)量；②亞組分析只在一定程度降低研究之間的異質(zhì)性，可能是因為存在研究特異性的影響因素，更多異質(zhì)性來源有待進(jìn)一步探討；③不良妊娠結(jié)局的錯誤分類可能使本研究的估計值偏高或偏低；④納入的文獻(xiàn)僅集中在少數(shù)幾個國家，由于語言的局限性，除外中英文發(fā)表的論文，其他語言的論文未能進(jìn)入分析，無法排除語言偏倚對估計的影響；⑤和大多數(shù)的系統(tǒng)綜述一樣，我們的研究只納入發(fā)表的文獻(xiàn)，同時采集的資料并非原始研究記錄，可能會產(chǎn)生一定程度的偏倚。

以下僅列出主要參考文獻(xiàn)，54篇納入Meta分析的參考文獻(xiàn)已存編輯部備索，需要者請與編輯部聯(lián)系

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王華，Email：2955518235@qq.com

2014-08-16）

（本文編輯：顏艷）