唐志銘 翟曉翔 荊夢晴

·論著·

308 nm準分子激光聯(lián)合他扎羅汀凝膠治療斑塊狀銀屑病的療效觀察

唐志銘 翟曉翔 荊夢晴

目的 觀察308 nm準分子激光聯(lián)合他扎羅汀凝膠治療斑塊狀銀屑病的臨床療效和安全性。方法 采用數(shù)字表法將72例斑塊狀銀屑病患者隨機分為聯(lián)合治療組、他扎羅汀組和308 nm準分子激光組，每組24例。他扎羅汀組夜間外涂1次他扎羅汀凝膠；308 nm準分子激光組應用308 nm準分子激光照射治療；聯(lián)合治療組聯(lián)合應用以上兩種治療方法。分別在治療第2、4、8周時，對3組患者進行療效判定，觀察銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)（PASI評分）、有效率及不良反應等情況。結果 聯(lián)合治療組在治療4和8周時PASI評分（4.75±0.44，2.35±0.37）均低于 308 nm 準分子激光組（6.75±0.57，4.67±0.36）和他扎羅汀組（8.75±0.48，6.48±0.45），且聯(lián)合治療組治療8周時PASI評分明顯低于治療2周及4周時，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。聯(lián)合治療組在治療2、4和8周時的有效率［29.1%（7例）、66.7%（16例）和87.5%（21例）］均高于他扎羅汀組［12.5%（3例）、41.7%（10例）和62.5%（15例）］和308 nm準分子激光組［20.8%（5例）、50.0%（12例）和75.0%（18例）］，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。三組患者觀察期間均未發(fā)生系統(tǒng)不良反應，局部不良反應發(fā)生率聯(lián)合治療組16.7%（4例）、他扎羅汀組12.5%（3例）、308 nm準分子激光組12.5%（3例），3組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論 308 nm準分子激光聯(lián)合他扎羅汀凝膠治療斑塊狀銀屑病的療效優(yōu)于單獨應用他扎羅汀凝膠或308 nm準分子激光。

銀屑?。患す?，準分子；他扎羅??；治療結果

銀屑病是一種常見的以紅斑、丘疹、鱗屑為特 征的慢性炎癥性皮膚病，目前尚無根治的方法。在各類型銀屑病中以尋常性銀屑病最為常見，而其中的斑塊狀銀屑病皮損浸潤肥厚明顯，消退緩慢，病程較長，是較為難治的一型。我科在2010年7月至2014年1月間應用308 nm準分子激光聯(lián)合他扎羅汀凝膠治療局限性斑塊狀銀屑病，獲得較好療效。

對象與方法

一、對象

納入標準：符合有關尋常性斑塊狀銀屑病診斷標準［1］，皮損面積＜10%體表面積的局限性斑塊狀銀屑病患者；年齡18～65歲，性別不限；自愿簽訂本研究知情同意書，同意本治療方案，能遵守試驗規(guī)定、規(guī)范用藥和全程隨訪；女性患者妊娠試驗陰性；育齡期女性患者承諾試驗期間避孕。排除標準：年齡＜18歲及＞65歲；皮損位于面部或皺褶部位不適合外用他扎羅汀凝膠者；需要系統(tǒng)治療的銀屑病患者；接受治療的區(qū)域內并發(fā)有其他皮膚??；已知對他扎羅汀凝膠過敏者；2個月內曾系統(tǒng)應用維A酸類藥物、糖皮質激素及免疫抑制劑者；2周內使用除潤膚劑以外的外用制劑者；神經(jīng)、精神疾病患者；伴有其他嚴重心、肝和腎等系統(tǒng)損害及免疫功能低下者；2周內使用過中波紫外線及其他局部治療；育齡女性在治療期間及結束后1年不能堅持避孕者或哺乳期婦女；患者不能配合治療及不能定期隨訪者。

二、臨床資料

共入選72例患者，為2010年7月至2014年1月間我院皮膚科門診及住院患者。采用隨機數(shù)字表法將受試對象分為308 nm準分子激光聯(lián)合他扎羅汀凝膠治療組、308 nm準分子激光組和他扎羅汀組，每組24例。聯(lián)合治療組中，男13例，女11例，年齡26～62（41.3±3.04）歲，病程 4個月至11年［（6.4±0.85）年］；皮損128片，其中上肢28片，下肢38片，軀干62片，銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)（PASI評分）13.75±0.63。308nm準分子激光組中，男12例，女12例，年齡25～60（40.5±3.94）歲，病程6個月至12年［（6.2±1.05）年］；皮損131片，其中上肢25片，下肢43片，軀干63片，PASI評分13.34±0.74。他扎羅汀組中，男11例，女13例，年齡24～58（39.6±4.16）歲，病程 3～ 15（5.8± 1.10）年；皮損 125片，其中上肢27片，下肢41片，軀干57片；PASI評分12.68±0.89。3組在年齡、病程、PASI評分上差異無統(tǒng)計學意義（F值分別為2.03、1.98、2.15，均P＞0.05），在性別、皮損部位分布差異亦無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

三、治療方法

他扎羅汀組：每晚皮損處清洗后，外涂0.05%他扎羅汀凝膠（商品名：樂為，重慶華邦制藥有限公司，批準文號：H20010159），輕揉按摩數(shù)分鐘。聯(lián)合治療組：晚間使用他扎羅汀凝膠1次，并聯(lián)合xtrac 308 nm準分子激光系統(tǒng)（美國Photomedex公司）照射，激光光斑直徑18 mm，治療前按儀器提供的最小紅斑量（MED）操作模式測定每例患者右前臂屈側MED。照射采用30%重疊法，以避免照射不均勻，初始劑量為3倍MED［2］，根據(jù)前次的治療反應，調整照射劑量。若無紅斑，則治療劑量在原劑量基礎上增加30%；若紅斑持續(xù)時間＜24 h，則治療劑量在原基礎上增加5%～10%；若紅斑持續(xù)24～48 h，維持原劑量進行下一次治療；若紅斑持續(xù)48～60 h，治療劑量需降低25～50 mJ/cm2；若紅斑持續(xù)60～72 h，或出現(xiàn)水皰、瘙癢和灼痛等情況，予爐甘石洗劑外涂等處理，至紅斑、水皰或前述癥狀基本消失后再行照射治療，且降低50～100 mJ/cm2。每周照射2次。308 nm準分子激光組則予以308 nm準分子激光治療，照射方法同聯(lián)合治療組。起效時間為皮損顏色開始變淡（或暗）、皮損開始變薄和鱗屑減少的時間，囑患者在治療開始后自行記錄起效時間。分別在治療第2、4、8周時觀察療效，記錄皮損改善及不良反應等情況。

四、觀察指標

1.安全性指標：治療前后及治療期間常規(guī)檢查血、尿常規(guī)及肝腎功能等，并記錄治療期間出現(xiàn)的皮膚不良反應，如紅斑、水皰、瘙癢、疼痛、燒灼感等，發(fā)生嚴重不良反應退出觀察者判為無效。

2.PASI評分：分別于治療前后對皮損進行PASI評分［3］。每例評分均由兩位主治醫(yī)師以上資格的人員完成，并取平均值。

3.臨床療效判定：療效指數(shù)（%）=［（治療前PASI評分-治療后 PASI評分）/治療前 PASI評分］×100%。療效判斷標準［4］：治愈為皮損完全消退或PASI評分下降＞90%；顯效為癥狀好轉，皮損消退60%以上或PASI評分下降60%～89%；有效為癥狀好轉，皮損消退30%以上或PASI評分下降30%～59%；無效為癥狀無好轉，皮損消退少于30%或PASI評分下降＜30%。有效率以治愈加顯效計算。治療期間及治療后，治愈患者再次出現(xiàn)皮損面積＞30%判定為復發(fā)。

五、統(tǒng)計學處理

結 果

一、治療前后PASI評分比較

三組患者治療前PASI評分比較差異無統(tǒng)計學意義（F=2.15，P＞0.05），治療 8周后 PASI評分均降低，與治療前相比差異均有統(tǒng)計學意義（t值分別為 4.41、5.31、4.23，均 P ＜ 0.05）。聯(lián)合治療組的 PASI評分在治療后降低更明顯，治療8周時PASI評分明顯低于治療4周和2周時的PASI評分，差異均有統(tǒng)計學意義（q值分別為5.28、6.43，均 P＜0.05）。三組在治療2周時PASI評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（F=1.84，P＞0.05），但在治療4和8周時聯(lián)合治療組PASI評分均低于308 nm準分子激光組（q值分別為 4.32、4.20，均 P＜0.05）和他扎羅汀組（q值分別為 5.34、5.26，均 P ＜ 0.05），見表 1。

二、臨床療效

聯(lián)合治療組、308 nm準分子激光組、他扎羅汀組起效時間分別為（10.6±0.7）、（12.8±0.8）、（15.6±1.1）d。聯(lián)合治療組與308 nm準分子激光組（q=10.34，P ＜ 0.01）、他扎羅汀組（q=13.4，P ＜ 0.05）比較，差異均有統(tǒng)計學意義；308 nm準分子激光組與他扎羅汀組比較，差異有統(tǒng)計學意義（q=9.83，P ＜ 0.05）。

聯(lián)合治療組紅斑、鱗屑、浸潤、瘙癢及皮損面積均較治療前顯著好轉，且隨著療程延長，療效持續(xù)增加。治療8周時有效率（87.5%）明顯高于4周和2周（66.7%、29.1%），差異均有統(tǒng)計學意義（χ2值分別為10.40、13.24，均P＜0.05）。308 nm準分子激光組和他扎羅汀組治療2、4和8周時有效率均低于聯(lián)合治療組，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表2。

完成8周治療，聯(lián)合治療組308 nm準分子激光平均照射次數(shù)為13.2次，而308 nm準分子激光組平均照射次數(shù)為15.8次。

表1 三組銀屑病患者治療前后皮損面積和嚴重程度指數(shù)（PASI評分）比較（±s）

表1 三組銀屑病患者治療前后皮損面積和嚴重程度指數(shù)（PASI評分）比較（±s）

注：a：與他扎羅汀組和308 nm準分子激光組比較，均P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前聯(lián)合治療組 24 13.75±0.63 9.98±0.82a 4.75±0.44a2.35±0.37a他扎羅汀組 24 12.68±0.89 10.13±0.63 8.75±0.48 6.48±0.45 308 nm準分子激光組 24 13.34±0.74 9.84±0.71 6.75±0.57 4.67±0.36 F值 1.32 1.84 6.37 7.52 P值 0.451 0.675 0.023 0.014治療2周 治療4周 治療8周

表2 308 nm準分子激光聯(lián)合他扎羅汀凝膠治療斑塊狀銀屑病的療效（例）

三、復發(fā)情況

停止治療后隨訪半年，聯(lián)合治療組有效的21例患者中，3例復發(fā)，復發(fā)率為14.3%。308 nm準分子激光組有效的15例中，2例復發(fā)，復發(fā)率為13.3%。他扎羅汀組有效的18例中，2例復發(fā)，復發(fā)率為11.1%。三組復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.86，P ＞ 0.05）。

四、安全性評價

三組患者治療前后血、尿常規(guī)及肝腎功能無明顯變化，在整個治療和隨訪過程中亦未見其他系統(tǒng)不良反應發(fā)生。

聯(lián)合治療組出現(xiàn)4例（16.7%）局部不良反應，其中水皰1例（4.2%），瘙癢1例（4.2%），紅斑疼痛2例（8.3%）。他扎羅汀組出現(xiàn)3例（12.5%）局部不良反應，其中瘙癢1例（4.2%），燒灼感 2例（8.3%）。308 nm準分子激光組出現(xiàn)3例（12.5%）局部不良反應，其中水皰2例（8.3%），瘙癢1例（12.5%）。三組總的不良反應率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.16，P＞0.05）?；颊叱霈F(xiàn)的瘙癢、紅斑疼痛及燒灼感均為輕度，2～3 d內可自行緩解，不影響治療；照射局部出現(xiàn)水皰的患者暫停治療1～5 d后水皰可自行結痂消退，隨后減少劑量或維持原劑量繼續(xù)治療；但在發(fā)生微水皰的部位，大部分水皰干涸后銀屑病皮損亦很快痊愈，因此并未因出現(xiàn)水皰、減少治療次數(shù)而延長治療時間。

討 論

308 nm準分子激光為氙氯（XeCl）準分子氣體激光，是一種新型的中波紫外線光源，其波長在治a療銀屑病最有效波長范圍之內。308 nm準分子激光自1997年首次應用于臨床治療銀屑病以來［5］，因其方便、高效、不良反應少等特點已越來越受到重視。它治療銀屑病作用機制主要為誘導T淋巴細胞凋亡［6］，抑制細胞因子產(chǎn)生及朗格漢斯細胞的抗原提呈作用［7］。與窄譜中波紫外線相比，308 nm準分子激光選擇性作用于皮損局部，不累及周圍正常皮膚，不良反應少［8］。此外，它還具有功率高和能量釋放快的優(yōu)點［9］。因此308 nm準分子激光尤其適用于皮損面積＜10%體表面積的局限性斑塊狀銀屑病。他扎羅汀是第3代多芳香維A酸類外用藥物，它能特異性地與維A酸受體結合，通過調節(jié)角質形成細胞的異常分化、抑制其過度增殖和炎癥反應，達到治療銀屑病的目的。有研究表明，他扎羅汀有可能通過上調銀屑病皮損中維甲酸受體誘導基因2（rrIG2）［10］、血小板因子受體（PAFR）［11］、肝素結合表皮生長因子樣生長因子（HB-EGF）［12］的表達來抑制表皮角質形成細胞的增殖，并誘導其凋亡。還有研究顯示，他扎羅汀治療銀屑病可能與其抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）的釋放及血管內皮生長因子（VEGF）的分泌有關［13］。目前臨床上他扎羅汀多用來治療斑塊狀尋常性銀屑病［14］，療效確切,不良反應僅為局部可逆性刺激反應［15］。

目前普遍認為銀屑病是由T淋巴細胞介導的自身免疫性疾病。銀屑病患者循環(huán)中免疫-效應T細胞增多并移行至皮膚，分泌多種炎癥因子，如白細胞介素 1（IL-1）、IL-6、TNF-α、干擾素 γ 等［16］，從而啟動免疫介導的炎癥級聯(lián)反應。上述炎癥細胞因子最后通過一系列的生物學過程導致表皮細胞增殖亢進、分化異常及真皮慢性炎癥反應等，臨床上表現(xiàn)為皮膚炎性紅斑、鱗屑等。因此皮膚炎癥反應、表皮細胞增殖亢進及分化異常是銀屑病發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。308 nm準分子激光能誘導T淋巴細胞凋亡，抑制免疫反應，而他扎羅汀則可調節(jié)表皮細胞的異常分化，抑制其過度增殖，此外二者均能抑制炎癥反應。因此，從理論上而言，308 nm準分子激光聯(lián)合他扎羅汀凝膠外用治療銀屑病能產(chǎn)生疊加或者協(xié)同作用。

本臨床觀察顯示，308 nm準分子激光聯(lián)合他扎羅汀凝膠治療斑塊狀銀屑病能夠明顯降低患者的PASI評分，在起效時間、總有效率方面均優(yōu)于單獨應用他扎羅汀凝膠或308 nm準分子激光，在復發(fā)率及不良反應發(fā)生率方面無明顯差異。此外，二者聯(lián)合應用治療斑塊狀銀屑病，則308 nm準分子激光的平均照射次數(shù)少于單獨應用308 nm準分子激光，因而可以減少累積照射量。308 nm準分子激光與他扎羅汀凝膠聯(lián)用可在較短的療程和較少的累積劑量的情況下獲得較好的療效。

［1］趙辨.中國臨床皮膚病學［M］.南京:江蘇科學技術出版社,2010:1015-1016.

［2］韓凌,項蕾紅,鄭志忠.308 nm準分子激光治療銀屑?。跩］.國外醫(yī)學皮膚性病學分冊,2005,31（4）:207-209.

［3］雷田兵,陳德宇,杜宇,等.40例尋常型銀屑病患者血清鋅和PASI評分相關性分析［J］.瀘州醫(yī)學院學報,2008,31（1）:50-52.

［4］謝震,楊建文,陳源漢,等.他扎羅汀凝膠聯(lián)合地奈德乳膏治療尋常性斑塊狀銀屑病的療效觀察［J］.中國皮膚性病學雜志,2009,23（12）:804-805,807.

［5］Kemény L,Bónis B,Dobozy A,et al.308-nm excimer laser therapy for psoriasis［J］.Arch Dermatol,2001,137（1）:95-96.

［6］Bianchi B,Campolmi P,Mavilia L,et al.Monochromatic excimer light（308 nm）:an immunohistochemical study of cutaneous T cells and apoptosis-related molecules in psoriasis［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2003,17（4）:408-413.

［7］Furuhashi T,Torii K,Kato H,et al.Efficacy of excimer light therapy（308 nm）for palmoplantar pustulosis with the induction of circulating regulatory T cells［J］.Exp Dermatol,2011,20（9）:768-770.

［8］劉衛(wèi)兵,岳喜昂,楊華,等.308 nm準分子激光治療面部銀屑病42 例［J］.中華皮膚科雜志,2011,44（1）:29.

［9］Rodewald EJ,Housman TS,Mellen BG,et al.The efficacy of 308nm lasertreatmentofpsoriasiscompared to historical controls［J/OL］.Dermatol Online J,2001,7(2):4［2014-07-14］.http://escholarship.org/uc/item/0vb021j9.

［10］鄭焱,羅素菊,彭振輝,等.窄譜中波紫外線聯(lián)合他扎羅汀治療的尋常性銀屑病皮損他扎羅汀誘導基因2的表達［J］.中華皮膚科雜志,2008,41（3）:149-152.

［11］楊閏平,彭振輝,劉元林.外用他扎羅汀凝膠前后PAFR在銀屑病患者表皮中的表達［J］.中國皮膚性病學雜志,2006,20（2）:88-89.

［12］鄭焱,譚升順,彭振輝,等.他扎羅汀對銀屑病增殖表皮中肝素結合表皮生長因子樣生長因子基因的調節(jié)作用［J］.西安交通大學學報（醫(yī)學版）,2005,26（1）:80-82.

［13］丁小潔,陳燕,熊心猜,等.他扎羅汀對尋常型銀屑病患者血清TNF-α 及 VEGF 水平的影響［J］.重慶醫(yī)學,2010,39（19）:2638-2639.

［14］吳凌穎.他扎羅汀凝膠聯(lián)合鹵米松乳膏治療尋常性斑塊狀銀屑?。跩］.中華皮膚科雜志,2006,39（3）:127.

［15］高彥偉,趙雪艷.他扎羅汀凝膠治療尋常性銀屑?。跩］.中華皮膚科雜志,2003,36（3）:141.

［16］夏登梅,郭生紅,李薇.銀屑病發(fā)病相關免疫機制的研究進展［J］.皮膚病與性病,2014,36（2）:79-82.

Efficacy of 308-nm excimer laser combined with tazarotene gel for the treatment of plaque psoriasis

Tang Zhiming,Zhai Xiaoxiang,Jing Mengqing.Department of Dermatology,Traditional Chinese Medicine Hospital of Xuzhou City,Xuzhou 221003,Jiangsu,China

Tang Zhiming,Email:158914788@qq.com

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of 308-nm excimer laser combined with tazarotene gel for the treatment of plaque psoriasis.MethodsSeventy-two patients with plaque psoriasis were randomly and equally divided into three groups according to a random number table:tazarotene group topically applying tazarotene gel once per night,308-nm excimer laser group treated with 308-nm excimer laser,combination group treated with both tazarotene gel and 308-nm excimer laser.Clinical efficacy was evaluated according to psoriasis area and severity index（PASI）score and response rate,and safety according to adverse reactions at week 2,4 and 8 after starting treatment.ResultsPASI score was significantly lower in the combination group at week 4 and 8（4.75±0.44 and 2.35±0.37 respectively）than in the 308-nm excimer laser group （6.75±0.57 and 4.67±0.36 respectively,bothP＜0.05）and tazarotene group（8.75±0.48 and 6.48±0.45 respectively,bothP＜0.05）,and significantly lower in the combination group at week 8 than at week 2 and 4 （bothP＜0.05）.A significant increase was observed in the response rate at week 2,4,and 8 in the combination group（29.1%（7/24）,66.7%（16/24）and 87.5%（21/24）respectively）compared with the tazarotene group （12.5% （3/24）,41.7% （10/24）and 62.5% （15/24）respectively,allP＜ 0.05）and 308-nm excimer laser group （20.8% （5/24）,50.0% （12/24）and 75.0% （18/24）respectively,allP ＜0.05）.No systemic adverse reactions were observed in any of the 3 groups during the study,and there was no significant difference in the incidence of local adverse reactions between the combination group,tazarotene group and 308-nm excimer laser group（16.7% （4/24）vs.12.5% （3/24）vs.12.5% （3/24）,P＞0.05）.Conclusion The efficacy of 308-nm excimer laser combined with tazarotene gel is superior to that of tazarotene gel or 308-nm excimer laser alone in the treatment of plaque psoriasis.

Psoriasis;Laser,excimer;Tazarotene;Treatment outcome

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.04.004

221003江蘇省徐州市中醫(yī)院皮膚科

唐志銘，Email：158914788@qq.com

2014-06-05）

（本文編輯：尚淑賢）