楊俊 顧劉寶 婁青林

貧血對老年2型糖尿病患者腎功能的影響

楊俊 顧劉寶 婁青林

目的 本文旨在了解老年2型糖尿?。═2DM）患者貧血的患病情況，以及其對患者腎功能損害的長期影響。 方法 選取于2009年1月至2013年12月參加本院糖尿病中心分階段糖尿病達(dá)標(biāo)管理（SDTM）項(xiàng)目隨訪管理研究的患者，共收集505例老年T2DM患者，所有觀察對象均進(jìn)行定期隨訪，每年復(fù)查血常規(guī)及血清肌酐水平。采用MDRD公式計(jì)算腎小球?yàn)V過率估計(jì)值（eGFR）。 結(jié)果 本組患者中位隨訪時(shí)間為17（11～31）月。基線時(shí)T2DM患者的貧血患病率為23.6%，合并貧血者女性比例較多，年齡偏大，同時(shí)糖尿?。―M）病程較長。伴貧血者尿微量蛋白水平、血清肌酐值均顯著高于無貧血者，同時(shí)eGFR顯著低于無貧血組。所有T2DM患者eGFR都逐年下降，2組eGFR逐年下降率相近。隨訪期間，本組患者共發(fā)生腎功能損害進(jìn)展事件11例，將糖尿病不伴有貧血發(fā)生腎功能損害進(jìn)展的相對風(fēng)險(xiǎn)設(shè)定為1（參照），則糖尿病伴有貧血患者的相對風(fēng)險(xiǎn)（RR）為6.435，95%CI 為1.825～22.691，校正基線狀態(tài)eGFR、年齡、性別、糖化血紅蛋白（HbA1c）等因素后，伴有貧血患者的RR仍顯著升高至5.04倍。 結(jié)論 老年T2DM患者具有較高的貧血患病率，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)師的重視。老年T2DM貧血者多伴有早期腎臟損害，經(jīng)多因素校正后，貧血是老年T2DM患者腎臟損害進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。

2型糖尿病；貧血；腎臟損害；老年人

近年來，貧血與糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)系日漸得到重視。國外有多項(xiàng)研究顯示貧血是2型糖尿?。═2DM）常見的伴發(fā)癥，發(fā)生率在糖尿病患者中高達(dá)20%左右［1］，并且貧血與T2DM患者發(fā)生心血管事件（CVD）、腎功能不全、全因死亡等相關(guān)［2］，在T2DM并發(fā)癥的進(jìn)展中具有重要作用。本文通過回顧本院部分老年T2DM患者隨訪資料，以期了解老年T2DM患者貧血的臨床患病特點(diǎn)，并分析貧血對老年糖尿病患者腎功能損害的長期影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 所有觀察對象均來源于參加我中心分階段糖尿病達(dá)標(biāo)管理（SDTM）項(xiàng)目隨訪管理研究的患者。選取其中2009年1月至2013年12月進(jìn)入SDTM研究的年齡＞60歲的老年T2DM患者，排除下列情況：感染、輸血、使用影響造血功能的藥物、急性并發(fā)癥、血液系統(tǒng)疾病、惡性消耗性疾病及腎功能不全［腎小球?yàn)V過率估計(jì)值（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）］，共收集505例；自參加SDTM項(xiàng)目開始，即按照SDTM項(xiàng)目流程對所有觀察對象進(jìn)行定期隨訪和管理。所有參加研究患者均簽署知情同意書。本組患者中位隨訪時(shí)間為17月（11～31月）。

1.2 研究方法 SDTM研究：本研究引入國際糖尿病中心（International Diabetes Center，IDC，Michigan，USA）的糖尿病分階段管理 （stageddiabetes management，SDM）工作理念［3］，觀察規(guī)范化管理在糖尿病臨床防治中的應(yīng)用和效果。所有入組患者由糖尿病專科醫(yī)生、糖尿病專科護(hù)士、專職文員組成的糖尿病管理團(tuán)隊(duì)進(jìn)行管理，由糖尿病?？谱o(hù)士按照預(yù)先制定的項(xiàng)目流程對患者進(jìn)行預(yù)約門診和定期實(shí)驗(yàn)室檢查。應(yīng)用《糖尿病達(dá)標(biāo)管理軟件》（國家知識產(chǎn)權(quán)局編號2008104248）進(jìn)行患者的門診管理和每次隨訪資料的收集。

臨床資料包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、收縮壓（SBP）。實(shí)驗(yàn)室參數(shù)包括：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞壓積、空腹血糖（FBG）（葡萄糖氧化還原法）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血清肌酐（SCr）（日立7060自動生化儀）。糖化血紅蛋白（HbA1c）（HPLC法，Tosoh GT，日本）。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)來源我院檢驗(yàn)診間系統(tǒng)（LIS系統(tǒng)）。

貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：男性Hb＜130 g/L，女性Hb＜120 g/L。采用簡化的腎臟疾病飲食控制（MDRD）公式計(jì)算eGFR［ml/（min·1.73 m2）］=186×（SCr）-1.154×（年齡）-0.203×（0.742女性）。腎功能損害進(jìn)展定義：需要血液透析治療或eGFR＜30 ml/ （min·1.73 m2）或SCr為基線時(shí)的2倍［5］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 10.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；多次重復(fù)測量數(shù)據(jù)選用GLM進(jìn)行分析；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析相對風(fēng)險(xiǎn)（RR）及多因素校正后 RR值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 老年T2DM患者貧血的患病特點(diǎn)及一般資料本組老年T2DM患者的貧血患病率為23.6%（119/ 505），其中男性為19.7%（61/310），女性為29.7% （58/195）。與不伴貧血患者相比，T2DM伴貧血者女性多于男性，年齡亦更大，同時(shí)DM病程較長。T2DM伴貧血組尿微量蛋白水平、Scr值均顯著高于無貧血者，同時(shí)eGFR顯著低于無貧血組。2組間二甲雙胍和胰島素的使用率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1　基線時(shí)T2DM伴或不伴貧血組一般臨床資料比較

2.2 貧血對老年 T2DM患者 eGFR的影響 2組T2DM患者eGFR都逐年下降，見圖1。貧血組自基線時(shí)eGFR即低于無貧血組［（81.5±32.0）ml/（min· 1.73 m2）比 （102.5±33.1）ml/（min·1.73 m2），P＜0.05］，此后每年亦低于無貧血組，包括隨訪 1年［（74.8±30.2）ml/（min·1.73 m2）比 （96.3±31.0）ml/（min·1.73 m2），P＜0.05］、隨訪 2年［（74.5± 32.4）ml/（min·1.73 m2）比（88.5±24.0）ml/（min· 1.73 m2），P＞0.05］及隨訪3年［（65.2±29.1）ml/ （min·1.73 m2）比（86.8±24.8）ml/（min·1.73 m2），P＜0.05］。但2組eGFR逐年下降率相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［1.14 m l/（min·1.73 m2）比1.07 m l/（min· 1.73 m2），P＞0.05）］。

2.3 貧血患者隨訪后腎功能損害進(jìn)展的相對風(fēng)險(xiǎn)隨訪期間內(nèi)，本組患者共發(fā)生腎功能損害進(jìn)展事件11例，其中T2DM伴貧血組7例，不伴貧血組4例。將T2DM不伴有貧血者發(fā)生腎功能損害進(jìn)展的相對風(fēng)險(xiǎn)設(shè)定為1（參照），則T2DM伴有貧血患者發(fā)生腎功能損害進(jìn)展的RR上升到6.435，即使校正eGFR、年齡、性別、HbA1c等單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的所有因素后，伴有貧血患者的RR仍顯著升高至5.04倍。見表2。

圖1　T2DM伴貧血（◇）或不伴貧血（▲）基線及3年隨訪eGFR水平變化

表2　老年糖尿病伴貧血患者3年隨訪腎功能損害進(jìn)展的相對風(fēng)險(xiǎn)（95%CI）

3 討論

雖然早在20世紀(jì)30年代國外學(xué)者已經(jīng)注意到糖尿病合并發(fā)生貧血的情況，貧血一直是T2DM的臨床防治中“經(jīng)常被低估和忽視”的伴隨狀態(tài)［6］。而國內(nèi)對T2DM患者，尤其是老年糖尿病患者伴發(fā)貧血的情況同樣關(guān)注尚少。近年來貧血與糖尿病及其并發(fā)癥，尤其是與腎功能損害的關(guān)系日益得到重視，糖尿病合并貧血的發(fā)生早于腎損害的發(fā)生，并且先后有文獻(xiàn)報(bào)道貧血是糖尿病患者發(fā)生腎功能衰竭的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)［7-8］。

本研究中T2DM患者貧血的患病率為23.6%。Thomas等［9］的資料顯示大約有1/4的糖尿病患者伴有貧血，糖尿病合并貧血是多種因素共同作用的結(jié)果，包括腎小管間質(zhì)缺血、促紅細(xì)胞生成素生成減少、糖基化終末產(chǎn)物增多等。我們的資料顯示：年齡、性別、糖尿病病程等因素與貧血狀態(tài)相關(guān)；特別是貧血組尿微量白蛋白、Scr升高及eGFR下降尤其具臨床實(shí)踐意義。大多數(shù)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)糖尿病合并貧血者均伴有早期腎臟損害。本組資料貧血的特點(diǎn)是以正細(xì)胞正色素性貧血為主，其平均紅細(xì)胞體積（MCV）為90.3，與非貧血組相近；此貧血特點(diǎn)亦符合促紅細(xì)胞生成素生成減少所導(dǎo)致的貧血改變。

如前所述，單因素分析的結(jié)果提示貧血與糖尿病早期腎臟損害相伴隨，兩者可能存在互相促進(jìn)，互為因果的關(guān)系。那么，是否如國外資料所揭示的，本組患者中貧血亦能提示腎功能損害進(jìn)展的加劇呢？我們的結(jié)果顯示貧血組的eGFR逐年下降，并且在隨訪的各個(gè)時(shí)點(diǎn)均始終低于不伴有貧血組。但是隨訪中貧血組GFR始終低于無貧血組，可能與貧血相關(guān)，但也可能是與貧血相伴的其他因素，例如基線時(shí)就已經(jīng)較低的GFR相關(guān)。為了解釋這個(gè)問題，我們進(jìn)行了腎損害進(jìn)展事件的相對風(fēng)險(xiǎn)度分析，結(jié)果顯示，貧血是腎功能損害進(jìn)展的危險(xiǎn)因素；經(jīng)過全因校正后，特別是校正基線GFR水平后，貧血仍然是發(fā)生腎功能損害進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，其RR值達(dá)5.04；此結(jié)果與大多數(shù)國外研究相一致［7，10-11］。貧血促進(jìn)腎功能損害進(jìn)展的可能機(jī)制尚未明確，有學(xué)者認(rèn)為貧血可能導(dǎo)致和加重腎臟組織缺氧以及活化氧化應(yīng)激。在體外研究中，缺氧可以促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）表達(dá)上調(diào)，并最終導(dǎo)致腎臟纖維化的發(fā)生［12-13］。

因?yàn)殡S訪末研究中本組患者腎功能終點(diǎn)事件僅發(fā)生11例，未能進(jìn)行有效的Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析；相較而言，香港研究觀察了4438例，同樣進(jìn)行了3年隨訪，共觀察到終點(diǎn)事件159例，其3年發(fā)生率為3.58%［7］。本研究以后應(yīng)當(dāng)在本組資料的基礎(chǔ)上進(jìn)一步增加樣本量或者延長隨訪時(shí)間，以獲得更高效率的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。然而，本研究結(jié)果仍顯示：（1）老年T2DM患者具有較高的貧血患病率，應(yīng)當(dāng)引起臨床防治的重視；（2）老年T2DM貧血者多伴有早期腎臟損害，經(jīng)多因素校正后，貧血是老年T2DM腎臟損害進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。

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Effect of anem ia on the decline of renal function in the elderly patients with type 2 diabetesmellitus

YANG Jun， GU Liu-bao，LOU Qing-lin.Diabetes Center，Jiangsu Province Hospital ofGeriatrics，Nanjing 210024，China

Objective To investigate the prevalence of anemia in the patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM），and to investigate the effect of anemia on decline of renal function. Methods A cohort of 505 patients with T2DM（with a median follow-up period of 17 months，inter-quartile range 11-31 months）were recruited in the Staged Diabetes Targeting Management Study during Jan 2009 to Dec 2013 in this study.Clinical parameters were collected by SDTM software every year.eGFR was estimated according to the MDRD equation.Logistic regression was used to estimate the risk ratio of anemia on renal decline. Results Of the study population，23%suffered from anemia.The prevalence of anemia was higher in the patients with higher age，longer diabetes course，and in those who presented with higher serum creatinine or albuminura.During the observation period，11 patients progressed to the defined renal decline，amongwhich 7 presented with anemia at the baseline.Multivariate analysis indicated thatanemia atbaselinewas an independent risk factor of renal decline（OR=5.04，95%CI：1.09-23.22）after further adjusting for age，gender，eGFR，and the use of metformin at baseline. Conclusions Anemia is a common finding in Chinese patients with diabetes，particularly in the patients with albuminuria or renal impairment.Anemia is associated with increased risk of renal decline.

type 2 diabetesmellitus；anemia；renal decline；aged

R 587.2

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.12.017

2015-05-10）

210024江蘇省南京市，江蘇省老年醫(yī)院糖尿病中心