顧劉寶 巫海娣 卞茸文 婁青林 歐陽曉俊

金水寶延緩老年糖尿病腎病患者腎功能下降的隨訪研究

顧劉寶 巫海娣 卞茸文 婁青林 歐陽曉俊

目的 探討金水寶對糖尿病腎病（DN）患者的腎小球濾過率（GFR）及腎功能進展的影響。 方法

2型糖尿病；糖尿病腎??；金水寶；老年人

我國成人糖尿病患病率高達11.2%［1］，糖尿病腎?。―N）是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥之一，其特征是尿中白蛋白排泄增加，逐漸進展為大量白蛋白尿和血清肌酐水平上升，并最終發(fā)生腎功能衰竭，需要透析或腎移植治療。金水寶主要成分為蟲草菌絲，具有抗炎、益腎保肺、調節(jié)免疫、治虛損等多種復合功效。現(xiàn)代中醫(yī)藥研究表明，冬蟲夏草及其提取物對減少尿蛋白、延緩早期腎損害有較好效果［2-4］；但目前尚較少有以腎小球濾過率（GFR）或腎功能進展作為主要結局指標的臨床研究或觀察［5］。本研究收集本中心長期隨訪并應用金水寶治療的老年DN患者，探討真實世界醫(yī)療實踐（Real world practice）中金水寶對老年DN患者的GFR及腎功能進展的影響。

1 對象與方法

1.1 臨床資料 本研究為單中心、非隨機、對照干預性研究，病例均來源于江蘇省老年醫(yī)院糖尿病中心分階段糖尿病達標管理（SDTM）項目隨訪管理的患者。選擇SDTM數(shù)據(jù)庫中連續(xù)運用金水寶治療的早期老年DN患者48例，男28例，女20例，年齡60～84歲，平均（67.0±11.2）歲，以及同期參加SDTM項目研究，主要臨床資料匹配的非金水寶治療的108例早期DN患者作為對照，男69例，女39例，年齡60～85歲，平均（65.2±10.8）歲。SDTM項目是一項由糖尿病?？漆t(yī)生、?？谱o士、營養(yǎng)師等組成的治療團隊實行，以“SDTM網(wǎng)絡平臺”（www.chinasdtm.com）為管理工具，建立患者健康管理檔案，并按照分階段達標管理流程進行定期隨訪同時收集記錄患者所有一般資料、實驗室檢查參數(shù)、治療方案和臨床終點事件等信息的一項旨在評估真實世界糖尿病醫(yī)療模式和實踐效果的臨床研究［6-7］。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）2型糖尿病診斷符合2013年中國2型糖尿病防治指南［8］的診斷標準；（2）隨訪時間＞6月，且無隨訪前后腎功能、尿微量蛋白等關鍵性指標缺失；（3）基線時尿微量白蛋白陽性（尿微量白蛋白/肌酐＞30 mg/g），基線時腎小球濾過率預估值（eGFR）≥60ml/（min·1.73m2）；（4）年齡≥60歲；（5）均簽署知情同意書。排除標準：不愿接受或無法定期跟蹤隨訪、有明顯認知障礙及預期壽命＜1年的患者。

1.3 觀察指標 所有入選的患者均收集年齡、性別、身高（m）、體質量（kg）、血壓（mmHg）、腹圍（cm）、臀圍（cm）等一般資料；體質量指數(shù)（BMI）=體質量/身高2（kg/m2）。實驗室檢查包括血清空腹血糖（FPG）及餐后血糖（2h-PG）（葡萄糖氧化酶終點法，日立7060全自動分析儀），血脂總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血清肌酐（SCr）（全自動生化分析儀，日立7060全自動分析儀），尿微量白蛋白（拜耳，DCA2000）。eGFR采用CKD-Epidemiology Collaboration（CKD-EPI）公式計算［9］。

1.4 觀察終點 本研究的主要觀察終點是腎功能進展為CKD3期或以上［eGFR＜60 ml/（min·1.73m2）］，次要終點包括治療和隨訪前后SCr、eGFR的變化，以及eGFR下降率的變化，eGFR下降率=（基線eGFR-隨訪后eGFR）/隨訪時間。

1.5 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)經(jīng)《SDTM網(wǎng)絡平臺》導出整理后，應用SPSS 20.0軟件包進行統(tǒng)計學分析。計量資料用均數(shù)±標準差表示，治療前后自身比較采用配對資料的t檢驗，2組間差異比較計量資料采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗；偏態(tài)分布資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)-上四分位數(shù)）表示，2組間比較采用非參數(shù)檢驗（Mann-Whitney U秩和檢驗）。以Cox風險回歸模型分析金水寶治療對主要觀察終點即腎功能進展的影響。雙側檢驗P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基線臨床特征 本研究共計納入基線及隨訪資料完整的早期DN患者156例，以是否接受金水寶治療分組比較2組患者基線臨床特征，結果顯示2組間性別、年齡、BMI、血糖、血壓、血脂等代謝性指標無統(tǒng)計學差異?；€時2組間的藥物使用情況包括胰島素、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和他汀類藥物亦無明顯差異。值得注意的是，金水寶治療組患者在基線時與對照組相比，具有較低的eGFR水平（P＜0.01）。見表1。

表1　金水寶治療組及對照組基線臨床資料比較

2.2 2組患者隨訪前后主要腎功能指標的變化 本研究所觀察患者的平均隨訪時間為（28.6±16.8）月。金水寶治療組有3例（6.2%）患者在隨訪期內進展為CKD3期以上，而對照組累計有20例（18.5%）患者發(fā)生腎功能明顯下降；金水寶治療組腎功能進展的發(fā)生率顯著低于對照組（P=0.046）。對照組患者隨訪后，SCr水平平均上升了5μmol/L，而eGFR則平均下降了5.3ml/（min·1.73m2）；相反，金水寶治療組隨訪后SCr水平平均下降1.8μmol/L，而eGFR幾乎維持不變；2組相比差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。未接受金水寶治療的早期DN患者的年均eGFR下降2.9ml/ （min·1.73 m2），而金水寶治療組的患者eGFR無明顯下降。見表2。

表2　金水寶治療組與對照組隨訪前后腎功能變化

2.3 Cox風險回歸模型分析 以腎功能是否進展為CKD3期以上為因變量，以是否使用金水寶為自變量，同時納入各相關變量進行Cox風險回歸模型分析。結果表明，在調整年齡、性別、基線血壓、HbA1c、eGFR、使用ACEI類藥物等主要因素影響之后，使用金水寶是腎功能進展的主要保護因素，RR=0.047（95%CI：0.004～0.507）（表3）。

表3　腎功能進展危險因素的Cox回歸模型

3 討論

目前仍缺乏高質量的循證醫(yī)學證據(jù)說明金水寶可以作為治療DN的常規(guī)用藥［5］，但從現(xiàn)有的一些小樣本資料和臨床觀察報告，以及臨床使用中的體會來看，金水寶對于DN不失是一種極具有前景的治療方法。我們的研究結果顯示：金水寶治療組腎功能進展的發(fā)生率顯著低于對照組；在調整年齡、性別、基線血壓、HbA1c、eGFR、使用ACEI類藥物等主要因素影響之后，使用金水寶是腎功能進展的主要保護因素。金水寶可以有效延緩老年DN患者的腎功能下降。

本研究的分析數(shù)據(jù)來源于本中心SDTM項目所收集的真實世界醫(yī)療實踐中的糖尿病患者。SDTM項目由江蘇省老年醫(yī)學研究所糖尿病防治研究中心于2005年將美國國際糖尿病中心（IDC）的SDM管理模式本土化的產(chǎn)物，是一項系統(tǒng)的基于循證醫(yī)學證據(jù)的管理模式，其本質是以多學科合作為基礎，以臨床治療指南為根本，以網(wǎng)絡化管理平臺為工具，通過團隊化、程序化、規(guī)范化的管理流程，長期對病人實施跟蹤隨訪，分階段管理，從而強化治療達標，減少并發(fā)癥發(fā)生。我們的實踐證明SDTM可以改善糖尿病患者的血糖控制，并使患者長期獲益［6］。SDTM項目的規(guī)范實施，保證了本研究的患者數(shù)據(jù)來源真實可靠。

目前金水寶及冬蟲夏草制劑保護腎臟的機制尚不明確。金水寶膠囊的主要成分是冬蟲夏草菌粉，其成分含有腺嘧啶核苷和腺嘌呤核苷，并含有多種微量元素和氨基酸、維生素E、維生素B2、維生素B1等。有學者認為蟲草及其有效成分能改善細胞內、外氨基酸的代謝，改善細胞內線粒體呼吸功能，使其能量產(chǎn)生增加，加速病損細胞的修復。經(jīng)藥理實驗證明尚有明顯的降血脂及促進肝臟和肌肉蛋白合成的作用［3］。臨床研究發(fā)現(xiàn)金水寶膠囊可以減少或消除糖尿病早期腎病患者尿微量白蛋白［10］，還可以改善DN透析患者的細胞免疫功能［11］。在本課題組既往的研究中曾應用UUO腎臟纖維化模型及體外培養(yǎng)的NRK-52E腎小管上皮細胞作為研究對象，觀察冬蟲夏草的主要活性成分之一蟲草素給藥后的腎臟病理變化，并測定纖維化信號通路Smad相關蛋白的表達［12-13］。我們的基礎研究說明蟲草素有改善腎間質纖維化的作用，可能通過誘導eIF2α磷酸化，抑制TGF-β/Smad信號通路中的關鍵信號分子——p-Smad2/3表達，減少腎組織膠原和α-SMA表達等途徑而改善腎間質纖維化。

本研究表明，在臨床實踐中，采用金水寶治療老年DN，與單用西醫(yī)治療相比，更能有效保護和穩(wěn)定腎功能。然而，本研究積累的病例樣本量仍較少，觀察時間較短，金水寶的遠期效果尚有待進一步觀察和探討。我們應當爭取開展高質量、大樣本、隨機、雙盲對照試驗，從而進一步證實金水寶能有效治療DN。

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Protective effects of Jinshuibao on renal function decline in elderly patients with early-stage diabetic nephology

GU Liu-bao，WU Hai-di，BIAN Rong-wen，LOU Qing-ling，OUYANGXiao-jun.Centerfor DiabetesCare，Education and Research，Jiangsu Province Hospital ofGeriatrics，Nanjing 210024，China

Objective To investigate the effect of Jinshuibao on renal function decline in the patients with earlystage diabetic nephology. Methods Forty-eight patients treated with Jinshuibao were included in the study，who particitpated in the Staged Diabetes Targeting Management（SDTM）project in Nanjing，while 108 individuals without the medication of Jinshuibao during the same period were enrolled as control.Themajor endpoint of the study was the incidence of CKD 3（eGFR＜60 ml/min/1.73 m2）.Multivariate Cox regression analysis was used to investigate the effect of Jinshuibao on the progression of kidney disease. Resu lts During the follow-up of28.6±16.8months，3（6.2%）patients developed to the defined renalendpoint in the Jinshuibao-treated group and 20（18.5%）subjects in the controlgroup（P= 0.046）.Multivariate analysis revealed that treatment with Jinshuibao was an indepent protective factor to renal disease progression（RR：0.047，95%CI0.004-0.507），after adjusting for age，sex，blood pressure，HbA1c，eGFR and usage of ACEIor ARB. Conclusions Jinshuibao effectively ameliorate renal disease progression in diabetic patients，and itmay be useful for therapeutic intervention in diabetic nephology.

type 2 diabetesmellitus；diabetic nephology；Jinshuibao；aged

R 587.2

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.12.012

2015-05-26）

國家自然科學基金（71373132）

210024 江蘇省南京市，江蘇省老年醫(yī)院糖尿病防治研究中心

卞茸文，bianrw@126.com

收集江蘇省老年醫(yī)院糖尿病中心分階段糖尿病達標管理（SDTM）項目隨訪管理數(shù)據(jù)庫中連續(xù)運用金水寶治療的早期老年DN患者48例，以同期參加SDTM項目研究，主要臨床資料匹配的非金水寶治療的108例老年DN患者作為對照。主要觀察腎功能進展為CKD3期或以上，腎小球濾過率預估值（eGFR）＜60 m l/（min·1.73 m2）的發(fā)生率，并以Cox風險回歸模型分析金水寶治療對腎功能進展的影響。 結果 本研究所觀察患者的平均隨訪時間為（28.6±16.8）月。金水寶治療組有3例（6.2%）患者在隨訪期內進展為CKD3期以上，而對照組累計有20例（18.5%）患者發(fā)生腎功能明顯下降；金水寶治療組腎功能進展的發(fā)生率顯著低于對照組（P=0.046）。在調整年齡、性別、基線血壓、HbA1c、eGFR、使用ACEI類藥物等主要因素影響之后，使用金水寶是腎功能進展的主要保護因素，RR=0.047（95%CI：0.004～0.507）。 結論 金水寶可以有效延緩老年DN患者的腎功能下降，對于DN可能是一種具有前景的治療方法。