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        帕金森病的經(jīng)顱重復磁刺激治療

        2015-11-04 05:57:44王含
        實用老年醫(yī)學 2015年12期
        關鍵詞:皮層效應運動

        王含

        帕金森病的經(jīng)顱重復磁刺激治療

        王含

        王含 教授

        帕金森?。≒arkinson's disease,PD)是一種慢性進展性的神經(jīng)系統(tǒng)變性病?,F(xiàn)有的治療手段主要包括藥物治療和手術治療,旨在改善患者的癥狀,使其生活質量得到長期改善。最新的治療指南[1]強調應對PD進行全面綜合性治療,運動康復、心理、照料等均是治療的有益補充。做為康復治療的一部分,經(jīng)顱 重復磁刺激(repetitive transcranialmagnetic stimulation,rTMS)的作用近年來逐漸被人們所認識。本文將對該方法在PD中的應用進行綜述。

        1 rTMS的基本原理和參數(shù)

        rTMS誕生于上世紀80年代末期,是在單脈沖經(jīng)顱磁刺激(TMS)基礎上衍生出來的一種無創(chuàng)性技術手段。是利用通電線圈在顱骨表面對大腦皮層某些區(qū)域進行一定頻率的磁脈沖刺激,使刺激部位的皮層神經(jīng)元內(nèi)產(chǎn)生感應電流,進而在刺激局部和功能相關區(qū)域[2]引起細胞生理和功能改變的一種方法[3]。單脈沖TMS和rTMS的最大區(qū)別在于,前者主要用于診斷和評估運動皮層的興奮性,后者因具有相對持久的效應,故對于某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神類疾病有潛在的治療價值。

        雖然叫做磁刺激,但是效應的產(chǎn)生實際上經(jīng)歷了電-磁和磁-電的2次轉換:第1次轉換使刺激線圈內(nèi)產(chǎn)生磁場,第2次轉換在線圈下的皮層產(chǎn)生感應電場,從而引起皮層神經(jīng)元軸突的去極化。經(jīng)歷2次轉換后,電流的強度大大降低,線圈內(nèi)的電流強度可達160 A/μs,皮層內(nèi)誘導電流的強度約為 15~20 mA/μs,故而較電刺激具有更好的安全性。

        rTMS的參數(shù)很多,幾個重要的基本參數(shù)包括頻率、強度、時間間隔和刺激總量。通常認為頻率≤1 Hz為低頻刺激,對皮層具有短暫的抑制作用;>1 Hz為高頻刺激,>5 Hz對皮層具有興奮作用。強度的評價一般以靜息運動閾值(resting motor threshold,rMT)為參照,rMT是指能在連續(xù)10次單脈沖磁刺激中引出至少5次波幅≥10μV的MEP波形的最小刺激強度。也有使用易化狀態(tài)下的運動閾值(active motor threshold,AMT)。高于rMT的為閾上刺激,反之則為閾下刺激。rTMS對皮層的興奮或抑制作用不僅取決于頻率,也與刺激部位、刺激部位所處的狀態(tài)、是否有自主活動以及活動的類型(周期性活動或強直性活動)有關[3]。評價的時間(刺激當時或之后)也對實際的評估效果有影響。

        2 rTMS治療PD的機制研究

        到目前為止,機制尚不清楚,多數(shù)機制研究涉及2種理論:重塑和環(huán)路。神經(jīng)重塑是指神經(jīng)元在受到一定刺激后,自身結構和功能發(fā)生可持續(xù)性調整效應的一種能力。在神經(jīng)生理方面,這種重塑效應表現(xiàn)為長程抑制(long-term depression,LTD)和 長 程 易 化 (long-term potentiation,LTP)。LTD與LTP與大腦的學習功能密切相關??偟膩碚f,低頻刺激將導致局部運動閾值升高,興奮性降低,產(chǎn)生LTD樣效應;反之,高頻刺激將導致閾值降低,興奮性增高,產(chǎn)生 LTP樣效應[3]。Francesca等[4]曾對16例病情中度的PD和健康對照進行了配對組合刺激 (pairedassociative stimulation,PAS),發(fā)現(xiàn)關期的 PD患者運動皮層明顯缺乏LTP樣的可塑性。因此,理論上rTMS可以根據(jù)病理狀態(tài)下某處腦區(qū)興奮性的改變進行相應的調整,使之恢復平衡。

        另一方面,大腦內(nèi)存在默認網(wǎng)絡,經(jīng)典的網(wǎng)絡是紋狀體-丘腦-皮層 環(huán) 路 (striato-thalamo-cortical,STC)和皮層-丘腦-小腦環(huán)路(cerebello-thalamo-cortical,CTC)。有研究表明PD患者腦內(nèi)的這些網(wǎng)絡發(fā)生了病理生理改變[5-7]。例如,研究發(fā)現(xiàn)PD組的運動皮層活動較對照組增多,腦部刺激技術可能作用于額葉腦區(qū)與丘腦底核之間的超直接通路而發(fā)揮抑制作用[8]。而初級運動皮層(M1)和輔助運動皮層(supplementarymotor area,SMA)與運動癥狀的改善研究最多[9-10]。事實上,成功的腦深部刺激或藥物治療都伴隨著功能性腦區(qū)活動的改變[6,8]。

        此外,動物實驗人類影像研究還提示rTMS可能通過促進內(nèi)源性多巴胺釋放[11]、影響多巴胺載體、改變信號通路、誘導神經(jīng)再生、影響基因表達等方式發(fā)揮作用[12]。值得注意的是,大腦功能的復雜性既體現(xiàn)在腦區(qū)之間解剖和功能的復雜連接,也體現(xiàn)在它們都會受到疾病狀態(tài)和藥物的影響,因此,對病理生理狀態(tài)下的機制研究還有待深入。

        3 rTMS在PD治療中的價值

        3.1 運動癥狀 1994年Pascual-Leone等[13]首先報道了用5 Hz閾下rTMS對6例PD患者和10例正常對照的研究結果,發(fā)現(xiàn)患者組的行為學指標明顯改善,首次提示了rTMS對于PD的治療價值。在其后十多年里陸續(xù)開展了多項研究,發(fā)現(xiàn)rTMS能夠改善運動遲緩的癥狀,包括上肢的插孔試驗,下肢的步行速度等,對于震顫的改善少有報道。此外,UPDRS的運動評分和ADL也經(jīng)常被用作評估的指標。遺憾的是,從這些研究中尚不能夠得出一致性的結論。主要原因在于試驗方案的差異過大,特別是頻率、刺激部位的選擇,以及刺激量。此外,研究的樣本量普遍偏小也影響了結果的說服力。

        在已有的rTMS治療PD的研究中,人們在參數(shù)設計方面做了許多嘗試。在結論為有效的研究中,多數(shù)采用高頻(5~50 Hz),少數(shù)選擇低頻(0.2~1 Hz),但后者不除外安慰劑效應;強度一般采用90%~110%RMT;M1和SMA是最常用的刺激部位。2009年,Behzad Elahi等[14]發(fā)表了關于rTMS治療PD的薈萃分析,共納入了10項RCT研究,結果發(fā)現(xiàn)高頻刺激(5~25 Hz)對于PD的運動癥狀有效(效應值=-0.58),而低頻刺激無效。在最近的一項納入了 20項RCT研究、共計470例患者的薈萃分析中[15],隨機效應分析提示rTMS對運動癥狀的改善優(yōu)于假性刺激,效應強度為中等(SMD 0.46,95%CI:0.29~0.64)。亞組分析提示,M1區(qū)的高頻刺激(≥5 Hz)和其他額葉區(qū)域的低頻刺激對于運動癥狀的改善最為肯定,而M1區(qū)的低頻刺激和其他額葉區(qū)域的高頻刺激則效果不明顯。

        刺激量或療程上的設計不均一性最為明顯,時程1~8周,有的是每日刺激,有的是每周刺激,刺激量也差異較大。雖然可比性不佳,但是似乎提示了足夠的刺激時程對于取得臨床療效的必要性。但最新的薈萃分析提示,單程或全程脈沖數(shù)量與效應的大小直接相關,而短程刺激(≤1周)與長程刺激(>1周)并無顯著差異,開期或關期評價對于效應沒有顯著影響[15]。

        3.2 運動并發(fā)癥 2005年,Koch等[9]首次嘗試用rTMS干預異動癥(levodopa-induced dyskinesia,LID),在這項僅納入8例PD患者的研究中,他們發(fā)現(xiàn)SMA區(qū)1 Hz的單程刺激能夠使LID改善達30 min,而5 Hz并未觀察到類似結果。此后的類似研究不多[10,16-18],但幾乎比較一致地提示低頻刺激(1 Hz或0.9 Hz)對于劑峰LID具有改善作用。在刺激部位的選擇上,M1區(qū)和SMA區(qū)仍然是常用的靶點。此外,有研究發(fā)現(xiàn)雙側小腦rTMS刺激可以改善劑峰LID長達4周之久[19],既提示了小腦-丘腦-皮層環(huán)路在LID的發(fā)病機制中發(fā)揮一定作用[6-7],同時也預示著小腦可能成為rTMS治療LID的候選靶點。

        3.3 非運動癥狀 晚期PD合并的非運動癥狀對患者的生活質量影響極大,且缺乏有效的治療手段??上驳氖?,rTMS在抑郁、認知、構音、排尿障礙等方面都曾有過成功的嘗試??傮w而言,多數(shù)研究選擇了高頻刺激左側前額葉背外側(dorsolateralprefrontalcortex,DLPFC)的方案,機制不詳。

        在抑郁方面,rTMS治療重癥抑郁的經(jīng)驗在PD伴發(fā)抑郁的患者中得到了驗證。2004年,研究者對42例PD伴發(fā)抑郁患者進行了隨機對照研究,2組患者分別接受左側DLPFC區(qū)rTMS刺激(15 Hz)合并安慰劑與假性刺激合并氟西汀,發(fā)現(xiàn)2組對于抑郁的改善程度相當[20]。另外一項交叉設計的隨機對照研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)10 d的同一部位5 Hz刺激可以使PD伴隨的輕中度抑郁癥狀改善長達30 d[21]。

        在認知功能障礙的rTMS研究中[22],多數(shù)使用的也是左側DLPFC的高頻刺激(5~25 Hz)。結果發(fā)現(xiàn)MMSE、斯楚普測驗(stoop test)、威斯康星卡片分類測試(Wisconsin card sorting test,WCST)等有改善。由于評價的標準差異較大,尚不足以對結果做出結論性的解讀。少數(shù)幾項高頻rTMS研究提示構音障礙有望因此獲得改善。

        4 rTMS治療PD的安全性問題

        rTMS總體上是安全無創(chuàng)的,僅有少數(shù)患者有不良反應的報道。有文獻[23]回顧了77項、共納入1137 例PD患者的rTMS研究,發(fā)現(xiàn)無論哪種設計方案,不良反應的風險都較低(人均風險為0.040,95%CI:0.029~0.053)。這些不良反應包括:一過性頭痛(7例)、頭皮疼痛(17例)、耳鳴、惡心(1例)、肌肉抽搐等,無癲發(fā)作報道。最近的薈萃分析中有13項研究涉及安全性評估,無一報道嚴重的不良反應[15]。更有122例接受丘腦底核深部刺激手術的患者,TMS或rTMS干預沒有發(fā)生不良反應[23]。盡管如此,在進行PD患者的rTMS治療時,仍然需要遵守TMS安全性指南[24],并注意在接受rTMS前篩查患者的用藥史和既往史(特別是心臟病和癲)。

        總之,現(xiàn)有研究表明,rTMS對于PD的運動癥狀、運動并發(fā)癥、非運動癥狀均有一定的應用價值,表現(xiàn)出可觀的治療前景。其安全、無創(chuàng)、操作簡單的特點,更為其臨床應用的開展提供了有利條件。雖然目前尚無一致公認的治療方案,但M1區(qū)高頻刺激改善運動癥狀、SMA區(qū)或小腦低頻刺激改LID、DLPFC區(qū)高頻刺激改善非運動癥狀的趨勢已初見端倪。由于人腦的復雜性和病理生理狀態(tài)對腦功能的影響,健康人研究的結論不能照搬到臨床。未來需要開展大規(guī)模多中心的隨機對照研究,以進一步形成一致性的治療方案,并發(fā)掘其應用的價值。

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        R 742

        A

        10.3969/j.issn.1003-9198.2015.12.006

        2015-10-10)

        100730 北京市,中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

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