王含

帕金森病的經(jīng)顱重復磁刺激治療

王含

王含 教授

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種慢性進展性的神經(jīng)系統(tǒng)變性病?，F(xiàn)有的治療手段主要包括藥物治療和手術治療，旨在改善患者的癥狀，使其生活質量得到長期改善。最新的治療指南［1］強調應對PD進行全面綜合性治療，運動康復、心理、照料等均是治療的有益補充。做為康復治療的一部分，經(jīng)顱 重復磁刺激（repetitive transcranialmagnetic stimulation，rTMS）的作用近年來逐漸被人們所認識。本文將對該方法在PD中的應用進行綜述。

1 rTMS的基本原理和參數(shù)

rTMS誕生于上世紀80年代末期，是在單脈沖經(jīng)顱磁刺激（TMS）基礎上衍生出來的一種無創(chuàng)性技術手段。是利用通電線圈在顱骨表面對大腦皮層某些區(qū)域進行一定頻率的磁脈沖刺激，使刺激部位的皮層神經(jīng)元內(nèi)產(chǎn)生感應電流，進而在刺激局部和功能相關區(qū)域［2］引起細胞生理和功能改變的一種方法［3］。單脈沖TMS和rTMS的最大區(qū)別在于，前者主要用于診斷和評估運動皮層的興奮性，后者因具有相對持久的效應，故對于某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神類疾病有潛在的治療價值。

雖然叫做磁刺激，但是效應的產(chǎn)生實際上經(jīng)歷了電-磁和磁-電的2次轉換：第1次轉換使刺激線圈內(nèi)產(chǎn)生磁場，第2次轉換在線圈下的皮層產(chǎn)生感應電場，從而引起皮層神經(jīng)元軸突的去極化。經(jīng)歷2次轉換后，電流的強度大大降低，線圈內(nèi)的電流強度可達160 A/μs，皮層內(nèi)誘導電流的強度約為 15～20 mA/μs，故而較電刺激具有更好的安全性。

rTMS的參數(shù)很多，幾個重要的基本參數(shù)包括頻率、強度、時間間隔和刺激總量。通常認為頻率≤1 Hz為低頻刺激，對皮層具有短暫的抑制作用；＞1 Hz為高頻刺激，＞5 Hz對皮層具有興奮作用。強度的評價一般以靜息運動閾值（resting motor threshold，rMT）為參照，rMT是指能在連續(xù)10次單脈沖磁刺激中引出至少5次波幅≥10μV的MEP波形的最小刺激強度。也有使用易化狀態(tài)下的運動閾值（active motor threshold，AMT）。高于rMT的為閾上刺激，反之則為閾下刺激。rTMS對皮層的興奮或抑制作用不僅取決于頻率，也與刺激部位、刺激部位所處的狀態(tài)、是否有自主活動以及活動的類型（周期性活動或強直性活動）有關［3］。評價的時間（刺激當時或之后）也對實際的評估效果有影響。

2 rTMS治療PD的機制研究

到目前為止，機制尚不清楚，多數(shù)機制研究涉及2種理論：重塑和環(huán)路。神經(jīng)重塑是指神經(jīng)元在受到一定刺激后，自身結構和功能發(fā)生可持續(xù)性調整效應的一種能力。在神經(jīng)生理方面，這種重塑效應表現(xiàn)為長程抑制（long-term depression，LTD）和 長 程 易 化 （long-term potentiation，LTP）。LTD與LTP與大腦的學習功能密切相關?？偟膩碚f，低頻刺激將導致局部運動閾值升高，興奮性降低，產(chǎn)生LTD樣效應；反之，高頻刺激將導致閾值降低，興奮性增高，產(chǎn)生 LTP樣效應［3］。Francesca等［4］曾對16例病情中度的PD和健康對照進行了配對組合刺激 （pairedassociative stimulation，PAS），發(fā)現(xiàn)關期的 PD患者運動皮層明顯缺乏LTP樣的可塑性。因此，理論上rTMS可以根據(jù)病理狀態(tài)下某處腦區(qū)興奮性的改變進行相應的調整，使之恢復平衡。

另一方面，大腦內(nèi)存在默認網(wǎng)絡，經(jīng)典的網(wǎng)絡是紋狀體-丘腦-皮層 環(huán) 路 （striato-thalamo-cortical，STC）和皮層-丘腦-小腦環(huán)路（cerebello-thalamo-cortical，CTC）。有研究表明PD患者腦內(nèi)的這些網(wǎng)絡發(fā)生了病理生理改變［5-7］。例如，研究發(fā)現(xiàn)PD組的運動皮層活動較對照組增多，腦部刺激技術可能作用于額葉腦區(qū)與丘腦底核之間的超直接通路而發(fā)揮抑制作用［8］。而初級運動皮層（M1）和輔助運動皮層（supplementarymotor area，SMA）與運動癥狀的改善研究最多［9-10］。事實上，成功的腦深部刺激或藥物治療都伴隨著功能性腦區(qū)活動的改變［6，8］。

此外，動物實驗人類影像研究還提示rTMS可能通過促進內(nèi)源性多巴胺釋放［11］、影響多巴胺載體、改變信號通路、誘導神經(jīng)再生、影響基因表達等方式發(fā)揮作用［12］。值得注意的是，大腦功能的復雜性既體現(xiàn)在腦區(qū)之間解剖和功能的復雜連接，也體現(xiàn)在它們都會受到疾病狀態(tài)和藥物的影響，因此，對病理生理狀態(tài)下的機制研究還有待深入。

3 rTMS在PD治療中的價值

3.1 運動癥狀 1994年Pascual-Leone等［13］首先報道了用5 Hz閾下rTMS對6例PD患者和10例正常對照的研究結果，發(fā)現(xiàn)患者組的行為學指標明顯改善，首次提示了rTMS對于PD的治療價值。在其后十多年里陸續(xù)開展了多項研究，發(fā)現(xiàn)rTMS能夠改善運動遲緩的癥狀，包括上肢的插孔試驗，下肢的步行速度等，對于震顫的改善少有報道。此外，UPDRS的運動評分和ADL也經(jīng)常被用作評估的指標。遺憾的是，從這些研究中尚不能夠得出一致性的結論。主要原因在于試驗方案的差異過大，特別是頻率、刺激部位的選擇，以及刺激量。此外，研究的樣本量普遍偏小也影響了結果的說服力。

在已有的rTMS治療PD的研究中，人們在參數(shù)設計方面做了許多嘗試。在結論為有效的研究中，多數(shù)采用高頻（5～50 Hz），少數(shù)選擇低頻（0.2～1 Hz），但后者不除外安慰劑效應；強度一般采用90%～110%RMT；M1和SMA是最常用的刺激部位。2009年，Behzad Elahi等［14］發(fā)表了關于rTMS治療PD的薈萃分析，共納入了10項RCT研究，結果發(fā)現(xiàn)高頻刺激（5～25 Hz）對于PD的運動癥狀有效（效應值=-0.58），而低頻刺激無效。在最近的一項納入了 20項RCT研究、共計470例患者的薈萃分析中［15］，隨機效應分析提示rTMS對運動癥狀的改善優(yōu)于假性刺激，效應強度為中等（SMD 0.46，95%CI：0.29～0.64）。亞組分析提示，M1區(qū)的高頻刺激（≥5 Hz）和其他額葉區(qū)域的低頻刺激對于運動癥狀的改善最為肯定，而M1區(qū)的低頻刺激和其他額葉區(qū)域的高頻刺激則效果不明顯。

刺激量或療程上的設計不均一性最為明顯，時程1～8周，有的是每日刺激，有的是每周刺激，刺激量也差異較大。雖然可比性不佳，但是似乎提示了足夠的刺激時程對于取得臨床療效的必要性。但最新的薈萃分析提示，單程或全程脈沖數(shù)量與效應的大小直接相關，而短程刺激（≤1周）與長程刺激（＞1周）并無顯著差異，開期或關期評價對于效應沒有顯著影響［15］。

3.2 運動并發(fā)癥 2005年，Koch等［9］首次嘗試用rTMS干預異動癥（levodopa-induced dyskinesia，LID），在這項僅納入8例PD患者的研究中，他們發(fā)現(xiàn)SMA區(qū)1 Hz的單程刺激能夠使LID改善達30 min，而5 Hz并未觀察到類似結果。此后的類似研究不多［10，16-18］，但幾乎比較一致地提示低頻刺激（1 Hz或0.9 Hz）對于劑峰LID具有改善作用。在刺激部位的選擇上，M1區(qū)和SMA區(qū)仍然是常用的靶點。此外，有研究發(fā)現(xiàn)雙側小腦rTMS刺激可以改善劑峰LID長達4周之久［19］，既提示了小腦-丘腦-皮層環(huán)路在LID的發(fā)病機制中發(fā)揮一定作用［6-7］，同時也預示著小腦可能成為rTMS治療LID的候選靶點。

3.3 非運動癥狀 晚期PD合并的非運動癥狀對患者的生活質量影響極大，且缺乏有效的治療手段?？上驳氖?，rTMS在抑郁、認知、構音、排尿障礙等方面都曾有過成功的嘗試?？傮w而言，多數(shù)研究選擇了高頻刺激左側前額葉背外側（dorsolateralprefrontalcortex，DLPFC）的方案，機制不詳。

在抑郁方面，rTMS治療重癥抑郁的經(jīng)驗在PD伴發(fā)抑郁的患者中得到了驗證。2004年，研究者對42例PD伴發(fā)抑郁患者進行了隨機對照研究，2組患者分別接受左側DLPFC區(qū)rTMS刺激（15 Hz）合并安慰劑與假性刺激合并氟西汀，發(fā)現(xiàn)2組對于抑郁的改善程度相當［20］。另外一項交叉設計的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)10 d的同一部位5 Hz刺激可以使PD伴隨的輕中度抑郁癥狀改善長達30 d［21］。

在認知功能障礙的rTMS研究中［22］，多數(shù)使用的也是左側DLPFC的高頻刺激（5～25 Hz）。結果發(fā)現(xiàn)MMSE、斯楚普測驗（stoop test）、威斯康星卡片分類測試（Wisconsin card sorting test，WCST）等有改善。由于評價的標準差異較大，尚不足以對結果做出結論性的解讀。少數(shù)幾項高頻rTMS研究提示構音障礙有望因此獲得改善。

4 rTMS治療PD的安全性問題

rTMS總體上是安全無創(chuàng)的，僅有少數(shù)患者有不良反應的報道。有文獻［23］回顧了77項、共納入1137 例PD患者的rTMS研究，發(fā)現(xiàn)無論哪種設計方案，不良反應的風險都較低（人均風險為0.040，95%CI：0.029～0.053）。這些不良反應包括：一過性頭痛（7例）、頭皮疼痛（17例）、耳鳴、惡心（1例）、肌肉抽搐等，無癲發(fā)作報道。最近的薈萃分析中有13項研究涉及安全性評估，無一報道嚴重的不良反應［15］。更有122例接受丘腦底核深部刺激手術的患者，TMS或rTMS干預沒有發(fā)生不良反應［23］。盡管如此，在進行PD患者的rTMS治療時，仍然需要遵守TMS安全性指南［24］，并注意在接受rTMS前篩查患者的用藥史和既往史（特別是心臟病和癲）。

總之，現(xiàn)有研究表明，rTMS對于PD的運動癥狀、運動并發(fā)癥、非運動癥狀均有一定的應用價值，表現(xiàn)出可觀的治療前景。其安全、無創(chuàng)、操作簡單的特點，更為其臨床應用的開展提供了有利條件。雖然目前尚無一致公認的治療方案，但M1區(qū)高頻刺激改善運動癥狀、SMA區(qū)或小腦低頻刺激改LID、DLPFC區(qū)高頻刺激改善非運動癥狀的趨勢已初見端倪。由于人腦的復雜性和病理生理狀態(tài)對腦功能的影響，健康人研究的結論不能照搬到臨床。未來需要開展大規(guī)模多中心的隨機對照研究，以進一步形成一致性的治療方案，并發(fā)掘其應用的價值。

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10.3969/j.issn.1003-9198.2015.12.006

2015-10-10）

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