蔣頂 徐俊 章文斌

進(jìn)展期帕金森病的腦深部刺激治療

蔣頂 徐俊 章文斌

章文斌 教授

帕金森病（Parkinson disease，PD）是發(fā)生于中老年人群的進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其主要病理改變?yōu)楹谫|(zhì)部位為主的多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失以及殘存神經(jīng)元內(nèi)路易氏包涵體的形成。主要臨床特征為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射障礙。進(jìn)展期PD常常被定義為Hoehn-Yahr分期的4期和5期，但更多的學(xué)者認(rèn)為在持續(xù)的藥物和行為治療基礎(chǔ)上出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥是疾病進(jìn)展的標(biāo)志［1］。

我國(guó)≥65歲老人中PD的發(fā)病率達(dá)1.7%。PD診斷后早期應(yīng)該進(jìn)行有效的藥物治療，但病程5年后大約有40%、病程10年后大約有80%的患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，主要包括以開關(guān)現(xiàn)象和劑末衰竭為主的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)以及異動(dòng)癥等，此時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行腦深部刺激（deep brain stimulation，DBS）治療。DBS手術(shù)適應(yīng)證包括：（1）原發(fā)性PD；（2）服用復(fù)方左旋多巴曾經(jīng)有良好的效果；（3）療效已明顯下降或出現(xiàn)嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)或異動(dòng)癥以及難以控制的震顫；（4）排除癡呆和嚴(yán)重的精神疾病。

1 DBS治療PD

DBS是將電極植入到腦深部特定區(qū)域，起搏器根據(jù)設(shè)定參數(shù)發(fā)放連續(xù)電脈沖，經(jīng)過植入電極刺激腦內(nèi)相關(guān)神經(jīng)核團(tuán)，控制引起疾病癥狀的異常腦活動(dòng)，達(dá)到治療疾病的目的［2］。DBS自1987年發(fā)展至今，已成為功能神經(jīng)外科領(lǐng)域中的重要手術(shù)方法之一，其對(duì)PD、肌張力障礙、特發(fā)性震顫等運(yùn)動(dòng)障礙疾病治療的有效性和長(zhǎng)期穩(wěn)定性已得到世界公認(rèn)，具有選擇性好、靶點(diǎn)明確、微創(chuàng)、可調(diào)、可逆等優(yōu)點(diǎn)［3］。截至2014年，全球已有超過100，000例患者接受DBS治療［4］，但仍有數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的患者正在等待接受該項(xiàng)治療。

在我國(guó)，PD成為DBS技術(shù)應(yīng)用最多的病種，可以全面改善PD 3大主要癥狀：靜止性震顫、肌僵直、運(yùn)動(dòng)減少。丘腦底核（STN）是目前DBS治療PD的首選靶點(diǎn)，其次為蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）、腳橋核（PPN），不同治療靶點(diǎn)對(duì)PD癥狀改善情況有所不同。近年來(lái)，有3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究對(duì)比GPi與STN-DBS與最佳藥物治療對(duì)進(jìn)展型PD患者的療效，認(rèn)為DBS優(yōu)于藥物治療，并且顯著改善患者生活質(zhì)量，術(shù)后6月手術(shù)組可以達(dá)到每天4.6 h的無(wú)癥狀開期，而藥物治療組為0 h，術(shù)后1年代表生活質(zhì)量的PDQ-39評(píng)分手術(shù)組為5.0，而藥物組為0.3，均具有顯著差異（P＜0.001）［5-7］。

NSTAPS隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)比了65例GPi-DBS和63例STN-DBS，從改善癥狀的角度，GPi與STN具有同樣的效果，認(rèn)為2個(gè)靶點(diǎn)在不良反應(yīng)方面沒有差別，但STN在改善關(guān)期癥狀方面優(yōu)于GPi，STN和GPi刺激均還可以減輕運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙（1evodopa-induceddyskinesia，LID），STN-DBS術(shù)后患者能夠減少抗PD藥物的用量，從而減輕LID；而GPi-DBS術(shù)后并未見到藥量減少，其作用是直接的，雖然2個(gè)靶點(diǎn)效果相同，考慮到核團(tuán)大小以及耗電量的問題，作者認(rèn)為進(jìn)展期PD患者應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選擇 STN-DBS［8］。也有學(xué)者認(rèn)為STN-DBS適合于術(shù)前藥物劑量比較大而認(rèn)知功能基本正常的患者，GPi-DBS適合于運(yùn)動(dòng)障礙及術(shù)前已經(jīng)存在認(rèn)知功能問題的患者，同時(shí)應(yīng)考慮患者臨床表現(xiàn)的亞型，采取針對(duì)性的個(gè)體化的治療方案［9］。PD晚期可出現(xiàn)姿勢(shì)異常步態(tài)障礙（postural instability gait difficulty，PlGD），也稱為中線癥狀，可在DBS術(shù)后短期內(nèi)緩解，但長(zhǎng)期效果并不理想，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于震顫癥狀的改善程度［10］，PPN-DBS對(duì)姿勢(shì)不穩(wěn)和步態(tài)障礙有特異性的治療作用，還有待進(jìn)一步的驗(yàn)證［11］。

PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀涉及多個(gè)系統(tǒng)：神經(jīng)精神癥狀如抑郁、焦慮、記憶力下降；睡眠障礙如失眠、嗜睡、不安腿；自主神經(jīng)功能障礙如體位性低血壓、便秘、尿急尿頻、多汗；胃腸道癥狀如流涎、吞咽困難；此外，還有疼痛、嗅覺減退等等。值得注意的是，DBS術(shù)后部分患者非運(yùn)動(dòng)障礙癥狀減輕，其原因可能是運(yùn)動(dòng)障礙癥狀改善或者抗PD藥物劑量的減少，DBS對(duì)于非運(yùn)動(dòng)障礙癥狀尤其是認(rèn)知和精神癥狀的改善仍缺乏證據(jù)支持，但可以明顯改善PD相關(guān)疼痛以及睡眠癥狀［12-14］。

總體來(lái)講，DBS手術(shù)是安全和有效的，手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥主要是譫妄與意識(shí)錯(cuò)亂，往往是一過性的，在STN-DBS術(shù)后較GPi-DBS術(shù)后更容易出現(xiàn)，顱內(nèi)出血的比例大約為1%～2%，手術(shù)或設(shè)備相關(guān)的感染比例大約為10%，此外，可能出現(xiàn)的并發(fā)癥還包括幻想、幻覺、抑郁、焦慮、淡漠、體質(zhì)量增加，以及輕度的視野缺損等［15］。

2 DBS靶點(diǎn)定位技術(shù)

在DBS治療方法的臨床應(yīng)用中，電極植入靶點(diǎn)的精確定位是直接決定療效的關(guān)鍵因素。而腦深部神經(jīng)核團(tuán)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，許多核團(tuán)幾何結(jié)構(gòu)僅僅為數(shù)毫米至十余毫米（圖1），電極植入的微小偏差將會(huì)導(dǎo)致治療效果的顯著降低，同時(shí)刺激非治療靶點(diǎn)有可能引起構(gòu)音障礙、癲、異動(dòng)癥、認(rèn)知、情緒改變等不良反應(yīng)。在電極植入有誤時(shí)，臨床上往往通過加大電刺激強(qiáng)度以達(dá)到預(yù)期治療效果，但這將減少植入裝置的電池使用壽命，而且大范圍刺激將進(jìn)一步帶來(lái)更多潛在不良反應(yīng)。對(duì)于手術(shù)而言，電極植入到預(yù)定腦功能區(qū)靶點(diǎn)的精度與準(zhǔn)確性是手術(shù)治療效果的決定性因素，同時(shí)也是降低并發(fā)癥、減小不良反應(yīng)的關(guān)鍵因素。需要說(shuō)明的是，即使是在最好的中心接受治療，DBS電極也有可能會(huì)被植入到不滿意的位置，有可能需要通過再次手術(shù)在一個(gè)更加滿意的位置植入電極［16］。

圖1　DBS靶點(diǎn)定位

目前臨床上DBS電極植入定位方法主要可以分為以下2大類，一種是基于解剖學(xué)的影像學(xué)定位，另外一種是基于電生理學(xué)的微電極記錄。

影像學(xué)定位主要是利用手術(shù)前腦室造影、CT影像、核磁共振影像方法并與標(biāo)準(zhǔn)圖譜進(jìn)行比對(duì)分辨神經(jīng)核團(tuán)的結(jié)構(gòu)，標(biāo)出靶點(diǎn)并計(jì)算靶點(diǎn)位置坐標(biāo)，換算成立體定向系統(tǒng)上的三維坐標(biāo)，安裝立體定向儀，利用立體定位腦支架系統(tǒng)預(yù)先設(shè)定植入位置的坐標(biāo)，然后在術(shù)中以微推進(jìn)器導(dǎo)入至靶點(diǎn)，針道的角度和方向依賴于立體定向儀上的三維坐標(biāo)值［17］。此外也有醫(yī)院利用術(shù)中核磁共振對(duì)電極植入位置進(jìn)行確認(rèn)。盡管術(shù)前核磁共振能夠提供高空間分辨率的圖像，但是由于磁場(chǎng)不均勻、磁場(chǎng)強(qiáng)度非線性梯度及框架類型不同所致的圖像失真［18］、在術(shù)中開顱后會(huì)有腦移位［19］等原因，導(dǎo)致預(yù)先設(shè)定的靶點(diǎn)位置與術(shù)中DBS電極植入位置會(huì)有偏差，誤差可達(dá)到2.5～3.2 mm［20-21］。術(shù)中核磁共振可以克服腦組織移位的問題，但其缺點(diǎn)為由于使用1.5 T核磁掃描所致分辨率較低；此外，核磁共振圖像中電極周圍因金屬觸點(diǎn)形成橢圓形的陰影［22］，影響了周圍神經(jīng)核團(tuán)結(jié)構(gòu)的識(shí)別［23］。因手術(shù)室設(shè)備復(fù)雜和成本較高等因素，中國(guó)僅有個(gè)別醫(yī)院開展了DBS植入術(shù)中核磁共振掃描［24］。此外，基于影像的定位分析也存在個(gè)體差異大的問題［25］，并且在一定程度上會(huì)受到所用坐標(biāo)系統(tǒng)或者圖譜的影響。

電極植入靶點(diǎn)的精確定位技術(shù)是臨床的迫切需求。目前臨床主要使用微電極單神經(jīng)元記錄或者影像學(xué)方法進(jìn)行電極靶點(diǎn)功能和結(jié)構(gòu)定位［26］。微電極記錄是將尖端約幾微米的針插入腦中記錄單神經(jīng)元放電，根據(jù)對(duì)微電極記錄的神經(jīng)元放電的特征，對(duì)靶點(diǎn)及其周圍結(jié)構(gòu)的電生理特性進(jìn)行監(jiān)測(cè)，在術(shù)中對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行功能定位。

通過植入到腦深部的DBS電極可直接記錄神經(jīng)電活動(dòng)，這些腦深部場(chǎng)電位神經(jīng)活動(dòng)信號(hào)具有高時(shí)間和空間分辨率，它反映了神經(jīng)核團(tuán)的集群同步化或去同步化神經(jīng)波動(dòng)，蘊(yùn)涵了豐富的與生理和病理功能相關(guān)的信息。腦深部局部場(chǎng)電位具有神經(jīng)波動(dòng)特性，由多個(gè)頻率成分組成，如3～8 Hz與PD震顫癥狀相關(guān)，10～30 Hz的Beta成分與運(yùn)動(dòng)、PD的行動(dòng)遲緩相關(guān)，并且與藥物、DBS的治療效果相關(guān)。在多巴胺受體激動(dòng)劑的作用下，STN的Beta成分明顯降低，其降低幅度與癥狀的改善程度相關(guān)。DBS作用于STN，可顯著抑制場(chǎng)電位的Beta成分，且降低程度與癥狀的改善密切相關(guān)［27］。

3 影響手術(shù)效果的重要因素

在行DBS治療前，應(yīng)對(duì)PD的診斷及適應(yīng)證進(jìn)行再次確認(rèn)。并確定DBS手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。由于PD是一種進(jìn)行性的疾病，而DBS手術(shù)冶療也僅是對(duì)癥治療手段，因此過早進(jìn)行手術(shù)并不可取，但盲目延遲手術(shù)時(shí)機(jī)同樣是不明智的，早期手術(shù)患者無(wú)論在生活質(zhì)量的改善以及運(yùn)動(dòng)功能的提高方面明顯好于晚期手術(shù)者，與手術(shù)前相比，術(shù)后8年早期手術(shù)組生活能力下降28.7%，而晚期手術(shù)組下降43.8%［28］，從另一個(gè)側(cè)面說(shuō)明DBS手術(shù)對(duì)PD病程的發(fā)展具有一定的延緩作用。年齡和疾病病程是患者選擇DBS手術(shù)的重要因素，年齡較輕的患者有更多提高生活質(zhì)量和改善運(yùn)動(dòng)障礙癥狀的機(jī)會(huì)，以及更少的認(rèn)知并發(fā)癥和更為緩慢的中軸癥狀的惡化；病程＞5年，特別是出現(xiàn)藥物療效已明顯下降或出現(xiàn)嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)或異動(dòng)癥時(shí)，均是考慮接受DBS植入的合適時(shí)機(jī)［29］。

4 PD患者的全程管理

神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、精神科、心理科以及康復(fù)科醫(yī)師的密切配合與合作對(duì)于DBS治療的順利實(shí)施十分重要。術(shù)前要對(duì)患者的病情進(jìn)行正確診斷，判斷患者是否適合手術(shù)、是否合并認(rèn)知及精神障礙。手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與近遠(yuǎn)期療效的評(píng)估，最佳手術(shù)靶點(diǎn)的確定、手術(shù)后DBS刺激參數(shù)的程控、抗PD藥物的調(diào)整、心理治療、功能康復(fù)訓(xùn)練、隨訪等一系列工作均需要神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科、精神科、心理科醫(yī)師的參與和合作來(lái)共同完成。在一些專業(yè)的中心，甚至成立了多科聯(lián)合門診，為PD患者提供全面綜合的治療方案，術(shù)前由神經(jīng)內(nèi)科和精神、心理醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估，康復(fù)科醫(yī)師在手術(shù)前即著手制定有針對(duì)性的康復(fù)計(jì)劃，手術(shù)中神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師配合神經(jīng)外科醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)效果的評(píng)定。手術(shù)后神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行藥物調(diào)整，大多數(shù)患者手術(shù)后可以減少抗PD藥物的用量，并且藥物的調(diào)整和刺激器參數(shù)的程控需要相互配合。術(shù)后需要通過多次隨訪來(lái)調(diào)整DBS刺激參數(shù)（大約需要3～6月），直到刺激參數(shù)達(dá)到最佳，并且仍然需要6～12月進(jìn)行隨訪和參數(shù)調(diào)整（具體情況與患者治療模式密切相關(guān)）。當(dāng)神經(jīng)刺激器的電池快要耗盡時(shí)，需要進(jìn)行更換，但電極和導(dǎo)線無(wú)須更換。強(qiáng)調(diào)團(tuán)隊(duì)協(xié)作，建立一支由神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科、精神科、心理科，康復(fù)科組成的DBS團(tuán)隊(duì)，對(duì)患者實(shí)施術(shù)前及術(shù)后的全程管理，以確保接受DBS治療取得滿意的療效［30］。

5 設(shè)備研發(fā)與發(fā)展

隨著DBS的發(fā)展，腦深部電刺激器的性能和實(shí)用性等方面也不斷得到改進(jìn)。三維多觸點(diǎn)電極已經(jīng)在研發(fā)過程中，它可以實(shí)現(xiàn)更精確的、不良反應(yīng)更小的刺激模式［31］?？杉嫒莞邎?chǎng)強(qiáng)磁共振的脈沖發(fā)生器相信在不久的將來(lái)也會(huì)面世，刺激器也向小型化發(fā)展，目前非充電式電池壽命可達(dá)9年，充電式刺激器電池壽命可達(dá)10年以上。刺激方式在原有“開環(huán)刺激”（open-loop stimulation）的模式上，開發(fā)“閉環(huán)刺激”（close-loop stimulation），依據(jù)大腦功能變化情況形成反饋環(huán)路，進(jìn)行實(shí)時(shí)反饋刺激治療，這將有效降低電池能耗，更適用于一些特殊病種的治療。術(shù)后遠(yuǎn)程程控已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)。隨著人類腦計(jì)劃的開展，DBS技術(shù)有望成為了解大腦功能和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的有力工具。

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10.3969/j.issn.1003-9198.2015.12.004

2015-08-20）

南京市衛(wèi)生青年人才培養(yǎng)第一層次（QRX11009）

210029 江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)外科（蔣頂，章文斌）；225001江蘇省揚(yáng)州市，蘇北人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（徐?。?/p>