何延潔 劉曉加 鄒海強(qiáng)

帕金森病疼痛的研究進(jìn)展

何延潔 劉曉加 鄒海強(qiáng)

鄒海強(qiáng) 教授

帕金森疼痛（parkinson disease related pain）是指在帕金森?。≒D）患者中發(fā)生的與PD病情相關(guān)的各類疼痛，為PD非運(yùn)動(dòng)性癥狀之一，在PD病人中相當(dāng)常見［1-8］。其臨床表現(xiàn)十分多樣，發(fā)生機(jī)制考慮與PD相關(guān)病變侵犯痛覺傳導(dǎo)通路有關(guān)［2］，目前尚無(wú)規(guī)范的治療方案，以臨床經(jīng)驗(yàn)用藥為主。

1 流行病學(xué)

帕金森疼痛是PD常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，文獻(xiàn)報(bào)道其在PD患者中的總體患病率在40%～80%之間，PD患者疼痛患病率是正常人的2倍［2］。帕金森疼痛的表現(xiàn)形式多樣，按患病率由高至低依次為肌肉骨骼性疼痛、肌張力障礙性疼痛、神經(jīng)根性疼痛、中樞性疼痛；其發(fā)生時(shí)限不定，有1/4的患者疼痛癥狀甚至?xí)冗\(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)更早，1/3的患者訴＞2種疼痛，多為中度疼痛。相對(duì)于其高發(fā)率，其就診率則相當(dāng)?shù)停瑘?bào)道接受鎮(zhèn)痛藥物治療的患者僅占1/3左右［5，9］。

2 分類

帕金森疼痛尚無(wú)統(tǒng)一分類，許多學(xué)者嘗試按其發(fā)生機(jī)制、部位、表現(xiàn)形式等進(jìn)行分類，目前較常用有2種。一種是2010年的FORD分類，依據(jù)患者對(duì)疼痛的描述，將帕金森疼痛分為6類：肌肉骨骼性疼痛、神經(jīng)根性疼痛、肌張力障礙相關(guān)性疼痛、中樞性疼痛、靜坐不能性疼痛及其他形式的疼痛［3，7］。另一種分類是Wassner和Deuschl在2012年依據(jù)神經(jīng)解剖提出的，分為傷害性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、混合痛［10］。

3 病理生理機(jī)制

目前研究認(rèn)為，PD患者的痛覺閾及耐受度明顯降低，且隨病情進(jìn)展而逐漸加重，在“關(guān)期”尤為明顯，可能與PD病變侵犯痛覺傳導(dǎo)通路有關(guān)，亦可能與PD患者體內(nèi)多巴胺水平變化有關(guān)［1］。

傳統(tǒng)認(rèn)為痛覺傳導(dǎo)通路有2條，分別是脊髓丘腦側(cè)束及脊髓網(wǎng)狀丘腦束。前者是痛覺快傳導(dǎo)通路，直接投射于丘腦及初級(jí)感覺中樞，向大腦快速提供分辨痛覺的信息；后者是痛覺慢傳導(dǎo)通路，投射至延髓核團(tuán)及中腦，負(fù)責(zé)對(duì)痛覺的自主功能反應(yīng)、情緒及認(rèn)知［4］。對(duì)PD患者的病理解剖發(fā)現(xiàn)，在脊髓網(wǎng)狀丘腦束的通路上，有路易小體及神經(jīng)元缺失的好發(fā)部位，即臂旁核、藍(lán)斑、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)［1］。

另外，PD患者體內(nèi)存在廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)變化，除了眾所周知的多巴胺外，還包括與疼痛密切相關(guān)的5-羥色胺及去甲腎上腺素等。研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺可在不同神經(jīng)水平調(diào)節(jié)疼痛，如當(dāng)機(jī)體感知疼痛時(shí)，紋狀體背側(cè)會(huì)開始分泌多巴胺，調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)疼痛強(qiáng)度的主觀認(rèn)知［11-12］。除此之外，已被證實(shí)與抑郁過(guò)程中疼痛有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)——5-羥色胺及去甲腎上腺素，在腦中的分泌依賴于完整的多巴胺能神經(jīng)環(huán)路來(lái)進(jìn)行傳導(dǎo)，從而對(duì)疼痛的下行調(diào)節(jié)通路產(chǎn)生影響；而PD患者存在普遍的藍(lán)斑、中縫核等核團(tuán)損傷，導(dǎo)致5-羥色胺及去甲腎上腺素水平下降，進(jìn)而下行調(diào)節(jié)通路的抑制作用減弱，使痛覺閾下降，而度洛西汀可拮抗這一改變［12-14］。

4 臨床表現(xiàn)及鑒別診斷

帕金森疼痛臨床表現(xiàn)形式多樣，與PD的運(yùn)動(dòng)癥狀相比更加隱匿，在臨床實(shí)踐時(shí)常被忽略甚至誤診，因此了解各類疼痛的發(fā)生及表現(xiàn)形式對(duì)早期準(zhǔn)確判斷病情十分必要。以下按FORD分類對(duì)其進(jìn)行描述［4-5，7，10，15-16］。

4.1 肌肉骨骼性疼痛 為報(bào)道最多的疼痛類型，常與肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)及姿勢(shì)障礙相隨，多由PD運(yùn)動(dòng)癥狀如肢體運(yùn)動(dòng)范圍及幅度降低、姿勢(shì)不當(dāng)?shù)纫?，常在“開”期更為明顯。肌肉骨骼性疼痛可分為肌肉痙攣性疼痛及關(guān)節(jié)疼痛，前者以發(fā)生在肩周、小腿及脊柱旁的肌肉為主，后者多發(fā)于肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)及髖關(guān)節(jié)。其中，“冰凍肩”最為常見，表現(xiàn)為肩關(guān)節(jié)及附近有局限或廣泛的壓痛，伴有運(yùn)動(dòng)受限。

4.2 肌張力障礙相關(guān)性疼痛 肌張力障礙相關(guān)性疼痛與持續(xù)性的不自主運(yùn)動(dòng)有關(guān)，長(zhǎng)時(shí)間的姿勢(shì)異常導(dǎo)致局部肌肉的痙攣而引發(fā)疼痛感，常由抗PD藥物導(dǎo)致的癥狀波動(dòng)引起，在“關(guān)”期出現(xiàn)，晨起服藥前為甚，也可發(fā)生在“劑末效應(yīng)”出現(xiàn)的日間或半夜，活動(dòng)或服藥后可緩解。其可表現(xiàn)為陣發(fā)性、自發(fā)性或由特定動(dòng)作誘發(fā)，疼痛持續(xù)時(shí)間及程度差異很大，采用長(zhǎng)效多巴胺制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑或阿撲嗎啡可明顯改善此類疼痛。肌張力障礙性疼痛偶發(fā)生在“開”期，與峰劑量型肌張力障礙或雙相性肌張力障礙有關(guān)。

4.3 神經(jīng)根性疼痛 神經(jīng)根性疼痛為局限于某一神經(jīng)或神經(jīng)根所支配區(qū)域的放射性疼痛，多表現(xiàn)為手指或腳趾的麻木感和針刺感，約占PD疼痛的10%，須與中樞性疼痛鑒別。受累神經(jīng)感覺異常考慮與神經(jīng)受壓有關(guān)，神經(jīng)電生理檢查可提供特定神經(jīng)或神經(jīng)根受損證據(jù)。

4.4 中樞性疼痛 中樞性疼痛考慮與基底節(jié)區(qū)或丘腦皮層的感覺傳導(dǎo)通路受累有關(guān)，累及的部位包括頭面部、喉部、腹部，甚至生殖系統(tǒng)或無(wú)明確定位，表現(xiàn)形式多樣，可為持續(xù)性的鈍痛、針刺樣疼痛、燒灼痛或束帶痛，或?yàn)槎虝盒缘牡陡顦踊螂姄魳犹弁?，發(fā)作時(shí)疼痛程度多為中至重度。部分中樞性疼痛患者的癥狀隨藥物劑量波動(dòng)，并表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能障礙，但通常無(wú)陽(yáng)性檢查結(jié)果。此類疼痛須與肌肉骨骼性疼痛和肌張力障礙性疼痛鑒別。

4.5 靜坐不能性疼痛 由中腦皮質(zhì)的多巴胺缺失而引起的一類疼痛?；颊咧饔^上煩躁不安，須時(shí)刻移動(dòng)或改變姿勢(shì)，表現(xiàn)為無(wú)法控制的靜坐不能、反復(fù)走動(dòng)及原地踏步，嚴(yán)重時(shí)可影響患者日?；顒?dòng)。帕金森靜坐不能須與運(yùn)動(dòng)障礙、焦慮、抑郁或幽閉恐懼癥引起的運(yùn)動(dòng)沖動(dòng)鑒別。超過(guò)半數(shù)靜坐不能性疼痛患者的癥狀與多巴胺治療劑量呈反比，多巴胺治療可緩解。

5 診斷

目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)帕金森疼痛的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上以排除性診斷為主。綜合現(xiàn)有文獻(xiàn)，診斷帕金森疼痛，推薦以下步驟：（1）須符合PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及慢性疼痛的定義（持續(xù)時(shí)間＞3～6月的疼痛）；（2）明確疼痛癥狀的發(fā)生與PD病程的相關(guān)性；（3）鑒別并排除由其他原因引起的疼痛；（4）判斷疼痛的種類及評(píng)估疼痛程度（WHO疼痛分級(jí)）。

6 治療

疼痛癥狀極大影響著PD患者的生存質(zhì)量，治療方案須遵循個(gè)體化原則，可分為藥物治療、手術(shù)治療及其他治療。

6.1 藥物治療［3，17-18］

6.1.1 抗PD藥物：報(bào)道以多巴胺能藥物居多，包括左旋多巴、羅替戈汀、普拉克索、阿撲嗎啡等藥物。左旋多巴能顯著提高非運(yùn)動(dòng)癥狀量表分?jǐn)?shù)。

6.1.2 鎮(zhèn)痛藥物：調(diào)整多巴胺方案后若不可有效緩解疼痛，臨床上建議采用WHO提議的“疼痛三級(jí)階梯治療方案”。鎮(zhèn)痛藥可緩解PD患者的關(guān)節(jié)痛及神經(jīng)根性痛，常用鎮(zhèn)痛藥有非甾體類消炎藥（NSAIDS）、安乃近及阿片類鎮(zhèn)痛藥，對(duì)合并風(fēng)濕性疾病及骨關(guān)節(jié)性疾病的疼痛尤其有效。

6.1.4 抗抑郁藥物：5-羥色胺再攝取抑制劑（如度洛西?。?，其對(duì)合并抑郁患者的疼痛療效明顯，而中樞性疼痛或軀體性疼痛多合并抑郁。也可用三環(huán)類抗抑郁藥。

6.1.5 肉毒毒素注射：肉毒毒素注射對(duì)肌張力相關(guān)性疼痛有明顯治療效果，可能與肉毒毒素的神經(jīng)麻痹作用有關(guān)。

6.2 手術(shù)治療 藥物治療對(duì)于早期PD患者的疼痛癥狀療效較好，中晚期患者療效不佳。而臨床上恰恰是中晚期PD患者疼痛發(fā)生率高且程度重，所以藥物的應(yīng)用有限。且長(zhǎng)期藥物治療會(huì)發(fā)生一些難以控制的并發(fā)癥，比如抗帕金森藥物的癥狀波動(dòng)、鎮(zhèn)痛藥的耐藥現(xiàn)象以及肝、腎毒性等不良反應(yīng)，都會(huì)使藥物治療在臨床上難以達(dá)到理想的療效。此時(shí)可對(duì)條件允許的患者進(jìn)行手術(shù)治療［3，18］。

6.2.1 大腦深部刺激術(shù)（deep brain stimulation，DBS）：將電極置入大腦深部特定核團(tuán)，通過(guò)傳送高頻電刺激來(lái)達(dá)到控制癥狀的目的，目前常用的刺激部位包括蒼白球和丘腦底核。有報(bào)道采用蒼白球DBS治療的PD患者，可在術(shù)后3～5 d即出現(xiàn)明顯的療效，而疼痛、肌張力異常及感覺遲鈍等癥狀也均有改善，上述作用在后續(xù)隨訪中持續(xù)存在。DBS對(duì)各類疼痛的改善效果依次為：肌張力相關(guān)性疼痛（幾乎可完全消失）、神經(jīng)性疼痛（92%）、神經(jīng)根性疼痛（63%）、肌肉骨骼相關(guān)性疼痛（61%）［19］。另外，DBS對(duì)治療前的非PD相關(guān)性疼痛也有效。但DBS對(duì)設(shè)備及術(shù)者技術(shù)要求很高，不易普及。

6.2.2 毀損性手術(shù)：該手術(shù)使用早，但損傷較大，通過(guò)立體定向方法對(duì)大腦特定部位進(jìn)行毀損，常用術(shù)式有丘腦底核毀損術(shù)、內(nèi)側(cè)蒼白球腹后部毀損術(shù)等。有報(bào)道行蒼白球毀損術(shù)后患者的帕金森綜合評(píng)分量表（UPDRS）評(píng)分明顯減低，疼痛癥狀有明顯改善，對(duì)肌肉骨骼性疼痛和肌張力障礙性疼痛尤為有效。但是此手術(shù)操作過(guò)程及毀損位置尚不規(guī)范，在創(chuàng)傷較小且操作相對(duì)簡(jiǎn)單的DBS出現(xiàn)后，已經(jīng)逐漸被取代。6.2.3 無(wú)創(chuàng)性大腦刺激術(shù)：主要包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激術(shù)（repetitive transcranialmagneticstimulation，rTMS）和經(jīng)顱微電流刺激術(shù)（cranial electrotherapystimulation，CES）。rTMS通過(guò)利用不同頻率的脈沖磁場(chǎng)作用于腦組織，誘發(fā)感應(yīng)電流達(dá)到治療目的；而CES是直接向腦部導(dǎo)入低強(qiáng)度微量生物電流的技術(shù)。據(jù)報(bào)道rTMS可有效緩解“關(guān)”期肌張力障礙，而CES對(duì)慢性疼痛有效。該術(shù)的無(wú)創(chuàng)優(yōu)勢(shì)為其發(fā)展優(yōu)勢(shì)，但其具體操作規(guī)范還須進(jìn)一步摸索。

6.3 其他治療 早期及疼痛程度較低的患者可進(jìn)行適當(dāng)?shù)腻憻捄屠懑?，可維持關(guān)節(jié)活動(dòng)度、靈活性及防止發(fā)生肌肉攣縮。此外，針灸、推拿等中醫(yī)治療對(duì)骨骼肌肉性疼痛有一定效果，可作輔助治療。

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R 742

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.12.003

2015-08-20）

510010 廣東省廣州市，中國(guó)人民解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院功能疾病與立體定向科（何延潔，鄒海強(qiáng)）；510515廣東省廣州市，南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（劉曉加）

鄒海強(qiáng)，Email：13889907043@ 163.com