羅慧敏何明豐李曠怡張英儉陳景利吳智鑫

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山市中醫(yī)院，廣東佛山528000）

·研究報(bào)告·

參附注射液治療心力衰竭的Meta分析*

羅慧敏何明豐李曠怡張英儉陳景利吳智鑫

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山市中醫(yī)院，廣東佛山528000）

目的系統(tǒng)評價(jià)參附注射液治療心力衰竭患者的臨床療效。方法檢索近3年CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫、CHKD博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的西藥常規(guī)加參附注射液與單純西藥常規(guī)比較治療心力衰竭的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)納入本次研究，采用Review Mananer5.0軟件對其進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入25個研究，合計(jì)1975例患者。Meta分析結(jié)果顯示，西藥常規(guī)加參附注射液治療組和單純西藥常規(guī)治療組在治療心力衰竭有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=3.55，95%CI（2.69，4.69），P＜0.00001］；對改善治療后心臟超聲指標(biāo)LVEF［WMD=5.78，95%CI（3.86，7.70）］、LVDD［WMD=-1.52，95%CI（-2.43，-0.61）］均有顯著差異（P＜0.01）；對降低心衰患者BNP［WMD=-98.30，95%CI（-143.81，-52.78）］水平有顯著差異（P＜0.00001）。結(jié)論本研究采用Meta分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果顯示西藥常規(guī)加參附注射液治療心力衰竭的療效優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療。

參附注射液心力衰竭M(jìn)eta分析

心力衰竭（心衰）是一種以心室功能不全和神經(jīng)內(nèi)分泌激活為特征的臨床綜合征，是心血管疾病中引起死亡的最主要原因［1］。其屬于中醫(yī)學(xué)“脫證”“喘證”等范疇，多因元陽不足，而致五臟陽氣虛衰，水濕痰瘀滋生互結(jié)而成。參附注射液廣泛應(yīng)用于心力衰竭的臨床治療。本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法，對近3年公開發(fā)表的研究西藥常規(guī)加參附注射液與單純西藥常規(guī)治療心力衰竭臨床療效的文章進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)和分析，以證明中醫(yī)藥治療心力衰竭的有效性。

1　資料與方法

1.1病例選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：以參附注射液為主要干預(yù)措施、西醫(yī)常規(guī)治療方法為對照方法治療心力衰竭，并以比較療效為主要目的的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)；病例診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》關(guān)于心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)及美國Framingham診斷標(biāo)準(zhǔn)，并按美國心臟病協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行心功能分級（即NYHA分級）［2］。結(jié)果測量指標(biāo)：綜合療效有效率，血漿腦鈉肽（BNP），以及心臟超聲指標(biāo)，包括射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末內(nèi)徑（LVDD）。綜合療效評價(jià)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［2］擬定，顯效：心衰基本控制或心功能提高2級以上。有效：心功能提高1級，但不及2級者。無效：心功能提高不足1級者。惡化：心功能惡化1級或1級以上。綜合療效有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)× 100%。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究對象為小兒心力衰竭；研究對象為甲亢性心臟病、貧血性心臟病導(dǎo)致的心力衰竭；治療組在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加參附注射液同時合用其他中藥；研究檢索文獻(xiàn)中未列出各項(xiàng)觀察指標(biāo)的具體數(shù)值；研究試驗(yàn)為臨床對照試驗(yàn)而不是隨機(jī)對照試驗(yàn)；綜述、動物實(shí)驗(yàn)、專門的不良反應(yīng)報(bào)道及藥理學(xué)、藥代動力學(xué)等非臨床試驗(yàn)。

1.2研究對象

選自2012至2014年CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和CHKD博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的以西藥常規(guī)加參附注射液和單純西藥常規(guī)對照治療心力衰竭的臨床隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)檢索策略

以“參附注射液”、“心力衰竭”為關(guān)鍵詞，2012至2014年為限定年限，檢索了CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、CHKD博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫，根據(jù)檢索結(jié)果手工檢索全文。研究資料提取及評價(jià)由2名評價(jià)員獨(dú)立完成，意見不一致時由雙方討論后解決。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量的評估

由2名作者對查閱所得的文獻(xiàn)進(jìn)行評估，包括科研設(shè)計(jì)方法、盲法的采用是否隨機(jī)及隨機(jī)的質(zhì)量等。凡文獻(xiàn)中提到“隨機(jī)分配受試者”則為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），若未提到“隨機(jī)分配受試者”則為臨床對照試驗(yàn)（CCT）。評價(jià)者采用Jadad質(zhì)量記分法嚴(yán)格評價(jià)所有納入的研究報(bào)告。文獻(xiàn)中提到隨機(jī)方案，正確地描述了隨機(jī)序列的方法計(jì)2分；提到“隨機(jī)”“隨機(jī)分配”“隨機(jī)分組”等計(jì)1分；如提到使用“雙盲”計(jì)1分；正確描述了雙盲方法的計(jì)2分；報(bào)告了各組退出與失訪病例的原因和例數(shù)計(jì)1分。2分及以下屬于低質(zhì)量研究，3分及以上的研究可認(rèn)為質(zhì)量較高。對試驗(yàn)的質(zhì)量評價(jià)由2名評價(jià)人員獨(dú)立地進(jìn)行。

1.5統(tǒng)計(jì)分析

采用Review Mananer5.0軟件進(jìn)行Meta分析。對各項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≤0.05，認(rèn)為各項(xiàng)研究結(jié)果有異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＞0.05時，認(rèn)為各項(xiàng)研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量。分類變量用比值比（OR）作為效應(yīng)量，連續(xù)變量用加權(quán)均數(shù)差值（WMD）表示，兩者都將給出95%可信區(qū)間（CI）。

2　結(jié)果

2.1入選文獻(xiàn)設(shè)計(jì)特征及其質(zhì)量評價(jià)

共檢索到65篇關(guān)于參附注射液治療心力衰竭的臨床研究文獻(xiàn)，其中符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻(xiàn)25篇［3-27］：1）所選文獻(xiàn)均提到了隨機(jī)分配，2篇具體描述了隨機(jī)方法；所選文獻(xiàn)均未提到分配方案的隱藏；2）所選文獻(xiàn)均未提到盲法，未交待盲法的實(shí)施方法；3）所選文獻(xiàn)均未對失訪、退出病例進(jìn)行說明，見表1。25篇RCT中，全部采用了綜合療效有效率為主要評價(jià)指標(biāo)之一。心臟超聲指標(biāo)多采用射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末內(nèi)徑（LVDD）、每博輸出量（SV）、心臟指數(shù)（CI）、每分輸出量（CO）、二尖瓣血流舒張?jiān)缙诹魉?心房收縮期流速（E/A比值）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVSD）等。其中16篇文獻(xiàn)對LVEF進(jìn)行了評價(jià)［3-7，9，11-14，17-18，20-23，25］，5篇對LVDD進(jìn)行評價(jià)［3-4，6，12，18］。此外，有8篇對血漿BNP進(jìn)行了評價(jià)［4-5，7，12，14，17，21-22］，進(jìn)一步反映心衰患者心功能改善情況。

表1　43篇文獻(xiàn)的研究方法比較

2.2納入臨床研究的療效分析

2.2.1綜合療效有效率25項(xiàng)研究共收集病例1975例，參附注射液組983例，對照治療組992例。25個研究之間具有同質(zhì)性（χ2=10.08，自由度=24，P=0.99），采用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)值OR=3.55，（95%CI）可信區(qū)間為2.69～4.69，P＜0.00001，兩組間治療效果有顯著性差異，提示西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加參附注射液治療心力衰竭較對照組效果好。見圖1。對該指標(biāo)的漏斗圖分析顯示左右不對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性。見圖2。

圖1　參附注射液治療心力衰竭綜合療效有效率的森林圖

圖2　參附注射液治療心力衰竭綜合療效有效率的漏斗圖

2.2.2心臟超聲指標(biāo)在入選研究中，16項(xiàng)研究進(jìn)行了兩組間治療后LVEF的比較，5項(xiàng)研究進(jìn)行了LVDD的比較。將各項(xiàng)研究數(shù)據(jù)合并，其異質(zhì)性檢驗(yàn)提示LVEF研究具有異質(zhì)性（P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型；LVDD研究具體同質(zhì)性（P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。其合并效應(yīng)值WMD（95%CI）分別為LVEF：5.78（3.86～7.70）、LVDD：-1.52（-2.43～-0.61），2項(xiàng)研究提示參附注射液組和對照組患者心功能改善情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），參附注射液有助于改善心力衰竭患者的心功能情況。見圖3，圖4。

2.2.3血漿腦鈉肽（BNP）在入選研究中，8項(xiàng)研究對治療后兩組間BNP的水平進(jìn)行了比較。合并各項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示上述各項(xiàng)研究具有異質(zhì)性（P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)值WMD（95%CI）為-98.30（-143.81～-52.78），提示參附注射液組和對照組心衰患者的BNP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），參附注射液能有效改善心衰患者心功能情況，降低患者血漿BNP水平。見圖5。

圖3　參附注射液改善心力衰竭患者LVEF的森林圖

圖4　參附注射液改善心力衰竭患者LVDD的森林圖

圖5　參附注射液改善心力衰竭患者BNP水平的森林圖

3　討論

心力衰竭是由于心肌收縮力下降使心排血量不能滿足機(jī)體代謝的需要，器官、組織血液灌注不足，同時出現(xiàn)肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血的表現(xiàn)。參附注射液主要有效成分為人參皂苷、烏頭原堿等。人參皂苷有明顯的擴(kuò)張冠狀動脈、強(qiáng)心、增強(qiáng)心肌收縮力、增加心輸出量的作用，從而防止心肌缺血和損傷；可阻滯細(xì)胞膜鈣離子通道，減輕心肌鈣負(fù)荷，減少心肌損傷，促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)，有利于改善和糾正心衰的病理生理異常；能減慢心率，降低心肌耗氧量，對心肌缺氧等有良好的保護(hù)作用。烏頭原堿不僅能興奮β受體，增強(qiáng)心肌收縮力，尚有興奮α受體作用，增加冠脈血流量和心輸出量以及腎血流量［28］。本次系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加參附注射液能更有效地改善心衰患者心功能情況，提高其臨床綜合療效，增加左室射血分?jǐn)?shù)，減小左室舒張末內(nèi)徑，降低BNP水平。但本次納入研究的25篇文獻(xiàn)質(zhì)量評分均為1～2分，其研究仍存在不少的問題，可能對整體研究結(jié)論的可靠性產(chǎn)生影響。臨床綜合療效有效率的倒漏斗圖呈不對稱分布，提示本研究納入文獻(xiàn)存在選擇性偏倚的可能性，這可能與陽性結(jié)果的論文一般比較容易發(fā)表有關(guān)。本研究提示，西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加參附注射液治療心力衰竭的臨床療效雖優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療，但尚需開展更多的高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證，以進(jìn)一步準(zhǔn)確評價(jià)其療效。

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A Meta-analysis of Shenfu Injection on Patients with Heart Failure

LUO Huimin，HE Mingfeng，LI LUO Huimin，HE Mingfe
ng，LI Kuangyi，et al.Emergency Department，F(xiàn)oshan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Guangdong，F(xiàn)oshan 528000，China

Objective：To assess the curative effect of Shenfu injection on patients with heart failure.Method：Data was retrieved in clinical randomized controlled trials literature in the periodical full-text database of CHKD，doctor-master degree theses full-text database of CHKD and the database of Wangfang，which included the treatment of patients with heart failure with western medicine plus Shenfu Injection versus simple western medicine.Data analysis was conducted by the Review Mananer5.0.Results：A total of 25 studies（1975 patients）were inclueded.The results of this meta-analysis showed that the curative effect of western medicine plus Shenfu Injection group and the simple western medicine group had significant difference in the patients with heart failure［OR=3.55，95%CI（2.69，4.69），P＜0.00001］，and in improving the after-treated echocardiographic indexes（P＜0.01）：LVEF［WMD=5.78，95%CI（3.86，7.70）］，LVDD［WMD=-1.52，95%CI（-2.43，-0.61）］and reducing the level of BNP［WMD=-98.30，95%CI（-143.81，-52.78）］in patients with heart failure（P＜0.00001）.Conclusion：The result of this meta-analysis shows that the curative effect of the treatment on patients with heart failure with western medicine plus Shenfu Injection is better than simple western medicine.

Shenfu injection；Heart failure；Meta-analysis

R541.6+1

A

1004-745X（2015）10-1717-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.10.009

2015-03-20）

廣東省中醫(yī)藥局科研課題（20132031）