解放軍第305醫(yī)院（100017）李巍 張瑩 杜大勇 賴曉輝 柳楊 江楓 李運田

替格瑞洛(商品名：倍林達(dá))，是英國阿斯利康公司研制開發(fā)的一種新型口服抗血小板藥物，與氯吡格雷比較，替格瑞洛起效更迅速，維持劑量治療期間血小板抑制作用顯著，可以顯著降低急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者心血管事件風(fēng)險[1][2]。然而PLATO等[3][4]表示，相對于氯吡格雷，替格瑞洛有更高致呼吸困難不良反應(yīng)發(fā)生率。且替格瑞洛所致呼吸困難識別困難，易造成誤診誤治。但目前國內(nèi)外尚沒有替格瑞洛所致呼吸困難判斷標(biāo)準(zhǔn)?？偨Y(jié)該不良反應(yīng)特點、發(fā)生規(guī)律，及時發(fā)現(xiàn)、及時診斷，可減少誤診，減輕患者顧慮?，F(xiàn)將我院所見的38例替格瑞洛致呼吸困難報道、分析如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2013年5月～2014年1月間，我院收治的519例急性冠脈綜合征（ACS）患者中，服用替格瑞洛（90mg，口服，2次/日）治療、無慢性支氣管炎、支氣管哮喘、慢阻肺等基礎(chǔ)肺部疾病患者共有355例，經(jīng)鑒別（結(jié)合國內(nèi)外經(jīng)驗，初步制定了以下鑒別標(biāo)準(zhǔn)：①服藥后新近發(fā)生呼吸困難，②以心衰、支氣管哮喘等治療無效，③停藥后癥狀可完全消失）共有38例患者出現(xiàn)呼吸困難為替格瑞洛所致。其中男20例（52.63%），女18例（47.37%），年齡最小42歲，最大72歲（具體分布見附表1）。

1.2 方法 對上述38例替格瑞洛致呼吸困難患者以下指標(biāo)進(jìn)行回顧性分析：服用替格瑞洛至呼吸困難發(fā)生時間、呼吸困難與患者體位、晝夜分布關(guān)系，呼吸困難發(fā)生前后血氣、胸部平片表現(xiàn)、B型尿鈉肽（BNP）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等。所得到的數(shù)據(jù)使用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，兩樣本均數(shù)比較用t檢驗，P＜0.05為差異顯著，有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

我們研究顯示，替格瑞洛所致呼吸困難為憋悶、窒息感，伴嘆息樣呼吸，與患者體位無明顯相關(guān)性，無論立、臥位均感呼吸困難，無晝夜差異，可發(fā)生在替格瑞洛治療的任何時間，大部分發(fā)生在替格瑞洛治療1周內(nèi)，停藥后3小時至2天呼吸困難可緩解，呼吸困難發(fā)生前后患者呼吸功能、BNP、LVEF等未見明顯變化。

2.1 替格瑞洛給藥與呼吸困難發(fā)生時間 替格瑞洛致患者呼吸困難最快發(fā)生在用藥后2h，最遲發(fā)生在連續(xù)用藥1周以后，大部分的呼吸困難發(fā)生在替格瑞洛治療后1周內(nèi)(見附表2)。

2.2 呼吸困難與體位無關(guān) 對38例替格瑞洛所致呼吸困難病例進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，呼吸困難與體位無明顯關(guān)系，可發(fā)生在立位、臥位或者無論立臥位均感呼吸困難（見附表3）。

2.3 呼吸困難晝夜分布 患者呼吸困難在24小時內(nèi)呈均勻分布，無明顯的時間集中性（附見表4）。

2.4 呼吸困難患者呼吸功能監(jiān)測 對替格瑞洛致呼吸困難患者進(jìn)行血氣等呼吸功能監(jiān)測，沒有發(fā)現(xiàn)呼吸功能參數(shù)的明顯變化（見附表5）。

2.5 呼吸困難發(fā)生前后胸部平片表現(xiàn) 對患者呼吸困難發(fā)生前后胸片進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，呼吸前后胸片未見明顯變化。呼吸困難發(fā)生后未見患者出現(xiàn)斑片狀陰影（肺部感染）、肋膈角變鈍（胸腔積液）、心臟陰影增大（心包積液）等變化(見附表6)。

2.6 呼吸困難發(fā)生前后BNP、LVEF變化 BNP、LVEF是反應(yīng)左心室收縮功能障礙和心衰的重要標(biāo)志物。可用于心源性呼吸困難和肺源性呼吸困難鑒別。通過對服用替格瑞洛治療患者呼吸困難發(fā)生前后BNP變化統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)BNP、LVEF沒用明顯變化，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（見附表7）。

2.7 停藥后呼吸困難緩解時間 在臨床實踐中，為鑒別需要，我們對出現(xiàn)呼吸困難，呼吸功能、BNP、LVEF等檢測正常，胸片檢查未見異常，查體肺部未見干濕性啰音，給予強(qiáng)心、利尿等抗心衰治療無效，可疑替格瑞洛致呼吸困難病例，均采取停用倍林達(dá)，給予波立維替代，以確定判斷。統(tǒng)計分析顯示，最快停藥后6小時，最慢48小時，患者呼吸困難癥狀完全緩解（見附表8）。

3 討論

替格瑞洛是一種新型口服抗血小板藥物，它能可逆性阻斷血小板P2Y12受體，抑制血栓的形成，從而顯著降低ACS患者病死率[5][6][7]。該藥于2011年7月被美國FDA批準(zhǔn)上市。上市后先后獲得了包括美國心臟協(xié)會(AHA)指南、美國心臟病學(xué)會(ACC)指南和歐洲心臟病學(xué)會(ESC)指南等國際ACS治療指南的推薦。2012年11月經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)在中國正式上市。同氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快，維持量治療期間血小板抑制作用更顯著[7][8]。同時，作為首個供口服的可逆性二磷酸腺苷(ADP) 受體拮抗劑，替格瑞洛可選擇性抑制ADP的關(guān)鍵靶受體P2Y12，其抗血小板作用消退比不可逆的P2Y12抑制劑噻吩吡啶類藥物快，因此預(yù)期出血風(fēng)險減少。發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的PLATO研究[4]顯示，與氯吡格雷相比，服用替格瑞洛12個月后主要臨床終點事件發(fā)生率顯著下降。然而PLATO研究也顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛有更高的呼吸困難發(fā)生率（患者比例為13.8%對7.8%）。其中，大多數(shù)呼吸困難與原疾病及患者基礎(chǔ)心肺疾病無明顯關(guān)聯(lián)，與死亡率無明顯相關(guān)。替格瑞洛致呼吸困難的機(jī)制目前尚未明確，有以下幾種解釋：①腺苷作用：替格瑞洛可以抑制紅細(xì)胞再攝取腺苷，腺苷聚集導(dǎo)致心動過緩和呼吸困難；②類阿糖胞苷效應(yīng)：替格瑞洛是三磷酸腺苷類似物，因而會有類阿糖胞苷樣支氣管刺激作用，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)不良應(yīng)激、支氣管收縮及呼吸困難。

附表1 替格瑞洛致呼吸困難在不同性別和年齡段的分布及其構(gòu)成比

附表2 替格瑞洛致呼吸困難發(fā)生時間分布

附表3 呼吸困難與體位關(guān)系

附表4 呼吸困難晝夜分布

附表5 呼吸困難發(fā)生前后呼吸功能變化

附表6 呼吸困難發(fā)生后胸部平片表現(xiàn)

附表7 替格瑞洛致呼吸困難前后BNP、LVEF變化

附表8 停藥后呼吸困難緩解時間分布

目前國內(nèi)外尚沒有具體的替格瑞洛所致呼吸困難的判斷標(biāo)準(zhǔn)。目前各臨床研究未對替格瑞洛致患者呼吸困難出現(xiàn)時間、臨床特征、緩解方式、呼吸困難發(fā)生前后患者呼吸功能、B型尿鈉肽（BNP）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等變化進(jìn)行明確闡述，以致部分醫(yī)務(wù)工作者將替格瑞洛致呼吸困難不良反應(yīng)誤診為急性心衰或其它心肺疾病，導(dǎo)致誤診誤治，不但增加患者顧慮，降低患者用藥依存性，也造成了醫(yī)藥資源浪費。本文通過對38例替格瑞洛致呼吸困難病例回顧分析，總結(jié)出以下特點，以便今后臨床醫(yī)生借鑒：除外肺部基礎(chǔ)疾病，無誘因、無關(guān)體位變化、無規(guī)律、無指標(biāo)變化、停藥后癥狀可消失。具體可闡述為①無誘因：新發(fā)的、無明確臨床誘因，如勞累、情緒激動、感染、發(fā)熱等；②無關(guān)體位變化：替格瑞洛所致呼吸困難為憋悶、窒息感，伴嘆息樣呼吸，與患者體位無明顯相關(guān)性，無論立、臥位均感呼吸困難；③無規(guī)律：呼吸困難發(fā)生時間不規(guī)律，呼吸困難可發(fā)生在替格瑞洛治療的任何時間，大部分發(fā)生在替格瑞洛治療1周內(nèi)；④無指標(biāo)變化：呼吸困難發(fā)生前后患者呼吸功能、胸部平片、B型尿鈉肽（BNP）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等未見明顯變化；⑤停藥后癥狀可消失：停藥后3小時至48小時呼吸困難可緩解。

鑒于臨床服用替格瑞洛致呼吸困難發(fā)生率高，容易造成誤診誤治，不但增加患者心理負(fù)擔(dān)，也造成資源極大浪費，因此，在患者服用替格瑞洛進(jìn)行ACS防治時應(yīng)予注意觀察，與上述所總結(jié)特點進(jìn)行比對，及早發(fā)現(xiàn)、及時識別這一不良反應(yīng)，并告知患者該不良反應(yīng)與疾病無關(guān)而且是短暫性的，減輕患者心理負(fù)擔(dān)，增加患者依存性。