鄒沖　王娥娥

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京210029）

·研究報告·

血塞通注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的Meta分析*

鄒沖1王娥娥2

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京210029）

目的系統(tǒng)評價依達(dá)拉奉聯(lián)合血塞通治療急性腦梗死日常生活能力（ADL）評分和安全性。方法計算機檢索Cochrane Library，美國國立醫(yī)學(xué)圖書館（PubMed），中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP），萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，文種不限，檢索時限均從各庫建庫起截止2014年8月31日，對納入的隨機對照試驗進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，并用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入8個隨機對照試驗，研究結(jié)果顯示，血塞通注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉組與單純血塞通組相比，依達(dá)拉奉聯(lián)合血塞通組日常生活能力評分均優(yōu)于血塞通組［SMD=0.60，95%CI（0.37，0.83），P＜0.00001］；梗死后出血的發(fā)率［RR=1.67，95%CI（0.23，12.31），P=0.61］。結(jié)論依達(dá)拉奉聯(lián)和血塞通治療腦梗死能有效提高患者日常生活能力，并未增加梗死后出血的發(fā)生率。但由于樣本量少，該結(jié)論還需更多設(shè)計合理、高質(zhì)量、大樣本的研究進(jìn)一步驗證。

血塞通注射液依達(dá)拉奉急性腦梗死Meta分析

急性腦梗死（ACI）是神經(jīng)內(nèi)科較常見的急危重癥，也是致殘及引起死亡的重要因素，好發(fā)于中老年人，病情重，若未及時救治將嚴(yán)重影響其神經(jīng)功能。急性腦梗死病理基礎(chǔ)為腦血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致的缺血、缺氧，從而導(dǎo)致局限性腦組織壞死或腦軟化［1］，臨床主要治療方法有溶栓、擴張血管、清除氧自由基等［2］。

急性腦梗死在缺血期間和再灌注后容易增加有害活性氧的水平，同時增加了氧合自由基對腦細(xì)胞膜脂質(zhì)引起的損害［3］，并隨著自由基生成增加激化自由基連鎖反應(yīng)，加重缺血、缺氧損傷，進(jìn)而造成嚴(yán)重的神經(jīng)功能損傷［4］，依達(dá)拉奉屬于新型抗自由基物質(zhì)，對腦局部血液循環(huán)可起到改善作用，保護腦細(xì)胞，從而減輕腦水腫［5-7］。研究表明［8-9］血塞通注射液對腦缺血后的遲發(fā)性神經(jīng)元損傷以及腦損傷有明顯的保護性作用。臨床上常聯(lián)合血塞通注射液、依達(dá)拉奉治療急性腦梗死取得一定的療效。本文旨在評價血塞通注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的遠(yuǎn)期療效，對于日常生活能力改善情況及安全性，并為其臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

1　資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)1）研究類型。隨機對照試驗（RCT），文種不限。2）研究對象。（1）所有病例均經(jīng)診斷符合全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議標(biāo)準(zhǔn)；（2）入院時間≤72 h首次發(fā)病者或者上次發(fā)病未遺留有明顯神經(jīng)癥狀；（3）治療過程中可用防止腦水腫、降脂等常規(guī)治療及對癥治療；（4）未使用或禁用抗凝、溶栓、抗纖及其他腦保護制劑；（5）無嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能異常。3）干預(yù)措施。試驗組干預(yù)措施為血塞通注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉；對照組干預(yù)措施為單獨適用血塞通注射液。4）結(jié)局指標(biāo)。Barthel指數(shù)（BI）對全部患者分別在治療前及治療14 d后、第21日日常生活能力評定，不良事件發(fā)生情況。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)1）非隨機對照試驗；2）研究對象基線資料不一致，無可比性；3）無本研究關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)；4）無數(shù)據(jù)或不能獲取全文；5）病例總數(shù)＜50例；6）依達(dá)拉奉及血塞通非靜脈輸注，而經(jīng)其他途徑使用。

1.3檢索策略檢索以下數(shù)據(jù)庫：Cochrane Library、PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫有關(guān)內(nèi)容。所有數(shù)據(jù)庫均由建庫檢索至2014年8月31日。檢索詞為：edaravone，xuesaitong，acutecerebralinfarction，acuteischemic stroke，依達(dá)拉奉，血塞通注射液，急性腦梗死等。檢索采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索詞，擴大范圍檢索，所有檢索策略經(jīng)過多次預(yù)檢索后確定。

1.4資料提取按照本研究所制定的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)對檢出文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，然后再對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。交叉核對納入試驗的結(jié)果，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗，通過討論，決定其是否納入。提取資料包括：1）一般資料包括題目、作者、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來源；2）研究特征包括研究對象的一般情況、各組患者的基線治療可比性及干預(yù)措施情況；3）效應(yīng)指標(biāo)及其數(shù)據(jù)。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評價根據(jù)Cochrane Handbook5.1版對隨機對照試驗的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量包括：隨機方法、分配隱藏、盲法、不完整資料、說明選擇性報道結(jié)果。

1.6統(tǒng)計分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）或相對危險度（RR），計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均差（SMD）。顯著性水準(zhǔn)設(shè)計為α=0.05，95%可信區(qū)間（CI）。當(dāng)各研究不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時（I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析；若存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時（I2≥50%），則采用隨機效應(yīng)模型合并。

2　結(jié)果

2.1檢索結(jié)果見表1。檢索數(shù)據(jù)庫共得到文獻(xiàn)132篇，其中CNKI 67篇，VIP 24篇，萬方數(shù)據(jù)庫41篇。閱讀題目及摘要初步排除80篇，根據(jù)基線治療（阿司匹林+常規(guī)治療）的一致性，再通過閱讀35篇全文排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后納入8篇RCTs，共637例患者。

表1　納入研究的一般資料

2.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價見表2。根據(jù)Cochrane Reviewers Handbook5.1.0隨機對照試驗質(zhì)量評價6條標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。納入的8個RCTs在國內(nèi)進(jìn)行，所有研究均提及隨機字樣，未提及隨機方法，未實施分配隱藏和盲法，未提及失訪情況。

表2　納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.3日常生活能力（ADL）評分結(jié)果見圖1。ADL評分采用Barthel指數(shù)量表，所納入的RCTs有4篇文獻(xiàn)［10-13］報道了經(jīng)過14 d治療后21 d的BI指數(shù)比較，共有310例患者，其中試驗組158例，對照組152例。各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.72，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果與對照組相比，血塞通聯(lián)合依達(dá)拉奉組治療急性腦梗死在提高患者日常生活能力方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［SMD= 0.60，95%CI（0.37，0.83），P＜0.00001］。

圖1　兩組BI指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化均差比較

2.4梗死后出血發(fā)生率比較見圖2。所納入研究中有7篇文獻(xiàn)［10，12-17］報道了梗死后出血的發(fā)生，其中治療組282例，對照組275例，各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.61，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果示：血塞通聯(lián)合依達(dá)拉奉組，梗死后出血的發(fā)生率為0.709%；單純血塞通組0.364%。血塞通聯(lián)合依達(dá)拉奉與單純血塞通治療急性腦梗死相比，梗死后出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.67，95%CI（0.23，12.31），P=0.61］。

圖2　兩組梗死后出血發(fā)生率的比較

3　結(jié)論

急性腦梗死為常見的腦血管疾病，發(fā)病原因主要因為高血壓性小動脈硬化以及動脈粥樣硬化，血管痙攣和血液的黏度較高，出現(xiàn)附壁血栓，最終出現(xiàn)血管閉塞［18］。其病灶是由缺血中心灶及其周圍的缺血半暗帶組成，由于缺血半暗帶內(nèi)的腦組織損傷具有可逆性，腦缺血后中心灶的神經(jīng)細(xì)胞很快出現(xiàn)壞死，但周圍的神經(jīng)細(xì)胞（即半暗帶神經(jīng)細(xì)胞）卻發(fā)生了遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞凋亡，氧自由基大量生成，引起細(xì)胞凋亡［19］。它出現(xiàn)的高峰在缺血后1～5 d之間，并可持續(xù)4周左右［20］。故在治療和恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)功能上，恢復(fù)半暗帶的功能具有重要意義。依達(dá)拉奉作為一種清除氧自由基和抗氧化劑，不僅是腦保護劑［21］，同時由于小分子物質(zhì)容易通過屏障到達(dá)靶位，抑制白三烯合成保護腦組織細(xì)胞，清除自由基，防止中毒性代謝，保護神經(jīng)元［22-23］。另外，有臨床報道依達(dá)拉奉也可以減輕腦水腫的產(chǎn)生［24］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為急性腦梗死屬于“中風(fēng)”范疇，病機多為氣血逆亂、瘀血阻滯，血不養(yǎng)氣，氣虛血瘀所導(dǎo)致［25］。中藥三七具有活血化瘀，通脈活絡(luò)的效果，常用于治療腦梗死患者。血塞通注射液是從中藥三七提取的有效成分三七總皂苷，臨床上廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病如缺血性腦卒中、血栓、心肌缺血、腦梗死、冠狀動脈性心臟病等，并取得了一定的療效證據(jù)［26］。該藥物能間接增加患者腦部血液流量，改善血液流動力學(xué)，減少腦水腫發(fā)生率，加快腦部細(xì)胞康復(fù)進(jìn)度［27］，降低缺血組織Ca2+含量、降低腦缺血再灌注損傷所致的卒中指數(shù)等功效［28］，此外研究發(fā)現(xiàn)，該藥物可降低機體的耗氧量，降低血脂，提高機體的耐受力，促進(jìn)周邊神經(jīng)組織的修復(fù)與生長，從而起到改善神經(jīng)功能缺損的功效［29］。

依達(dá)拉奉是一種氧自由基清除劑，可延遲遲發(fā)性神經(jīng)元的損傷時間；血塞通注射液具有保護遲發(fā)性神經(jīng)元損傷的作用；故兩者合用可促進(jìn)神經(jīng)元的早期恢復(fù)，提供臨床療效。

本文結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉聯(lián)合血塞通與單純血塞通相比治療急性腦梗死能夠提高患者的日常生活能力，與單獨使用血塞通注射液相比，并不增加梗死后再出血的發(fā)生率。由于本研究納入的8個RCTs質(zhì)量均不高，所有研究均在國內(nèi)進(jìn)行，均提及隨機字樣，但都未提及隨機方法；所納入的研究未提及分配隱藏，不清楚研究者是否進(jìn)行了分配隱藏方案的設(shè)計，如果未進(jìn)行分配隱藏則可能造成選擇性偏倚；本研究觀察的結(jié)局指標(biāo)具有主觀性，所有納入的研究也均未采取設(shè)盲的措施，容易造成實施偏倚和測量偏倚；所有納入的研究未提及樣本量估算的依據(jù)，很多研究樣本量都較小，這將導(dǎo)致檢驗效能低。從而降低了本系統(tǒng)評價的證據(jù)強度，故本系統(tǒng)評價的結(jié)論僅供臨床實踐與研究參考。希望開展大樣本、多中心隨機對照的臨床試驗獲取有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并進(jìn)一步推廣應(yīng)用，為急性腦梗死的治療提供有效的治療手段。

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Meta-analysis on the Treatment of Acute Cerebral Infarction（ACI）with Xuesaitong Injection Combined with Edaravone

ZOU Chong，WANG Ee.The Affiliated Hospital of Nanjing University of TCM，Nanjing 210029，China

Objective：To study the effect of Xuesaitong Injection combined with Edaravone on Barthel Index of the ability of daily life（ADL）and its safety in treating patients with acute cerebral infarction（ACI）.Methods：Data from the database foundation until August 31，2014 in Cochrane Library，PubMed，CBM，CNKI，VIP and Wanfang Data was searched with computer.Randomized controlled trials（RCTs）of Xuesaitong Injection combined with Edaravone in any language were evaluated with the method of the quality and made a meta-analysis with RevMan5.3 software.Results：8 RCTs entered the inclusion criteria.The meta-analysis showed that compared with only Xuesaitong Injection，Xuesaitong injection combined with Edaravone can enhance the ability of daily life（ADL）［SMD=0.60，95%CI（0.37，0.83），P＜0.00001］and there exists no statistical difference in cecebral hemorrhage after infarction［RR=1.67，95%CI（0.23，12.31），P=0.61］.Conclusion：Xuesaitong Injection combined with Edaravone in treating patients with acute cerebral infaryion（ACI）can enhance the ability of daily life（Barthel Index），and does not increase the occurrence of adverse events.But compared with the control group，it does not decrease the risk of cecebral hemorrhage after infarction.The quality of RCTs is low，so it needs more clinical trials of rational design and high quality study.

Xuesaitong Injection；Edaravone；Acute cerebral Infarcton；Acute ischemic stroke；the Ability of Daily Life；Meta-analysis

R743.9

A

1004-745X（2015）11-1895-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.11.005

2015-06-24）

·臨床觀察·

國家科技重大專項“中藥新藥臨床評價研究技術(shù)平臺（南京）建設(shè)”（2012ZX09303009-002）