Hideki Ishii，Satoshi Ichimiya，Masaaki Kanashiro，Tetsuya Amano，Kenji Imai，Toyoaki Murohara，Tatsuaki Matsubara日本（著）

北京四環(huán)科寶制藥有限公司（100079）田玉敬（譯）

血栓溶解冠狀再灌注和/或經皮冠狀介入（PCI）被廣泛用于治療急性心肌梗塞（AMI）。完全閉塞冠狀動脈的早期再灌注減少了梗塞面積、心臟死亡率和病人住院率。藥理學治療與再灌注治療結合也可以減輕AMI伴隨的心肌功能障礙。近期臨床實驗顯示，尼可地爾是一個三磷酸腺苷-敏感的鉀離子通道開啟器和硝酸鹽的混合體，能夠作為缺血性心臟病的輔助治療手段發(fā)揮有益的作用。實驗證明，這些效應由于缺血預適應促成了心臟保護。靜脈注射尼可地爾能夠改善AMI病人的早期機能和臨床問題，然而，其對后續(xù)狀態(tài)的作用尚不明確，并且AMI患者在進行再灌注前單獨注射尼可地爾是否有效還沒有有力的數據支撐。

本研究的目的在于評估對ST段-抬高的心肌梗塞（STEMI）病人在直接接受PCI治療再灌注前單獨靜脈注射尼可地爾后，其早期及長期的心臟保護作用。

方法

病人 在1998年11月到2003年10月間，我們在心臟病科完成了雙盲隨機臨床實驗，Yokkaichi 市立醫(yī)院位于Yokkaichi城市的集水區(qū)域，與Nagoya相鄰，其近郊在Mie縣，此區(qū)域的總人口在2000年為291105。以年齡在30歲及以上的因STEMI而入院的病人為研究對象，STEMI 的診斷是根據胸痛持續(xù)30分鐘以上且不多于24小時，硝酸鹽無效者。ECG ST段抬高至少2個連續(xù)的心電圖導聯， 且大于2-折疊肌酸激酶(CK)提高值高于正常水平的最大峰。淘汰標準為年齡大于80歲者和ECG顯示左束枝堵塞者。醫(yī)師從每個病人那里得到志愿書面同意書，此研究由醫(yī)院倫理委員會證明。

方案設計

利用隱藏封閉方案，病人被隨機分為2組，一組在PCI再灌注前靜脈注射尼可地爾，另一組注射安慰劑。在程序進行前，對于尼可地爾組，12 mg的總劑量溶解于100 mL 0.9%的生理鹽水中，在20和30分鐘時給予靜脈注射給藥，對照組則靜脈注射100 mL 0.9% 的生理鹽水，其余條件相同。醫(yī)師在急診室隨機給予兩組藥物分配。進行PCI治療的心臟病專家對于兩組的分配情況并不知情。溶解后的尼可地爾是無色透明的，與兩組均使用的0.9%的生理鹽水外觀相同。當進入動脈后，給予3000 U的肝素鈉，如果與梗死相關的動脈被識別后，進行PCI前再注射7000 U肝素鈉用以輔助治療。進行PCI治療的醫(yī)生對于分組情況是未知的。在進行最初的和最終的血管造影前，所有病人均冠狀動脈注射2.5～5 mg的硝酸異山梨酯以達到最大的血管擴張，沒有血管造影剩余狹窄出現，并且在PCI過程中沒有出現病人死亡情況。

PCI 6小時后血管鞘被移開，在移開血管鞘前停藥1小時，病人在48～60小時內靜脈注射10000～15000 U/d劑量的肝素鈉。當支架植入時，口服阿司匹林（162 mg/d）和噻氯匹啶或西洛他唑。 在沒有禁忌癥時，給予ACE 抑制劑或血管緊縮素II 受體阻斷劑（ARB）。

初期的終點是心血管死亡或意外的惡化充血性心力衰竭（CHF）住院。CHF入院是指由于心力衰竭入院并主要給予靜脈利尿劑治療。CHF惡化的證據必須包含以下項目之一：運動呼吸困難增強，夜間呼吸困難，端坐呼吸及CHF放射信號。第二個終點出現在再灌注后： PCI后心肌梗死溶栓（TIMI）試驗等級；再灌注心律失常：室性心動過速（心室5次連續(xù)搏動速率至少>100 bpm）和心室顫動；PCI 后ECG的ST段抬高分辨率；血清最高量CK； PCI 后校正TIMI支架讀數（cTFC）。

附表1 基線患者特性

附表2 血管造影和ECG結果

在進行冠狀動脈造影術前做第一次ECG，接下來在PCI前進行ECG 15分鐘。QRS波群結束20 ms后進行ST段抬高程度測試。ST段抬高用ST段抬高大于0.1 mV的值之和進行計算，對于前急性STEMI導致 I， aVL， 和 V1 到V6，對于非前急性STEMI 導致II， III， aVf， 和 V5 到 V6。血清CK樣品從入院開始每3小時采集一次直到PCI 48小時后，從這些測試中，我們分析得到CK最大水平，cTFC由需要畫面的數目與第一次達到標準末端冠狀界標進行對照獲得，在本研究中，鍍膜速度為每秒30框架。對于完全閉塞血管，使用100個支架數。所有測試均由經驗豐富且對分組情況不詳者實施。

對于初級中等終點，我們分析了所有引起死亡率或引起入院的終點組成。

從醫(yī)院或者電話訪問患者得到隨訪數據，尼可地爾組和安慰劑組均損失了2名患者的隨訪數據。

統(tǒng)計分析

兩組差異的單變量分析采用不同方法，對連續(xù)結果變量用2-尾不成對t檢驗進行分析，對不連續(xù)結果變量用χ2或Fisher精確檢驗進行分析。兩組的長期心臟病存活者的差別利用Kaplan-Meier方法檢測并用時序檢驗比較。我們用Cox比例危險率模型來評價患者在到初級終點過程中的單變量和多變量協同變異。協同變異的單變量分析有入院病人年齡、體重指數、糖尿病發(fā)病率、高血壓發(fā)病率、高血脂發(fā)病率、吸煙情況、入院Killip分類、開始再灌注的時間。單變量分析明顯的任何協同變異（P＞0.25）利用多變量分析評估。風險降低以危險比的形式計算獲得，由Cox 比例風險模型得到95%置信區(qū)間。參考STEMI位點進行分角，對于這些分析，左軀干損傷的病人包含在前壁AMI中。對于最終完成TIMI III級者，再灌注心律失常痊愈者和在第二個終點PCI后ST段分辨率大于50%者，用后勤模型（logistical model）進行分析。所有結果均基于intention-to-treat原則，不同結果的差異維持在5%以內 （P＜0.05）。

本研究在監(jiān)測兩組患者出現的主要結果的差異性方面大約有80%的可信度。假設包括使用2尾檢驗， 5%的顯著水平， 尼可地爾組的結果等級為12.5%，安慰劑組為 25%。本實驗的樣品量計算基于日本對缺血性心臟病的流行病學研究和1993到1997年間本機構的實驗，第一次出現最初終點的時間等級在5年的約為 25%。

結果

我們連續(xù)登記了368例病人：185人隨機分為尼可地爾組，183人給予安慰劑。2004年1月31日終止跟蹤數據，數據跟蹤年限為2.4年（SD， 1.4）。附表1和附表2顯示了安慰劑組和尼可地爾組的基線特征，兩組的年齡、性別、起始再灌注時間、冠狀危險度系數發(fā)病率、血壓、心率、肺毛細血管嵌楔壓、PCI前的血清CK水平、罪犯病變、PCI前后的定量血管造影數據等沒有明顯區(qū)別，口服藥物治療也沒有明顯差別。對于ACE禁止劑或ARBs，尼可地爾組給藥83.2%，安慰劑組給藥80.9%，β-阻滯劑兩組分別給藥11.3%和13.1%。在給予尼可地爾前后，尼可地爾組的所有患者的生命體征如血壓、心率等均無明顯差別。