楊岳平，胡長鷹，2，*，李克亞，陳燕芬，鐘懷寧

（1.暨南大學食品科學與工程系，廣東 廣州　510632；2.廣東省普通高校產(chǎn)品包裝與物流重點實驗室，廣東 珠海　519070；3.廣東出入境檢驗檢疫局檢驗檢疫技術(shù)中心，廣東 廣州　510623）

毒理學關(guān)注閾值方法在食品接觸材料風險評估中的應用

楊岳平1，胡長鷹1，2，*，李克亞1，陳燕芬1，鐘懷寧3

（1.暨南大學食品科學與工程系，廣東 廣州510632；2.廣東省普通高校產(chǎn)品包裝與物流重點實驗室，廣東 珠海519070；3.廣東出入境檢驗檢疫局檢驗檢疫技術(shù)中心，廣東 廣州510623）

食品接觸材料中包含諸多有意添加的化學助劑，在生產(chǎn)和使用過程中還會引入大量非有意添加物。食品接觸材料中的有意和非有意添加物質(zhì)種類繁多，難以得出所有物質(zhì)完整的毒理學數(shù)據(jù)；而且食品接觸材料中存在一些低暴露量的物質(zhì)，它們對人體造成的風險較小而不必要進行傳統(tǒng)的風險評估。毒理學關(guān)注閾值（threshold of toxicological concern，TTC）方法作為一種新的風險評估工具，可以對缺乏完整毒理學數(shù)據(jù)且暴露量較低的化學物質(zhì)進行風險評估。本文綜述TTC方法對食品接觸材料中的物質(zhì)（結(jié)構(gòu)確定和結(jié)構(gòu)未知的物質(zhì)）進行風險評估的具體應用。對結(jié)構(gòu)已知的物質(zhì)，可以參照歐洲國際生命科學學會（European International Life Sciences Institute，ILSI）專家組提出的TTC決策樹方法；對于未鑒定結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，可以引用一個分步分析的方法，得出未知物質(zhì)是否需要進行安全關(guān)注。本文還指出了TTC方法在食品接觸材料風險評估中應用的難點和今后需解決的問題，可為食品接觸材料中缺乏毒性數(shù)據(jù)物質(zhì)的風險評估提供依據(jù)。

毒理學關(guān)注閾值；食品接觸材料；食品安全；風險評估

近些年來，食品安全問題的頻頻曝光引起了消費者對食品安全的關(guān)注。食品安全不僅是指食品本身的安全性，也包括食品接觸材料的安全性，食品接觸材料中的化學物質(zhì)可能會遷移到食品中，從而威脅食品的安全［1-2］。因此，評估食品接觸材料的安全性對保證食品安全相當重要。食品接觸材料中存在很多有意和非有意添加物［3-5］，這些物質(zhì)種類繁多［6］而且很多沒有完整的毒理學數(shù)據(jù)，對其進行傳統(tǒng)的風險評估相對困難，因此迫切需要尋求新的評估方法［7］。

毒理學關(guān)注閾值（threshold of toxicological concern，TTC）方法認為膳食中的所有化學物質(zhì)都有一個安全的暴露閾值，即使缺乏完整的毒性數(shù)據(jù)，只要人體的暴露量低于相應的毒理學關(guān)注閾值，就不需要進行毒理學關(guān)注［8-9］。TTC方法已相繼被很多組織應用，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）將其作為間接管理食品添加劑的基礎［10］，聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織和世界衛(wèi)生組織下屬聯(lián)合食品添加劑專家委員會（Joint Food and Agriculture Organization of the United Nations/World Health Organization FAO/WHO Expert Committee on Food Additives，JECFA）用TTC決策樹評價了超過1 200 種調(diào)味料的毒理學特性［11］。

經(jīng)過不斷的完善和發(fā)展，TTC方法作為一種實用的評估工具已廣泛應用于化妝品［12-13］、食物［14］、植物提取物［15］、藥物雜質(zhì)［16-17］等的風險評估。TTC方法最初是FDA針對包裝材料中的物質(zhì)提出來的［18］，2011年，Pinalli等［19］通過動物實驗經(jīng)口給藥法，對232 種塑料食品接觸材料中的物質(zhì)進行完全風險評估，與TTC結(jié)果進行比較，得出TTC的方法適合評價塑料食品接觸材料中的物質(zhì)。

一直以來，研究者們較為關(guān)注TTC方法的基礎研究，如Laufersweiler等［20］研究得出TTC方法適合評價具有生殖發(fā)育毒性的物質(zhì)；Hennes［21］對各類物質(zhì)的毒理學關(guān)注閾值進行了較為詳盡的總結(jié)；Kalkhof等［22］對非基因毒性的TTC進行研究。對具體如何使用TTC的方法評估食品接觸材料的研究則較少，本文對食品接觸材料中結(jié)構(gòu)已知和結(jié)構(gòu)未知物質(zhì)的TTC風險評估方法進行了詳細的闡述。對結(jié)構(gòu)已知的物質(zhì)，可以參照歐洲國際生命科學學會（International Life Sciences Institute，ILSI）專家組提出的TTC決策樹方法；對于食品接觸材料中未鑒定結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，可以引用一個分步分析的方法，先通過分析未知物的來源、前處理方法和檢測技術(shù)等確保未知物屬于TTC的應用范圍，得出安全閾值后再根據(jù)歐盟規(guī)定估計未知物的暴露量，將TTC閾值與暴露量進行比較得出食品接觸材料中的未知物質(zhì)是否需要進行安全關(guān)注。

1　TTC方法的概述

1.1 TTC方法的概念

TTC方法是一種新的毒理學風險評估工具，它的觀點是所有物質(zhì)都有一個安全的暴露閾值，即使毒性未知，只要人體的暴露量低于該閾值，就不會對人體健康造成危害［23］。TTC方法基于化學物質(zhì)的毒性與其結(jié)構(gòu)相關(guān)這一假設［24］，先根據(jù)化學物質(zhì)的結(jié)構(gòu)按Cramer法則將其進行分類，再確定相應的毒理學關(guān)注閾值。TTC方法既可以對傳統(tǒng)風險評估起到很好的補充作用，還可以避免不必要的動物實驗、節(jié)約大量人力物力及資源和加速低暴露量化學物質(zhì)的風險評估過程［25-27］。

1.2 TTC方法的使用范圍

應用TTC方法評價食品接觸材料中的有意和非有意添加物，首先需要確定這些物質(zhì)是否屬于TTC方法的應用范圍。按照TTC方法的使用原則，表1所述物質(zhì)不能用TTC的方法進行風險評估，屬于TTC方法的排除類別。

表1　TTC方法的排除類別及排除原因［28］Table 1 Classes of chemicals that TTC approach can not apply to， and reasons for exclusion［28］

2　TTC方法評估食品接觸材料中結(jié)構(gòu)已知的物質(zhì)

2.1應用TTC方法評價結(jié)構(gòu)已知物質(zhì)的步驟

圖1　歐洲ILSI專家組提出的TTC決策樹［2299］Fig.1　TTC decision tree proposed by the European ILSI specialists［29］

對于結(jié)構(gòu)確定的化學物質(zhì)，應用TTC法進行風險評估的步驟為：1）確定待評價物質(zhì)是否屬于TTC方法的應用范圍；2）如果是，按TTC決策樹將待評價的物質(zhì)歸類（也可使用Toxtree軟件，將物質(zhì)分為CramerⅠ、Ⅱ、Ⅲ類），從而得出該化學物質(zhì)的TTC安全閾值，其中CramerⅠ、Ⅱ、Ⅲ類物質(zhì)的安全閾值分別為1 800、540、90 μg/（人·d）；3）查詢該物質(zhì)的膳食暴露量或進行膳食調(diào)查得出該物質(zhì)的膳食暴露量；4）將該化學物質(zhì)的TTC閾值與人體暴露量對比，得出是否需要進行毒理學關(guān)注，具體步驟可以參考歐洲ILSI專家組提出的TTC決策樹方法［29］（圖1）。

2.2TTC法評價結(jié)構(gòu)已知物的應用進展及難點

應用TTC決策樹可以對結(jié)構(gòu)已知的物質(zhì)進行風險評估，隋海霞等［30］采用該方法對食品中的鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯進行風險評估，其結(jié)果和傳統(tǒng)的風險評估一致。Vera等［31］用TTC的方法對紙質(zhì)食品包裝材料粘合劑中缺乏特定毒性數(shù)據(jù)的3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛進行風險評估，根據(jù)Cramer法則，該物質(zhì)屬于CramerⅡ類，而估計攝入量低于TTC閾值，認為3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛在其食品包裝材料中安全，不需要引起毒理學關(guān)注。另外，Mons等［32］得出TTC方法適合對飲用水中的物質(zhì)進行風險評估。

TTC方法適合對沒有完整毒理學數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)已知物質(zhì)進行風險評估，但仍有其應用難點。很多待評價的物質(zhì)沒有可信的暴露數(shù)據(jù)［32］。隋海霞等［30］用的是2002年中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查數(shù)據(jù)庫中食品的消費量數(shù)據(jù)，這些食品的消費量數(shù)據(jù)給暴露量的計算提供了方便，但亟需更新。Vera等［31］引用了FDA提出的估計攝入量（estimated daily intake，EDI）值，EDI/（mg/（人·d））=遷移量/（mg/kg）×3 kg食物×校正因數(shù)（correction factor，CF），此方法應用較為簡單、方便，但不是每一類待評價的物質(zhì)都有相應可查詢的CF值。也可根據(jù)EU 10/2011規(guī)定，假定每人每天消費食物的量，再根據(jù)遷移實驗得到目標物質(zhì)遷移到食品中的濃度，計算出暴露量。此方法適用性較廣，但是不夠精確，是一個估計值。

3　TTC方法評估食品接觸材料中結(jié)構(gòu)未知的物質(zhì)

目前，TTC法已不僅局限于評價結(jié)構(gòu)已知的化學物質(zhì)，對于結(jié)構(gòu)未知的化學物質(zhì)同樣適用。在對食品接觸材料，特別是回收利用的接觸材料［33］進行檢測時，經(jīng)常會出現(xiàn)很多未知峰，評估這些未知物質(zhì)之前，通常需要對其進行鑒定，這些鑒定程序往往耗時、昂貴且難以得到未知物的毒理學數(shù)據(jù)，進行傳統(tǒng)的風險評估困難較大。這時也可以引進TTC方法對這些未能鑒定結(jié)構(gòu)的物質(zhì)進行風險評估［34］。采用一個分步驟的方法，在沒有鑒定結(jié)構(gòu)的情況下對食品接觸材料中的化學物質(zhì)進行風險評估。具體步驟見圖2。

圖2　用TTC評價 食品接觸材料中未知峰的方法［3344］Fig.2　Approach for the application of TTC concept to unknown peaks in food contact materials［34］

3.1確定結(jié)構(gòu)未知物質(zhì)是否屬于TTC的排除類別

表1所列物質(zhì)不能用TTC的方法進行評價，對于色譜圖上出現(xiàn)的未知峰，需要確定其不屬于TTC的排除類別才能用TTC的方法進行毒理學評估。判斷色譜圖上的未知峰是否屬于TTC排除類別，需要對含有未知物的食品接觸材料有一個完整的了解，包括食品接觸材料的來源、種類、添加劑等，還需要對樣品制備技術(shù)、色譜技術(shù)、檢測技術(shù)等進行分析。

3.1.1根據(jù)來源排除特定的化學基團

根據(jù)結(jié)構(gòu)未知物質(zhì)的來源可以排除特定的化學基團，如蛋白質(zhì)是由多肽鏈經(jīng)過盤曲折疊形成的具有一定空間結(jié)構(gòu)的大分子物質(zhì)，主要存在于生物細胞中；黃曲霉毒素是生長在食物及飼料中的黃曲霉和寄生曲霉代謝的一組化學結(jié)構(gòu)類似的產(chǎn)物，主要存在于植物，如谷物、堅果、辣椒中；亞硝基化合物主要通過亞硝酸鹽和胺類或者氨基化合物之間的反應產(chǎn)生，在加熱，燃燒，或者酸性條件下容易形成［35］；氧化偶氮類物質(zhì)產(chǎn)生于一些復雜的化學合成反應；類固醇主要存在于植物、動物和真菌中。這些物質(zhì)都不大可能出現(xiàn)在常用的塑料或紙質(zhì)食品接觸材料中。因此，在分析未知峰時，可以根據(jù)未知峰的來源判斷其是否屬于TTC的排除類別。

3.1.2通過樣品制備技術(shù)、色譜技術(shù)、檢測技術(shù)排除特定的化學基團

3.1.2.1通過樣品制備技術(shù)排除特定的化學基團

根據(jù)某些TTC排除類別的物理化學性質(zhì)，它們在相應的提取溶劑的回收率很低，因此通過特定的樣品制備技術(shù)，可以判斷未知峰是否屬于TTC排除類別，如用非極性溶劑萃取而得到的未知峰，可以判斷其不屬于黃曲霉毒素、金屬和蛋白質(zhì)；用極性溶劑萃取而得到的未知峰，可以確定其不屬于二惡英和類固醇；經(jīng)離子交換固相萃取柱保留的未知峰，可以排除其為二惡英、黃曲霉毒素、亞硝胺；用精餾或頂空分析得出的未知峰，可以排除其為二惡英、黃曲霉、類固醇金屬離子等。

3.1.2.2通過色譜技術(shù)排除特定的化學基團

根據(jù)TTC排除類別特定的物理化學性能，可以根據(jù)色譜檢測技術(shù)來確定未知峰是否屬于TTC排除類別，如采用氣相色譜法，可以排除金屬、黃曲霉類似物；用頂空氣相色譜，可以排除二惡英和類固醇；用液相色譜法，可以排除金屬類（少量的有機金屬化合物除外）。

3.1.2.3通過檢測技術(shù)排除特定的化學基團

由于某些TTC的排除類別不能被相應的檢測器檢出，可以通過分析未知峰的檢測方法，確定未知峰是否屬于某些TTC排除類別。表2為常用檢測器對TTC排除物質(zhì)的檢測能力。

表2　不同檢測器對TTC排除類別的檢測能力［34］Table 2 Detection capability of different detector types to exclusion［34］

3.1.3通過目標分析排除特定的化學基團

如果通過以上幾種分析方法，未知物還是有可能屬于某一種或幾種TTC排除類別，這時需要用目標分析方法排除。用針對某一排除類別特定的分析方法，確定未知峰是否屬于該類別。

3.2確定未知峰的安全閾值

根據(jù)上述方法，如果確定未知峰屬于TTC的應用范圍之內(nèi)，可以使用0.15 μg/（人·d）的最保守的TTC安全閾值；如果可以確定未知峰不含基因毒性警告結(jié)構(gòu)，TTC安全閾值就可提高到18 μg/（人·d）；如果可以排除未知峰屬于有機磷類物質(zhì)，TTC的安全閾值可提高到180 μg/（人·d）；如果可以排除未知峰屬于有機鹵類物質(zhì)，TTC的安全閾值可提高到540 μg/（人·d）［36］。但是通過以上的分析方法很難排除基因毒性的警告結(jié)構(gòu)，因此開發(fā)新的分析方法排除結(jié)構(gòu)毒性警告很有必要。目前檢測基因毒性，有通過熒光的選擇性檢測技術(shù)標記目標官能團，或者用質(zhì)譜鑒別特定的官能團的方法，但是其敏感程度不能確定，而且不能保證鑒定出所有的警告結(jié)構(gòu)，因此要排除未知峰含有基因毒性警告結(jié)構(gòu)，最好的方法還是進行生化實驗［34］。

3.3進行遷移實驗

EU 10/2011［37］規(guī)定，假定每人每天消費1 kg包裝于相應食品接觸材料接觸的食物，如果是脂溶性物質(zhì)，需除以脂肪減少因子5，即假定每天消費200 g與食品接觸材料接觸的脂肪食品［38］。而每千克食物與6 dm2的食品包裝材料接觸。因此用食品模擬物體積/包裝材料表面積為1000 mL/6 dm2進行遷移實驗。

3.4對未知峰進行定量分析，得出暴露量

對于結(jié)構(gòu)已知物，可以用有針對性的分析技術(shù)，定量分析會更加精準。對于結(jié)構(gòu)未知物質(zhì)，定量分析較為困難，必須選擇合適的提取，富集技術(shù)。對未知物的一般的分析程序如下：1）使用非選擇性的提取分離技術(shù)，保證未知物和原始狀態(tài)沒有發(fā)生變化。2）重建現(xiàn)有的方法，使用通用型檢測器。3）優(yōu)化提取分離的參數(shù)，使回收率最大化，提高未知物在色譜圖的響應值。4）按計算的食品模擬物中最大濃度加入一系列物理化學性質(zhì)合適的標品，對未知峰進行定量［34］。通過此方法對食品模擬物中的未知物質(zhì)進行定量分析，計算出1 kg食品模擬物（200 g脂肪食品模擬物）中未知物質(zhì)的遷移量，即為該物質(zhì)的暴露量。

3.5TTC安全閾值與暴露量比較

將3.2節(jié)得出的安全閾值與3.4節(jié)得出的暴露量比較，即可判斷未知物質(zhì)是否需要進行安全關(guān)注。

3.6TTC方法評價結(jié)構(gòu)未知物的應用進展

TTC方法對未知物質(zhì)的安全性評估具有重要意義，很多研究者已開展了這方面的研究。Koster等［34］在2011年提出可用TTC的方法評估在食品分析中發(fā)現(xiàn)的一些未知峰，如用TTC方法評估食品接觸材料聚丙烯中鏈轉(zhuǎn)移劑的兩種分解產(chǎn)物，得出遷移到食品模擬物中的目標物濃度未超過安全閾值，不需要進行安全關(guān)注。Rennen等［36］提出了一個分步分析的方法，可用TTC方法評估復雜食品基質(zhì)的安全性。Koster等［39］用TTC方法評估整個紙質(zhì)食品接觸材料的安全性，經(jīng)過一系列可行的排除方法，得出紙質(zhì)食品包裝中物質(zhì)的安全閾值為90 μg/（人·d）。Biedermann等［40］也用TTC方法對整個回收紙板的安全性進行評估，他們認為，由于待評價的是未知物質(zhì)，不能排除基因毒性，所以確定安全閾值為0.15 μg/（人·d）。Nerin等［5］提出可使用TTC方法對非有意添加物進行初篩，暴露量超過90 μg/（人·d）的物質(zhì)才需要鑒定。

3.7TTC方法評價食品接觸材料中結(jié)構(gòu)未知物質(zhì)的局限性

用TTC方法評估結(jié)構(gòu)未知物質(zhì)的安全性具有很大前景，但也存在一些局限性：1）用TTC的方法對整個食品接觸材料進行風險評估，是基于所有的物質(zhì)都能被檢測出來這一假設，需要用通用型的檢測器。而實際情況下，但由于儀器的局限性，不能保證所有物質(zhì)都能檢測出［40］。2）用TTC方法評價結(jié)構(gòu)未知物質(zhì)，必須對其進行定量分析，要定量一系列的結(jié)構(gòu)未知物質(zhì)，只能假設所有待評價的物質(zhì)在檢測儀器上都具有相同的響應［5］，因此會導致對結(jié)構(gòu)未知物的定量不準確。3）用TTC方法評價結(jié)構(gòu)未知物質(zhì)，需要得到食品接觸材料中結(jié)構(gòu)未知物質(zhì)的暴露量，但目前可得到的只是基于歐盟法規(guī)中的一個估計值，沒有暴露量的準確值。4）如果不能排除基因毒性物質(zhì)，結(jié)構(gòu)未知物的安全閾值是0.15 μg/（人·d），假設每人每天吃1 kg包裝于食品接觸材料中的食物，那么遷移到食品中的結(jié)構(gòu)未知物的安全濃度只能是0.15 μg/kg，低于儀器的檢出限，而且食品接觸材料中遷移出的大量物質(zhì)都超過了該安全限量，會給TTC方法的使用帶來困難［41］。Koster等［39］提出可以應用一些體外實驗的方法排除基因毒性物質(zhì)，提高TTC的安全閾值，讓應用TTC方法評價結(jié)構(gòu)未知物成為可能。

4　結(jié) 語

應用TTC方法對食品接觸材料中大量低劑量、缺乏毒性數(shù)據(jù)的物質(zhì)進行風險評估，可以加速低暴露量化合物的安全評估進程，避免不必要的動物實驗［27］，從而集中資源對高毒性、高暴露量的物質(zhì)進行風險評估。特別是對食品接觸材料中結(jié)構(gòu)難以鑒定的非有意添加物質(zhì)，可以用TTC方法對其進行初步的風險評估，用于建立食品接觸材料相關(guān)管理體系。而且隨著分析技術(shù)的不斷發(fā)展，儀器靈敏度的不斷提高，很可能發(fā)現(xiàn)一些低含量的結(jié)構(gòu)未知物質(zhì)，可以先使用TTC方法對這些物質(zhì)實現(xiàn)快速的篩選?？梢奣TC方法的優(yōu)越性顯著，在食品接觸材料的風險評估方面有著巨大的應用前景。

TTC方法的使用仍需要進一步發(fā)展，如得到TTC值的數(shù)據(jù)庫應該不斷更新，以判斷TTC方法是否適合評價一些新物質(zhì)，如放射性核素或者納米粒子。完善不同物質(zhì)的暴露量數(shù)據(jù)可為TTC方法的使用提供便捷，我國目前可查詢的數(shù)據(jù)還是2002年中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查數(shù)據(jù)，應該不斷完善能反應現(xiàn)代人們消費的暴露量數(shù)據(jù)。對于使用TTC方法評價結(jié)構(gòu)未知物質(zhì)，排除基因毒性以提高安全閾值還存在困難，為了更好地使用TTC方法評估食品接觸材料中的結(jié)構(gòu)未知物質(zhì)，需要發(fā)展一種方便、快捷的排除基因毒性物質(zhì)的方法。

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Threshold of Toxicological Concern Approach for the Risk Assessment of Substances in Food Contact Materials

YANG Yueping1， HU Changying1，2，*， LI Keya1， CHEN Yanfen1， ZHONG Huaining3
（1. Department of Food Science and Engineering， Jinan University， Guangzhou510632， China；2. Key Laboratory of Product Packaging and Logistics of Guangdong Higher Education Institutes， Zhuhai519070， China；3. Inspection and Quarantine Technology Center， Guangdong Entry-Exit Inspection and Quarantine Bureau， Guangzhou510623， China）

Food contact materials contain many chemical agents including intentionally added substances （IAS） and non-intentionally added substances （NIAS）. It is impractical to obtain all toxicological data for IAS and NIAS， and also unnecessary to assess the substances of low exposure level in food contact materials for less risk to human health. The threshold of toxicological concern （TTC） concept， as a novel safety assessment strategy， can be used to assess the substances with insufficient toxicological data and lower exposure level. This paper discusses the application of TTC to assess substances （known and unknown） in food contact materials. Our research is conducted in compliance with TTC decision tree proposed by the European International Life Sciences Institute specialists for the assessment of substances. For unknown substances， a stepwise analytic method is applied to reach a conclusion whether safety concerns are required or not. Difficulties in using TTC and problems to be solved are pointed out. This paper can provide the basis for risk assessment of substances in food contact materials complete toxicological data about which is lacking.

threshold of toxicological concern； food contact materials； food safety； risk assessment

TS201.6

A

1002-6630（2015）23-0334-06

10.7506/spkx1002-6630-201523060

2015-02-12

國家質(zhì)檢總局科技計劃項目（2014IK078）；國家自然科學基金面上項目（21277061）

楊岳平（1990—），女，碩士研究生，研究方向為食品包裝安全。E-mail：yangyuepingyx@163.com

胡長鷹（1968—），女，教授，博士，研究方向為食品包裝技術(shù)與安全、功能食品。E-mail：hucy0000@sina.com