山西省腫瘤醫(yī)院（030013）康毅 高峻 楊牡丹

山西醫(yī)科大學(xué)（030001）郭蕊

胃癌多發(fā)于中老年人，是消化道常見惡性腫瘤，占全球腫瘤死亡原因的第2位，已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病[1]。我國是胃癌高發(fā)區(qū)，三低（早期胃癌診斷率低、手術(shù)切除率低、5年存活率低），一高（根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高）現(xiàn)象嚴(yán)重。手術(shù)治療雖是胃癌治療最有效的方法，但由于胃癌起病隱匿，大多數(shù)患者確診時已屬晚期，從而失去根治性手術(shù)機會，臨床主要采取化放療為主的治療方法。然而，由于現(xiàn)有化療方案療效不佳，且不良反應(yīng)較嚴(yán)重，患者預(yù)后較差[2]。近年來大量的臨床和實驗研究[3][4][5]證實，中醫(yī)藥在治療腫瘤過程中能夠緩解患者的癥狀、改善生活質(zhì)量、降低放療和化療的毒副反應(yīng)、提高機體免疫力、改善術(shù)后的康復(fù)等。芪珍膠囊具有明顯的抑瘤作用，并能提高機體免疫功能，提高白細胞，改善患者體質(zhì)狀況，減輕放化療引起的毒副反應(yīng)等[6]。但是，目前尚無芪珍膠囊聯(lián)合化療治療晚期胃癌療效的臨床研究。因此，本文擬探討在常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用芪珍膠囊治療胃癌的療效與安全性，為更好地防治胃癌、改善預(yù)后提供一定的理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選擇2011年8月～2013年8月山西省腫瘤醫(yī)院收治的晚期胃癌患者（均為Ⅳ期）作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：知情同意、自愿參加研究，經(jīng)胃鏡或手術(shù)后病理組織學(xué)或細胞學(xué)證實為胃癌；近一月內(nèi)未行放療、化療及免疫等治療；局部晚期不能手術(shù)或有遠處轉(zhuǎn)移；KPS評分在60分以上；預(yù)計生存時間>3個月；無嚴(yán)重的心、肝、腎、腦等器質(zhì)性或功能性疾患，無藥物及食物過敏史；年齡小于75歲；無其他惡性腫瘤病史；無化療禁忌癥；排除標(biāo)準(zhǔn)：上消化道出血、幽門梗阻；嚴(yán)重感染；精神疾病不能合作治療者；妊娠及哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 隨機化分組及干預(yù) 采用簡單隨機化的方法將研究對象隨機分為單純化療組（對照組）和FOLFOX4化療聯(lián)合芪珍膠囊組（治療組）。對照組治療方案為常規(guī)FOLFOX4化療方案[7]，具體為：奧沙利鉑85mg/m2與亞葉酸鈣200mg/m2同時靜滴2h，d1；5-FU 400mg/m2靜脈推注，d1；5-FU 600mg/m2持續(xù)靜滴22h，d1，d2。14天為一個周期。連續(xù)6個化療周期后評價療效；治療組治療方案為：在對照組化療基礎(chǔ)上加用芪珍膠囊。兩組基礎(chǔ)治療相同，主要包括常規(guī)保肝、止吐、保護胃粘膜等對癥治療。并囑患者避免進食生冷、接觸冷水。

1.2.2 觀察指標(biāo) (1)近期療效評價：采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），可分為：①完全緩解（CR）。所有靶病灶消失。②部分緩解（PR）。靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較，至少減少30%。③病變進展（PD）。靶病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小的靶病灶最長徑之和比較，增加20%，或者出現(xiàn)一個或多個新病灶。④病變穩(wěn)定（SD）。介于部分緩解和疾病進展之間。有效率（response rate, RR）RR=CR+PR，疾病控制率(disease control rate，DCR)DCR=CR+PR+SD

(2)遠期療效觀察指標(biāo)：觀察并比較患者治療后1年生存率。

(3)（功能狀態(tài)）卡氏評分(Karnofsky KPS) 由美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）Karnofsky提出，是腫瘤患者生活質(zhì)量的評價標(biāo)準(zhǔn)[8][9]。凡在療程結(jié)束后，較治療前評分增加或≥10分者稱為提高，減少≥10分者稱為下降，增加或減少未超過10分者稱為穩(wěn)定[10]。

(4)不良反應(yīng)：按照美國國立腫瘤研究所抗腫瘤藥物毒性表現(xiàn)和分級標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC）3.0版進行觀察并記錄毒副反應(yīng)。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，主要采用描述性分析、計量資料采用t檢驗和數(shù)據(jù)資料采用χ2檢驗等，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究共收集160例晚期胃癌患者，年齡36～72歲，平均（58.72±3.15）歲，其中男性98例，女性62例。治療組和對照組各80例，治療組男性48例、女性32例，平均年齡（58.62±3.21）（36～71 ）歲。對照組男性50例、女性30例；平均年齡（58.85±3.01）（37～72）歲。兩組患者在年齡、性別、生活質(zhì)量、病情程度、病理學(xué)類型和外周血象等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），兩組具有可比性。具體見附表1。

2.2 近期療效比較 經(jīng)過6個療程的治療，化療聯(lián)合芪珍膠囊組有超過一半（51.3%）者為部分緩解，16.2%的對象為完全緩解，另有1/4的患者病情較為穩(wěn)定，僅有12.5%的患者在治療后病情有所進展，而單純化療組分別有7.5%、40%和1/4的對象為完全緩解、部分緩解和病情穩(wěn)定，另有超過1/4的患者病情有所進展，兩組療效差別有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.57，P<0.05）；進一步分析顯示，化療聯(lián)合芪珍膠囊組治療有效率（67.5%）和疾病控制率（87.5%）均明顯高于單純化療組（47.5%和72.5%）（χ2=6.55和5.63，P<0.05）。具體見附表2。

附表1 化療聯(lián)合芪珍膠囊與單純化療組一般資料比較（x±s）

附表2 化療聯(lián)合芪珍膠囊與單純化療組近期療效情況比較n(%)

附表3 化療聯(lián)合芪珍膠囊與單純化療組生活質(zhì)量變化比較

附表4 化療聯(lián)合芪珍膠囊與單純化療組1年生存狀況比較

附表5 化療聯(lián)合芪珍膠囊與單純化療組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.3 生活質(zhì)量變化 生活質(zhì)量變化比較顯示，化療聯(lián)合芪珍膠囊組有58.8%的患者在治療后生活質(zhì)量提高，單純化療組僅有47.5%的患者生活質(zhì)量提高，兩組差別有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.26，P<0.05）。具體見附表3。

2.4 生存狀況比較 化療聯(lián)合芪珍膠囊組1年生存率為67.5%，單純化療組為48.8%，化療聯(lián)合芪珍膠囊組1年生存率明顯高于單純化療組，差別有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.78，P<0.05）。具體見附表4。

2.5 不良反應(yīng)比較 兩組治療過程中及治療后，均出現(xiàn)一定的不良反應(yīng)，主要有骨髓抑制、肝功能損害、消化道反應(yīng)、心率失常和脫發(fā)，不良反應(yīng)程度較輕，以1、2度為主；且化療聯(lián)合芪珍膠囊組各種不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于單純化療組，但差別均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。具體而言，化療聯(lián)合芪珍膠囊組白細胞、血紅蛋白和血小板降低比例分別為6.3%、8.8%和5.0%，均低于單純化療組（分別為13.8%、15.0%和10.0%）（χ2=2.5、1.49和1.44，P>0.05），兩組骨髓抑制發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異；化療聯(lián)合芪珍膠囊組和單純化療組分別有7.5%和11.3%的患者出現(xiàn)惡心嘔吐腹瀉等消化道不良反應(yīng)（χ2=0.66，P=0.4158）；兩組均有少數(shù)患者出現(xiàn)脫發(fā)，發(fā)生率分別為1.3%和6.3%（Fisher’s確切概率法P=0.2098）；治療后兩組均無腎功能損害的發(fā)生，化療聯(lián)合芪珍膠囊組未有肝功能損害和心率失常的發(fā)生，單純化療組則分別有5.0%和1.3%的患者發(fā)生了肝功能損害和心率失常（Fisher’s確切概率法P=0.1203和1.0000）。具體見附表5。

3 討論

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，全國腫瘤登記中心發(fā)布的《2012中國腫瘤登記年報》顯示，我國胃癌發(fā)病率居于消化系統(tǒng)惡性腫瘤之首，在惡性腫瘤發(fā)病中其發(fā)病率僅次于肺癌；且由于胃癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷方法有限，多數(shù)患者確診時已是胃癌晚期，失去了包括手術(shù)在內(nèi)的全身治療的最佳機會，只能進行姑息性治療。晚期胃癌治療原則是多學(xué)科綜合治療，但至今沒有公認的標(biāo)準(zhǔn)方案[11]。

目前臨床上普遍認為，聯(lián)合化療可明顯延長晚期胃癌患者生存期，改善患者的生活質(zhì)量。因此，聯(lián)合化療已成為晚期胃癌治療的首要方法[4]。FOLFOX4方案是治療大腸癌的金標(biāo)準(zhǔn)，近年來在晚期胃癌治療方面得到了廣泛應(yīng)用。

FOLFOX4方案治療指的是奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu、亞葉酸鈣。5-Fu是治療消化道腫瘤的常用藥物，為一種細胞周期特異性藥物，主要抑制S期細胞。外源性大劑量的亞葉酸鈣可促使5-Fu的代謝產(chǎn)物5-FDUMP與TS共價結(jié)合成牢固穩(wěn)定的三元復(fù)合物，達到加強5-Fu的抗腫瘤作用的功效。采用5-Fu的持續(xù)靜脈灌注法可提高其療效。奧沙利鉑抗腫瘤的主要機制是通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，來抑制DNA的合成和復(fù)制；奧沙利鉑還能減少5-Fu的分解代謝和血漿清除率，提高5-Fu的有效血漿濃度，增加5-Fu的細胞毒作用，引起更多細胞阻滯于G1/S期[12]。FOLFOX4方案的骨髓抑制、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、肝腎功能損害以及脫發(fā)等副反應(yīng)嚴(yán)重，患者難以耐受。因此，更好地改善晚期胃癌患者的生存質(zhì)量，同時降低藥物本身的毒副作用，成為治療晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌化療的主要導(dǎo)向[13]。

有研究認為，即便在晚期胃癌的姑息治療中，聯(lián)合治療模式也比單一的治療模式效果要好[14]。近年來越來越多的研究者致力于中藥聯(lián)合化療治療胃癌的研究[15][16]，上述研究認為，復(fù)方大承氣湯、奠土湯等中藥對提高術(shù)后胃癌患者免疫力、促進身體全面恢復(fù)、提高患者存活率方面具有一定作用。但是，由于不同的中成藥因中藥組方各異，故在輔助化療的基礎(chǔ)上，側(cè)重點則有不同，因此，選用最為合適的中成藥予以輔助胃癌化療是目前研究的重點。故目前尚無較為認可的中藥制劑和方案。

芪珍膠囊是近年來出現(xiàn)的一種新的廣譜抗癌中藥制劑，其主要成分為珍珠、黃芪、三七、大青葉、重樓等，具有益氣化瘀，清熱解毒等功能，其各成分具體作用如下：珍珠能夠提高細胞免疫功能，有抑瘤、抑菌、抗消化道潰瘍、止血和改善微循環(huán)作用；黃芪具有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用；三七有良好的止血、抗炎和解毒作用；大青葉具有清熱解毒作用；重樓有鎮(zhèn)痛、抗癌作用。適用于肺癌、乳腺癌、胃癌等的輔助治療，而且，配合化療具有增效減毒，提高免疫功能和生存質(zhì)量的作用[6]。

本研究采用隨機對照試驗的方法比較了化療聯(lián)合芪珍膠囊和單純化療治療晚期胃癌的療效和不良反應(yīng)，結(jié)果表明，單純化療組胃癌治療有效率和疾病控制率分別為47.5%和72.5%，與邢磊等研究結(jié)果接近[17]。而化療聯(lián)合芪珍膠囊能明顯提高胃癌治療的有效率（67.5%）和疾病控制率（87.5%），明顯改善患者生活質(zhì)量，生活質(zhì)量提高率可達58.8%，1年生存率也比單純化療（48.8%）有明顯提高（67.5%）。同時，不良反應(yīng)比較顯示，化療聯(lián)合芪珍膠囊治療雖未能明顯降低患者骨髓抑制、肝功能損害、腎功能損害、消化道反應(yīng)、心率失常和脫發(fā)不良反應(yīng)的發(fā)生，但其發(fā)生率均較單純化療者低。林洪生[10]等研究發(fā)現(xiàn)，芪珍膠囊與化療合并用藥治療非小細胞肺癌，具有增效減毒，提高生存質(zhì)量和免疫功能的作用。雖然我們的研究病例數(shù)目較少，但芪珍膠囊聯(lián)合化療能提高晚期胃癌患者的治療效果，且未增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生，提示芪珍膠囊可作為晚期胃癌化療的輔助治療藥物。值得臨床驗證其療效并進一步推廣應(yīng)用。