顧蕾蕾 劉 晶* 喬紅群 秦 欣

（南京工業(yè)大學(xué)江蘇省藥物研究所安全性評(píng)價(jià)中心，江蘇 南京 210009）

鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的局部毒性實(shí)驗(yàn)研究

顧蕾蕾 劉 晶* 喬紅群 秦 欣

（南京工業(yè)大學(xué)江蘇省藥物研究所安全性評(píng)價(jià)中心，江蘇 南京 210009）

目的 觀察鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的局部毒性反應(yīng)。方法 兔耳血管刺激性試驗(yàn)、被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)和主動(dòng)全身過敏試驗(yàn)。結(jié)果 鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（1.6 mg/mL）對(duì)兔耳血管無刺激性，主動(dòng)全身過敏及被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)均為陰性。結(jié)論 鹽酸莫西沙星氯化鈉局部無毒性。

鹽酸莫西沙星注射液；局部毒性；主動(dòng)全身過敏

莫西沙星是人工合成的含有8-甲氧基的第4代氟喹諾酮類抗菌藥物，其抗菌譜廣、抗菌能力強(qiáng)，在保留了第3代抗革蘭陰性菌活性的基礎(chǔ)上，增強(qiáng)了抗革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌的活性［1］。本文對(duì)莫西沙星氯化鈉注射液進(jìn)行了局部毒性實(shí)驗(yàn)，觀察其在給藥后的局部毒性反應(yīng)。

1　材料與方法

1.1動(dòng)物：普通級(jí)豚鼠30只，體質(zhì)量（280±20）g，雌雄各半，南京市江寧區(qū)青龍山動(dòng)物繁殖場(chǎng)提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（蘇）2012-0008。實(shí)驗(yàn)兔3只，體質(zhì)量2.0～3.0 kg，雄性，南京市江寧區(qū)青龍山動(dòng)物繁殖場(chǎng)提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（蘇）2012-0008。環(huán)境：室溫（21.0±5.0） ℃，濕度（55±15）%，噪聲≤60 dB，通風(fēng)良好。實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d。SD大鼠30只，體質(zhì)量（200±20）g，雌雄各半，北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（京）2012-0001。BALB/C小鼠30只，體質(zhì)量（18±2）g，雌雄各半，北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（京）2012-0001。飼養(yǎng)環(huán)境：溫度（23±3） ℃，濕度（55± 15）%，噪音≤60 dB。大鼠實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d，小鼠3 d。

1.2藥物與試劑：鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（中國(guó)藥科大學(xué)），黃綠色澄明液體，批號(hào)：13012901，規(guī)格：250 mL∶400 mg（以莫西沙星計(jì)），0.9%氯化鈉注射液（江蘇亞邦生緣藥業(yè)有限公司），批號(hào)：13061501，規(guī)格：100 mL∶0.9 g。Egg almumin（Sunshine），批號(hào)0E200E20。

1.3儀器儀器：ST4040自動(dòng)染色機(jī)（Leica），RM2245半自動(dòng)切片機(jī)（Leica），TP1020全自動(dòng)組織處理儀（Leica），EG1140全自動(dòng)包埋機(jī)（Leica），BX45-DP72生物病理顯微成像系統(tǒng)（OLYMPUS）。

1.4方法

1.4.1血管刺激性試驗(yàn)：依據(jù)文獻(xiàn)［2-3］根據(jù)臨床人用劑量設(shè)計(jì)兔用劑量為16 mg/kg。注射前用氯化鈉稀釋至1.6 mg/mL，給藥容積為10 mL/kg。取實(shí)驗(yàn)兔3只，每天兔左耳緩慢注射受試藥，給藥時(shí)間控制在3 mL/min，右耳給予等體積氯化鈉作陰性對(duì)照，連續(xù)給藥3 d，48 h后處死兔，肉眼觀察血管有無病變。取下雙耳，在注射部位近心端1.3、2.6、4.0 cm處分別取材，12%福爾馬林溶液固定，常規(guī)組織切片，HE染色光鏡下觀察其病理組織學(xué)改變。

1.4.2主動(dòng)全身過敏試驗(yàn)：依據(jù)文獻(xiàn)［2-3］取24只豚鼠按性別、體質(zhì)量隨機(jī)分為高劑量組、低劑量組、陰性對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組，每組6只，分別隔天腹腔注射富馬酸西他沙星2.7 mg/kg、1.3 mg/kg、0.9%氯化鈉注射液0.5毫升/只和10%卵白蛋白液0.5毫升/只，共注射3次致敏。在末次注射后的第14天靜脈給予供試品高劑量、低劑量、0.9%氯化鈉注射液及卵白蛋白2 mL/300 g進(jìn)行攻擊。觀察動(dòng)物注射后有無抓鼻、豎毛、呼吸困難、痙攣、休克甚至死亡等過敏反應(yīng)癥狀。按表1判斷反應(yīng)級(jí)數(shù)。

1.4.3被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)：依照文獻(xiàn)［2-3］，試驗(yàn)采用24只BALB/c小鼠制備抗血清，分為高劑量組、低劑量組、陰性對(duì)照組和陽(yáng)性對(duì)照組。高劑量組采用16.0 mg/kg（為人用臨床劑量的11.7倍），低劑量組采用5.7 mg/kg（為人用臨床劑量的1.0倍），陰性對(duì)照組采用氯化鈉注射液，陽(yáng)性對(duì)照采用5 mg/20 g體質(zhì)量卵白蛋白，以0.4 mL/20 g體質(zhì)量腹腔注射致敏，末次致敏后14 d取血制備相應(yīng)的抗血清。采用24只SD大鼠皮內(nèi)致敏，各組大鼠背部皮內(nèi)注射1∶2、1∶4、1∶8和1∶16相應(yīng)組別不同稀釋度的抗血清，0.1毫升/點(diǎn)。24 h后，各組大鼠靜脈注射與致敏相同劑量的抗原和等體積的0.5%伊文思藍(lán)混合液2 mL/200 g體質(zhì)量進(jìn)行激發(fā)。30 min后麻醉斷頸處死動(dòng)物，翻轉(zhuǎn)背部皮膚，測(cè)定大鼠背部皮膚藍(lán)色反應(yīng)斑的直徑。直徑＞5 mm為陽(yáng)性。

2　結(jié) 果

2.1血管刺激性試驗(yàn)：給藥過程中兔耐受性良好，無躁動(dòng)，給藥結(jié)束后活動(dòng)自如，進(jìn)食、排泄均正常肉眼觀察供試品組兔耳血管，各動(dòng)物左耳與右耳血管在給藥期間及恢復(fù)期均未見紅斑、水腫、潰瘍等刺激性癥狀。病理檢查結(jié)果顯示，供試品組和對(duì)照組兔耳血管近、中、遠(yuǎn)段管壁完整，各層組織正常，未見血管擴(kuò)張、充血，血管內(nèi)皮細(xì)胞無壞死、脫落，管腔內(nèi)無血栓形成，管周無水腫、出血和炎細(xì)胞浸潤(rùn)。綜上所述，鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液對(duì)兔耳血管無刺激性。組織切片見圖1。

圖1　鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液兔血管病理圖片

表1　主動(dòng)全身過敏反應(yīng)級(jí)數(shù)

表2　鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液全身過敏結(jié)果

表3　鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液大鼠被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)結(jié)果（ d，n=6）

2.2主動(dòng)全身過敏試驗(yàn)：鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液致敏后14 d激發(fā)，觀察30 min受試動(dòng)物未見任何異常反應(yīng)，陰性對(duì)照組亦未見任何異常，陽(yáng)性對(duì)照組所有動(dòng)物在1 min內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難、痙攣、抽搐直至死亡等嚴(yán)重過敏反應(yīng)，表明在本實(shí)驗(yàn)條件下，鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液不引起豚鼠全身過敏反應(yīng)。結(jié)果見表2。

2.3被動(dòng)過敏試驗(yàn)：鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液致敏后14 d激發(fā)，高劑量、低劑量及陰性對(duì)照組大鼠背部皮膚均未見藍(lán)色反應(yīng)斑。陽(yáng)性組靜脈注射卵白蛋白，大鼠背部皮膚均出現(xiàn)藍(lán)色反應(yīng)斑。表明在本實(shí)驗(yàn)條件下，鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)為陰性。結(jié)果見表3。

3　討 論

本實(shí)驗(yàn)?zāi)魃承锹然c注射液對(duì)兔耳的靜脈無刺激性，這與在比格犬體內(nèi)進(jìn)行的局部毒性試驗(yàn)結(jié)論相一致。但也有報(bào)道指莫西沙星氯化鈉注射液在經(jīng)動(dòng)脈注射時(shí)會(huì)引起動(dòng)脈周圍軟組織可見炎性變化，提示應(yīng)避免經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)注射使用莫西沙星。本實(shí)驗(yàn)中莫西沙星氯化鈉注射液主動(dòng)全身過敏試驗(yàn)和被動(dòng)過敏試驗(yàn)均為陰性，提示其無過敏反應(yīng)。

［1］朱文靜，王少華，張淑立，等.鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液治療下呼吸道感染的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究［J］.中國(guó)藥房，2013，24（22）：2065-2067.

［2］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性指導(dǎo)原則［S］.2005.

［3］袁伯俊，廖明陽(yáng)，李波.藥物毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法與技術(shù)［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007：250-261.

Studies on Local Toxicity of Moxifloxacin Hydrochloride and Sodium Chloride Injection

GU Lei-lei， LIU Jing*， QIAO Hong-qun， QIN Xin
（Nanjing University of Technology Jiangsu Center for Safty Evaluation of Drugs， Nanjing 210009， China）

Objective To evaluate the local toxicity of Moxifloxacin hydrochloride and sodium chloride injection. Methods Rabbit ear margin vein irritating test， Active Systemic Anaphylaxis and Passive Cutaneous Anaphylaxis. Results Moxifloxacin hydrochloride and sodium chloride injection did not stimuluate the rabbit ear vein and the results of Active Systemic Anaphylaxis and Passive Cutaneous Anaphylaxis were negative. Conclution Moxifloxacin hydrochloride and sodium chloride injection had no local toxicity response.

Moxifloxacin hydrochloride and sodium chloride injection； Local toxicity； Active Systemic Anaphylaxis

R978.1

B

1671-8194（2015）28-0044-02

E-mail：Jansens@foxmail.com