溫小恒　張　彪　張　葵　柴曉峰　連小蘭▲　徐騰達(dá)▲

1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院健康體檢中心，北京100730；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京100730；3.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京100730；4.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌中心，北京100730

健康體檢人群甲狀腺抗體與甲狀腺功能相關(guān)性分析

溫小恒1張彪2張葵3柴曉峰4連小蘭4▲徐騰達(dá)1▲

1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院健康體檢中心，北京100730；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京100730；3.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京100730；4.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌中心，北京100730

目的分析健康體檢人群甲狀腺抗體與甲狀腺功能相關(guān)性。方法收集2009年1月1日～2013年12月31日北京協(xié)和醫(yī)院健康醫(yī)學(xué)部健康體檢者共15 007名資料，女7181名，男7826名，平均年齡為（44.38±11.62）歲，均進(jìn)行甲狀腺抗過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）、促甲狀腺素（TSH）檢測(cè)。結(jié)果TPOAb總陽(yáng)性率為8.97%，女性陽(yáng)性率高于男性（13.97%比4.38%，P＜0.01），女性陽(yáng)性率高峰出現(xiàn)在60～＜70歲組，為17.09%。TGAb總陽(yáng)性率為9.58%，女性陽(yáng)性率高于男性（16.17%比3.54%，P＜0.01），女性陽(yáng)性率高峰出現(xiàn)在50～＜60歲人群，為18.39%。臨床甲亢、亞臨床甲亢、臨床甲減、亞臨床甲減亞人群中TPOAb、TGAb均陽(yáng)性者分別占38.81%、12.32%、57.50%、19.17%，顯著高于正常人群的3.44%（均P＜0.01，OR值分別是39.35、4.37、65.75、7.61），較單一抗體陽(yáng)性者，OR值成倍增長(zhǎng)。結(jié)論免疫機(jī)制在甲狀腺功能異常疾病中起到重要作用。甲狀腺自身抗體對(duì)甲狀腺具有慢性、潛在的損傷，應(yīng)重視、加強(qiáng)甲狀腺自身抗體陽(yáng)性者的隨訪，尤其是雙抗體陽(yáng)性者，以利于甲狀腺功能異常疾病的預(yù)防和臨床早診治期。

甲狀腺抗體；陽(yáng)性率；甲狀腺功能；成人

近年來(lái)，甲狀腺功能異常疾病發(fā)病呈上升趨勢(shì)［1］，而自身免疫性甲狀腺疾病（antoimmune thyroid disease，AITD）又是導(dǎo)致甲狀腺功能異常的常見(jiàn)病因，其中橋本病和格雷夫斯病占大多數(shù)。血清甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）作為自身抗體是AITD中特異性標(biāo)志物，也日益受到界內(nèi)的關(guān)注。臨床研究顯示，TGAb、TPOAb不僅在橋本病和格雷夫斯病中顯著升高［2］，而且在正常成人中也有一定的陽(yáng)性率，女性普遍高于男性且表現(xiàn)出種族差異［3］。國(guó)內(nèi)大宗健康人群的甲狀腺抗體報(bào)道尚不多見(jiàn)，本文旨在通過(guò)回顧性分析大宗健康體檢人群的甲狀腺抗體的陽(yáng)性檢出率及甲狀腺功能異常疾病的相關(guān)性，以期為人群的甲狀腺功能異常疾病的預(yù)防檢測(cè)和早期診斷提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2009年1月1日～2013年12月31日在北京協(xié)和醫(yī)院健康醫(yī)學(xué)部進(jìn)行體檢的健康成年人，有完整病史、甲狀腺彩超和甲狀腺功能和抗體檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺疾病或有關(guān)家族史；②超聲提示甲狀腺癌者；③下丘腦或垂體疾病史；④妊娠；⑤慢性疾?。ǜ斡不?、肝功能異常、腎病綜合征、腎功能異常、慢性心功能不全、慢性感染性疾病等）、惡性腫瘤；⑥系統(tǒng)性疾?。愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等）；⑦服用影響甲狀腺激素水平的藥物，如胺碘酮、碳酸鋰、卡馬西平或苯妥英鈉。

最終入選15 007名，女7181名，男7826名，平均年齡為（44.38±11.62）歲；按不同年齡段分為6個(gè)亞組：＜30歲組1399例，30～＜40歲組3804例，40～＜50歲組5312例，50～＜60歲組2958例，60～＜70歲組1116例，≥70歲418例。

1.2方法

體檢醫(yī)生收集每個(gè)人的病史資料、用藥史并進(jìn)行體格檢查及甲狀腺觸診，于早晨8∶00～10∶00抽取外周血，送至中心實(shí)驗(yàn)室，離心后放置4～10℃冰箱保存直至測(cè)定。測(cè)定指標(biāo)包括：TPOAb及TGAb，由瑞士羅氏Cobas e601監(jiān)測(cè)，采用化學(xué)發(fā)光法。游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）、促甲狀腺素（TSH）、三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、甲狀腺素（TT4），由德國(guó)西門子Centaur XP監(jiān)測(cè)，采用化學(xué)發(fā)光法，由加樣、孵育、分離、激發(fā)和測(cè)定等步驟構(gòu)成。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］

臨床甲狀腺功能亢進(jìn)：TSH＜0.38 mU/L，F(xiàn)T3＞ 4.10 pg/mL或FT4＞1.89 ng/dL；亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)：TSH＜0.38 mU/L，F(xiàn)T3和FT4正常；臨床甲狀腺功能減退：TSH＞4.34 mU/L，F(xiàn)T3＜1.80 pg/mL或FT4＜0.81 ng/dL；亞臨床甲狀腺功能減退：TSH＞4.34 mU/L，F(xiàn)T3和FT4正常。TGAb＞115 U/mL為TGAb陽(yáng)性；TPOAb＞34 U/mL為TPOAb陽(yáng)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.3分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，在不同性別、年齡組中TPOAb、TGAb的陽(yáng)性率、各種甲狀腺疾病檢出率以及在抗體在各種疾病中的陽(yáng)性率，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行率的組間比較，應(yīng)用非條件Logistic回歸計(jì)算甲狀腺抗體陽(yáng)人群發(fā)生各種甲狀腺功能異常疾病的風(fēng)險(xiǎn)（OR）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1甲狀腺抗體與性別、年齡的關(guān)系

TPOAb總陽(yáng)性率為8.97%；男性陽(yáng)性率為4.38%，呈無(wú)明顯年齡分布特征，≥70歲組檢出率最高，為6.25%；女性陽(yáng)性率為13.97%，女性陽(yáng)性率明顯高于男性，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=421.34，P＜0.01），且隨年齡增高陽(yáng)性率的檢出逐漸升高，高峰在60～＜70歲人群，為17.09%，隨后下降。各年齡段男性、女性TPOAb陽(yáng)性率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

TGAb總陽(yáng)性率為9.58%；男性陽(yáng)性率為3.54%，呈無(wú)明顯年齡分布特征，≥70歲組檢出率最高，為5.42%；女性陽(yáng)性率為16.17%，女性陽(yáng)性率明顯高于男性，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=689.28，P＜0.01），且隨年齡增高陽(yáng)性率的檢出逐漸升高，高峰在50～＜60歲人群中，為18.39%，隨后下降。各年齡段男性、女性TGAb陽(yáng)性率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1　TPOAb在不同年齡組和不同人群中的陽(yáng)性率［n（%）］

2.2甲狀腺抗體在各種甲狀腺功能異常疾病人群中的陽(yáng)性率及OR值

甲狀腺功能異?？倷z出率為8.4%（1262/15 007），臨床甲亢、亞臨床甲亢、臨床甲減、亞臨床甲減的檢出率分別為0.45%（67/15 007）、0.92%（138/15 007）、0.27%（40/15 007）和6.78%（1017/15 007）。

表2　TGAb在不同年齡組和不同人群中的陽(yáng)性率［n（%）］

TPOAb陽(yáng)性在甲狀腺功能異常疾病人群中總陽(yáng)性率為29.32%（370/1262），其中，臨床甲減人群中的陽(yáng)性率最高為72.50%（29/40），OR值為34.59；TGAb陽(yáng)性在甲狀腺功能異常疾病人群中總的陽(yáng)性率為29.16%（368/1262），其中，臨床甲減人群中的陽(yáng)性率最高為62.50%（25/40），OR值為19.78；雙抗體陽(yáng)性在甲狀腺功能異常疾病人群中總的陽(yáng)性率為20.60%（260/1262），其中，臨床甲減人群中的陽(yáng)性率最高為57.50%（23/40），OR值為65.75。見(jiàn)表3。

3　討論

TPOAb的自身抗原為110 kD的甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）［5］。TPO有多種異構(gòu)體，存在異質(zhì)性，具有多種不同抗原決定簇。TPOAb是一組多克隆抗體，以IgG型為主。TPOAb是AITD的標(biāo)志性抗體，是診斷橋本病的金標(biāo)準(zhǔn)和格雷夫斯病的佐證。目前認(rèn)為［6］，抗體的出現(xiàn)與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)，抗體水平的高低與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的程度正相關(guān)，這些抗體通過(guò)參與輔助T淋巴細(xì)胞的活化，激活補(bǔ)體和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破壞。TPOAb陽(yáng)性率為7%～20%［3，7-8］，除了與應(yīng)用不同檢測(cè)方法有關(guān)外，還與種族、性別分布、年齡構(gòu)成以及經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生理化環(huán)境因素有關(guān)，女性顯著高于男性，隨年齡增加而增加。本組研究顯示，TPOAb陽(yáng)性率為8.91%，在人群中的分布隨年齡升高而升高，女性陽(yáng)性率高于男性，女性的陽(yáng)性率為13.97%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符［9］，抗體出現(xiàn)的高峰在女性的60～＜70歲，達(dá)17.09%，較亞臨床甲減發(fā)病高峰早10年［9］，這也說(shuō)明TPOAb導(dǎo)致甲狀腺的損傷是一個(gè)潛在、慢性漸進(jìn)的過(guò)程。

表3　不同甲狀腺功能異常疾病中甲狀腺抗體的陽(yáng)性率及OR值

甲狀腺球蛋白（TG）是660 kD的可溶性高分子糖蛋白，具有高度異質(zhì)性，免疫結(jié)構(gòu)復(fù)雜［5］。TGAb是一組多克隆抗體，以IgG型為主。TGAb與TG結(jié)合后，通過(guò)FC受體與結(jié)合抗體的相互作用激活NK細(xì)胞而攻擊靶細(xì)胞，導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破壞。TGAb對(duì)致病性甲狀腺球蛋白T細(xì)胞抗原決定簇的識(shí)別可以呈現(xiàn)中性、抑制或增強(qiáng)效應(yīng)，這主要取決于TGAb所識(shí)別的抗原決定簇有無(wú)個(gè)體遺傳背景，在某些AITD患者，其凈效應(yīng)可能是加重疾病以及對(duì)非顯性T細(xì)胞抗原決定簇自身免疫反應(yīng)的擴(kuò)大，從而導(dǎo)致AITD的發(fā)生及惡化。TGAb也是AITD的標(biāo)志性抗體，往往伴隨TPOAb同時(shí)出現(xiàn)，并且高滴度TGAb者更易發(fā)展至甲減［10］。TGAb的陽(yáng)性率與TPOAb相似［6］。本組結(jié)果TGAb陽(yáng)性率為9.58%，女性TGAb不同年齡組間陽(yáng)性率的差異雖未達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的水平，但有女性陽(yáng)性率隨年齡增加而升高的趨勢(shì)，女性的陽(yáng)性率為16.17%，高于男性，抗體出現(xiàn)的高峰在女性的50～＜60歲，達(dá)18.39%。本組數(shù)據(jù)中TGAb在臨床甲狀腺疾病中高達(dá)62.50%，提示TGAb在甲狀腺功能異常疾病的發(fā)病機(jī)制中也有著重要的作用。

甲狀腺抗體陽(yáng)性是發(fā)生甲狀腺功能異常的危險(xiǎn)因素［5］。高建華等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，在5年的隨訪中，原甲狀腺功能正常而TPOAb或TGAb陽(yáng)性者發(fā)生甲狀腺功能異常（甲減或甲亢）的比率顯著高于抗體陰性者，1年后甲減的發(fā)生率達(dá)5.2%，甲亢的發(fā)生率為3.7%。英國(guó)Whickham社區(qū)20年隨訪結(jié)果［12］同樣也顯示，甲狀腺功能正常、抗體陽(yáng)性者，每年以2%～4%的速度進(jìn)展為甲狀腺功能減退。國(guó)內(nèi)對(duì)亞臨床甲減的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)［13］，最終發(fā)展至甲減的患者均為AITD，甲狀腺自身抗體明顯升高，而且抗體濃度越高其自發(fā)消失的可能性越小。初訪時(shí)TPOAb和TGAb共陽(yáng)性者，隨訪時(shí)兩抗體均消失的比率更低，僅為7.29%。本組研究還應(yīng)對(duì)甲狀腺自身抗體陽(yáng)性者進(jìn)行的隨訪，以利于甲狀腺疾病的預(yù)防和臨床早期診治。

本組數(shù)據(jù)中，TPOAb陽(yáng)性者在臨床甲亢、亞臨床甲亢中分別占56.72%、18.12%，與正常人群相比OR值分別是17.19、2.90；TGAb陽(yáng)性者，分別占56.72%、21.74%，OR值分別是15.55、3.30。國(guó)內(nèi)外報(bào)道，在碘缺乏地區(qū)補(bǔ)碘后，甲亢的發(fā)病率會(huì)有一過(guò)性的升高［14］，雖然甲亢的發(fā)病率回落與前相同，但病因的構(gòu)成發(fā)生了變化，由補(bǔ)碘前的非自身免疫性甲亢轉(zhuǎn)為自身免疫性甲亢。其機(jī)制可能為：長(zhǎng)期缺碘的基礎(chǔ)上增加碘的攝入量后，引起了易感人群自身免疫性甲亢的發(fā)生，另一方面也降低了這類疾病的緩解率［15］。TPOAb和TGAb在Graves病患者中顯著升高。這組數(shù)據(jù)結(jié)果有力地支持了上述觀點(diǎn)，證明免疫機(jī)制在甲亢發(fā)病中的作用。

本組TPOAb陽(yáng)性者，臨床甲減、亞臨床甲減人群中的陽(yáng)性率分別是72.50%、27.34%，均顯著高于正常人群的7.08%（P＜0.01），OR值分別為34.59和4.94。TGAb陽(yáng)性者，在臨床甲減、亞臨床甲減中的陽(yáng)性率分別是62.50%、27.04%，顯著高于正常人群的7.77%（P＜0.01），OR值分別為19.78和4.30。高碘導(dǎo)致甲減是甲狀腺適應(yīng)高碘攝入的一種現(xiàn)象［15］。高碘致甲減分為自身抗體陰性和自身抗體陽(yáng)性兩類。一般認(rèn)為前者的發(fā)生機(jī)制與高碘致甲狀腺腫相似。隨著碘攝入量的增加，甲狀腺自身抗體陽(yáng)性發(fā)展至甲狀腺功能異常的危險(xiǎn)性進(jìn)一步升高，主要為AITD伴甲減。本研究充分證明了免疫機(jī)制在甲減發(fā)病中的作用。

雖然在雙抗體陽(yáng)性在甲狀腺功能異常人群中的陽(yáng)性率低于任何單一抗體的陽(yáng)性率，但是其OR值卻成倍增長(zhǎng)，尤其是臨床甲亢和臨床甲減中，分別是39.35倍和65.75倍，再次說(shuō)明了這兩抗體在對(duì)甲狀腺的損傷致病的協(xié)同作用，應(yīng)對(duì)甲狀腺功能正常而雙抗體陽(yáng)性的人群密切隨訪。

值得一提的是，TPOAb陽(yáng)性與妊娠關(guān)系密切［5］。TPOAb陽(yáng)性是發(fā)生產(chǎn)后甲狀腺炎（PPT）的危險(xiǎn)因素，還與流產(chǎn)、不孕、人工授精受孕失敗以及產(chǎn)后抑郁相關(guān)。妊娠早期婦女TPOAb陽(yáng)性可能導(dǎo)致后代的智力水平減低。但是如果及時(shí)發(fā)現(xiàn)并足量甲狀腺素替代治療，能夠明顯改善上述結(jié)局［16］。關(guān)于TGAb陽(yáng)性與妊娠關(guān)系的文獻(xiàn)尚不多見(jiàn)。故應(yīng)加強(qiáng)本組人群中抗體陽(yáng)性的育齡人群的隨訪，尤其是TPOAb陽(yáng)性者，避免上述情況的出現(xiàn)。

綜上所述，免疫機(jī)制在甲狀腺功能異常疾病中起到了重要作用。甲狀腺自身抗體對(duì)甲狀腺具有慢性、潛在性的損傷，應(yīng)重視、加強(qiáng)甲狀腺自身抗體陽(yáng)性者的隨訪，尤其是雙抗體陽(yáng)性者，以利于甲狀腺功能異常疾病的預(yù)防和臨床早診治期。

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Analysis of the relationship between thyroid antibodies and thyroid disfunction diseases in checkup people

WEN Xiaoheng1ZAHNG Biao2ZHANG Kui3CHAI Xiaofeng4LIAN Xiaolan4▲XU Tengda1▲
1.Health Checkup Department，Peking Union Medical College Hospital Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100730，China；2.Department of Epidemiology and Health Statistics，Academic College，Peking Union Medical College Hospital Institute of Basic Medical Sciences，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing100730，China；3.Laboratory Medicine，Peking Union Medical College Hospital Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing100730，China；4.Endocrine Center，Peking Union Medical College Hospital Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100730，China

Objective To analyze the relationship between thyroid antibodies and thyroid disfunction diseases in checkup people.Methods A total of 15 007 cases of checkup adults were recruited between January 1 2009 to December 31 2013 from Health Checkup Department，Peking Union Medical College Hospital Chinese Academy of Medical Sciences.There were 7826 cases of male，7181 cases of female，mean age of（44.38±11.62）years old.Serum TPOAb，TGAb，TSH，free T3，free T4 were detected.Results The total positive rate of TPOAb was 8.97%，its positive rate in females was significantly higher than that in males（13.97%vs 4.38%，P＜0.01），its peak rate in 60-＜70 age group，which was 17.09%.The total positive rate of TGAb was 9.58%，its positive rate in females was significantly higher than that in males（16.17%vs 3.54%，P＜0.01），its peak rate in 50-＜60 age group，which was 18.39%.In the clinical hyperthyroid，subclinical hyperthyroid，clinical hypothyroid and subclinical hypothyroid four subgroups，the positive rate of TPOAb and TGAb both were 38.81%，12.32%，57.50%and 19.17%，significantly higher than those in non-thyroid dysfunction disease group，which was 3.44%（all P＜0.01，OR=39.35，4.37，65.75 and 7.61 respectively）.Other than single antibody positive group，OR was doubled.Conclusion Immune mechanism plays an important role in the thyroid dysfunction diseases.The chronic and potential damage occur when the thyroid antibody appeared.So it is essential to follow-up these people，especially in both antibodies positive，in order to facilitate prevention，early diagnosis and treatment of thyroid dysfunction diseases.

Thyroid antibody；Positive rate；Thyroid function；Adult

R581.2

A

1673-7210（2015）09（a）-0069-05

2015-04-23本文編輯：程銘）

▲共同通訊作者