付元，紀(jì)建松，涂建飛，宋晶晶

·腫瘤介入Tumor intervention·

TACE聯(lián)合RFA及索拉菲尼在肝癌外科術(shù)后復(fù)發(fā)治療中的臨床應(yīng)用

付元，紀(jì)建松，涂建飛，宋晶晶

目的觀察經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合射頻消融（RFA）及索拉菲尼對(duì)肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)患者治療的臨床價(jià)值。方法收集40例2009年12月至2014年5月肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者，其中20例采用TACE聯(lián)合RFA和口服索拉菲尼（治療組）；20例行TACE聯(lián)合RFA（對(duì)照組）。TACE聯(lián)合RFA即TACE術(shù)后7 d～10 d行RFA治療。索拉菲尼于TACE術(shù)后4 d開始口服，400 mg 2次/d，若出現(xiàn)耐藥則停藥，每例患者行TACE聯(lián)合RFA術(shù)不少于2次。結(jié)果治療組中位生存時(shí)間為31.0個(gè)月，對(duì)照組中位生存時(shí)間為24.8個(gè)月，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組1、2、3年生存率分別為85%、70%、50%，對(duì)照組分別為80%、55%、30%。1、2、3年生存率組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組無進(jìn)展生存期（PFS）為6.8個(gè)月，對(duì)照組PFS為5.7個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論TACE聯(lián)合RFA和口服索拉菲尼能延長肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)患者的總生存期及PFS。

化療栓塞術(shù)；射頻消融；索拉菲尼；肝細(xì)胞肝癌；外科切除

目前，對(duì)于原發(fā)性肝癌的的治療，仍然以外科手術(shù)為主，有文獻(xiàn)報(bào)道原發(fā)性肝癌外科術(shù)后近期（2年內(nèi)）復(fù)發(fā)率高達(dá)68.3%，遠(yuǎn)期（2年以上）復(fù)發(fā)率為29.4%［1］。針對(duì)外科切除術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌治療方法很多，盡管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是首選治療方法，但由于肝癌病灶為雙重血供，TACE術(shù)后腫瘤側(cè)支循環(huán)供血會(huì)導(dǎo)致局部再次復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，故單用TACE的遠(yuǎn)期療效受到影響［2］。近年來，射頻消融（RFA）治療肝腫瘤取得較大進(jìn)展，有文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)皮穿刺門靜脈RFA門脈癌栓可能是治療肝癌門靜脈癌栓的一種有效方法［3］。對(duì)于直徑＜3.0 cm的小肝癌，整體效果與手術(shù)切除相當(dāng)［4］。隨著射頻儀器性能的改進(jìn)和治療技術(shù)的成熟，消融5 cm以上的腫瘤開始應(yīng)用于臨床［5］。有學(xué)者認(rèn)為TACE術(shù)后腫瘤組織中沉積的碘油可以增強(qiáng)RFA的熱效應(yīng)［6-7］。若能在TACE聯(lián)合RFA后給予抗血管生成藥物，有可能會(huì)減少肝癌患者再次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及延長患者生存期。索拉菲尼是一種口服多激酶抑制劑，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成，而且增加許多腫瘤細(xì)胞的凋亡率［8-9］。本研究旨在評(píng)價(jià)TACE聯(lián)合RFA和口服索拉菲尼治療肝細(xì)胞癌外科術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2009年12 月至2014年5月入住我院肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者40例，治療組20例，男13例，女7例，年齡29～70歲，中位年齡58.5歲；對(duì)照組20例，男15例，女5例，年齡38～66歲，中位年齡52.5歲；患者入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床、影像學(xué)檢查（B型超聲、CT、MRI、肝動(dòng)脈造影）、血清甲胎蛋白（AFP），診斷均符合肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床診斷；治療前所有患者Child-Pugh分級(jí)為A或B級(jí)；膽紅素不大于正常值3倍，白蛋白＞25 g/L?；颊咛蕹龢?biāo)準(zhǔn)：患者拒絕接受介入綜合治療；患者肝功能良好，較小復(fù)發(fā)灶，患者行再次外科切除術(shù)；復(fù)發(fā)灶巨大不適宜RFA治療；距肝表面較深部位的復(fù)發(fā)灶，消融效果不佳；只行TACE或者TACE聯(lián)合除RFA以外的治療手段；治療期間不規(guī)律服用索拉菲尼或者改用其他治療方法的患者；年齡大或體質(zhì)虛弱容易出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者。所有入組患者按意愿和經(jīng)濟(jì)情況分為兩組：治療組（TACE聯(lián)合RFA和口服索拉菲尼）及對(duì)照組（TACE聯(lián)合RFA），兩組一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料（例）

1.2 方法

1.2.1 治療方法對(duì)照組，采用改良Seldinger法行TACE術(shù)，化療藥物選用5-氟尿密啶0.75 g、奧沙利鉑100～150 mg、吡柔比星10 mg，栓塞劑采用超乳化碘油10～30 ml，化療藥物及超乳化碘油劑量由腫瘤病灶數(shù)目、大小及腫瘤血供情況而定。治療組，TACE術(shù)后第4天給予索拉菲尼口服，400 mg 2次/d，若出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)改為200 mg 2次/d口服，或停用2周左右癥狀緩解后再給予索拉菲尼，一般情況下至少服用3個(gè)月或直至病情有所進(jìn)展。服藥期間，若出現(xiàn)耐藥則停藥。所有患者在TACE術(shù)后7～10 d行RFA治療。所有患者TACE術(shù)前3 d、術(shù)后定期接受MRI檢查并檢測肝功能、凝血功能以監(jiān)測病情的進(jìn)展。若發(fā)現(xiàn)有新發(fā)病變或病灶增大等復(fù)發(fā)情況再行TACE聯(lián)合RFA治療。無新發(fā)病灶繼續(xù)對(duì)癥治療。對(duì)照組TACE、RFA方法及藥物同治療組?；颊叩闹委熂皬?fù)發(fā)情況見圖1、2。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)所有患者隨訪時(shí)間為4～66個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為28個(gè)月。從患者初次行TACE術(shù)到患者死亡為患者的生存時(shí)間，比較治療組和對(duì)照組無進(jìn)展生存期（PFS）、中位生存期及1、2、3年生存率。

圖1 治療組肝癌外科術(shù)后復(fù)發(fā)患者，行TACE+RFA術(shù)和口服索拉菲尼前后的圖像

圖2 對(duì)照組肝癌外科術(shù)后復(fù)發(fā)患者，行TACE+RFA術(shù)前后的圖像

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示，生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組生存情況比較

治療組和對(duì)照組各有2例至隨訪結(jié)束時(shí)仍然存活。治療組有1例隨訪期間無復(fù)發(fā)。治療組中位生存時(shí)間為31.0個(gè)月，對(duì)照組中位生存時(shí)間為24.8個(gè)月，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組1、2、3年生存率分別為85%、70%、50%，對(duì)照組為80%、55%、30%。1、2、3年生存率組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。總生存期存在明顯差異。見表2及圖3。

表2 兩組患者生存情況比較

圖3 兩組之間患者的生存曲線

2.2 中位PFS（mPFS）

治療組腫瘤mPFS為6.8個(gè)月；對(duì)照組為5.7個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。此外兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；治療組出現(xiàn)Ⅲ度腹瀉、手足綜合征的大部分患者，經(jīng)索拉非尼減為200 mg 2次/d及對(duì)癥處理后癥狀緩解，見圖4。

圖4 兩組之間患者腫瘤中位無進(jìn)展生存期曲線

3 討論

目前，原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是影響肝癌遠(yuǎn)期療效的重要因素。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移是多因素、多個(gè)異?；蚬餐饔玫慕Y(jié)果［10］。TACE術(shù)治療肝細(xì)胞癌的原理主要基于肝癌及肝臟的生理學(xué)特性，特別是腫瘤血管構(gòu)成。而肝癌結(jié)節(jié)血供的95%～99%來源于肝動(dòng)脈，因此阻斷肝動(dòng)脈供血致使肝腫瘤缺血壞死，而正常肝組織的供血基本不受影響。TACE術(shù)一方面提高腫瘤局部化療藥物濃度，降低全身藥物毒性，另一方面動(dòng)脈栓塞可減少腫瘤血供，增加化療藥物接觸時(shí)間來增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)并阻斷了腫瘤血供，致使腫瘤細(xì)胞缺血缺氧，促使腫瘤細(xì)胞壞死凋亡。但TACE術(shù)后腫瘤血管再生導(dǎo)致局部再次復(fù)發(fā)影響了其遠(yuǎn)期療效［11-12］。

索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑。已有研究證明：索拉菲尼可延長肝細(xì)胞癌患者的生存期［13-14］，已被作為晚期肝細(xì)胞癌的首選治療用藥。劉沖等［15］報(bào)道索拉菲尼對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞增殖有抑制作用，并能影響肝細(xì)胞癌中CDK5的表達(dá)，為肝癌的臨床治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。此外，國外文獻(xiàn)報(bào)道索拉菲尼一方面通過抑制RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，另一方面通過抑制血管內(nèi)皮生長因子一2（VEGF-2、VEGF-3、血小板衍生的生長因子受體及c-KIT原癌基因等與腫瘤新生血管生成和腫瘤發(fā)展有關(guān)的酪氨酸激酶受體活性，從而阻斷腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤的生長［16-17］。一項(xiàng)大型肝癌試驗(yàn)亦表明索非尼可延長晚期肝細(xì)胞癌生存，且不良反應(yīng)可以控制［18］。對(duì)于亞太人群晚期肝細(xì)胞癌治療的一項(xiàng)調(diào)查，亦表明索拉非尼為不能手術(shù)的中晚期肝細(xì)胞癌有效治療方法且可延長亞太人群的晚期肝細(xì)胞癌患者生存期［19］。但對(duì)索拉非尼聯(lián)合TACE及RFA治療肝癌外科術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床治療鮮有報(bào)道。

本研究收集40例肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者分為TACE+RFA+索拉菲尼組與TACE+RFA組進(jìn)行臨床研究。治療組無進(jìn)展生存期為6.8個(gè)月，對(duì)照組無進(jìn)展生存期為5.7月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組1、2、3年生存率分別為85%、70%、50%，對(duì)照組1、2、3年生存率80%、55%、30%，組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；mPFS治療組為31.0個(gè)月，對(duì)照組為24.8個(gè)月，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明兩組之間近期生存期無明顯差異，但總生存期存在差異。分析其近期生存期無明顯差異性的原因，一方面，TACE術(shù)后腫瘤血管再生、腫瘤消融不完全導(dǎo)致局部再次復(fù)發(fā)影響了其近期療效，另一方面，與復(fù)發(fā)灶所在的位置及腫瘤血液循環(huán)情況相關(guān)，復(fù)發(fā)灶距離肝表面越遠(yuǎn)射頻治療效果越不理想；腫瘤血流灌注使熱量喪失是影響射頻效果的最主要因素，快速血液流動(dòng)帶走部分熱量，即“熱沉效應(yīng)”，導(dǎo)致腫瘤易殘存復(fù)發(fā)。再則，即使在CT或MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)上均無強(qiáng)化的RFA病灶，病理組織學(xué)上仍可在其周圍發(fā)現(xiàn)直徑＜1 cm的衛(wèi)星灶，從而成為腫瘤復(fù)發(fā)的根源［20］。最后，可能與樣本量較少相關(guān)，具體可待大規(guī)模樣本予以證實(shí)或排除。TACE和RFA的序貫時(shí)間和序貫秩序是否影響復(fù)發(fā)性肝癌患者的近期生存期有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究進(jìn)一步證實(shí)了TACE聯(lián)合RFA和口服索拉菲尼治療肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者可延長患者總生存期及無進(jìn)展生存期，值得臨床進(jìn)一步推廣及研究。

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The clinical application of TACE combined with RFA and sorafenib in treating recurrent hepatocellular carcinoma after surgery

FU Yuan，JI Jian-song，TU Jian-fei，SONG Jing-jing.Department of Interventional Radiology，F(xiàn)ifth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Lishui Hospital of Zhejiang University，Lishui Municipal Central Hospital，Lishui，Zhejiang Province 323000，China

JI Jian-song，E-mail：jjstcty@sina.com

ObjectiveTo assess the clinical value of transcatheter arterial chemoembolization（TACE）together with radiofrequency ablation（RFA）and sorafenib in treating recurrent hepatocellular carcinoma（HCC）after surgery.MethodsA total of 40 patients with recurrent HCC after surgery，who were encountered at authors'hospital during the period from December 2009 to May 2014，were collected.The patients were divided into the study group（n=20）receiving TACE combined with RFA and sorafenib and the control group（n=20）receiving TACE plus RFA.Within 7-10 days after TACE，RFA was carried out.In the study group，oral sorafenib therapy（400 mg，two times everyday）started at 4 days after TACE.Withdrawal of sorafenib would be ordered if drug resistance occurred.Each patient underwent TACE combined with RFA not less than two times.ResultsThe median survival time of the study group and the control group was 31.0 months and 24.8 months respectively，and statistically significant difference existed between the two groups（P＜0.05）.The one-year，2-year and 3-year survival rates of the study group were 85%，70%and 50% respectively，while the one-year，2-year and 3-year survival rates of the control group were 80%，55%and 30%respectively；the differences between the two groups were not statistically significant（P＞0.05）.The progression free survival（PFS）time of the study group and the control group was 6.8 months and 5.7 months respectively，the difference between the two groups was statistically significant（P＜0.05）.ConclusionTACE combined with RFA and sorafenib can prolong the overall survival time and the progression free survival timeof patients with recurrent HCC after surgery.（J Intervent Radiol，2015，24：1067-1071）

chemoembolization；radiofrequency ablation；sorafenib；hepatocellular carcinoma；surgical resection

R735.7

A

1008-794X（2015）-12-1067-05

2015-06-21）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.12.010

323000浙江麗水溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院（浙江大學(xué)麗水醫(yī)院、麗水市中心醫(yī)院）影像介入中心

紀(jì)建松E-mail：jjstcty@sina.com