孫廣賀，付小平，徐存會(huì)，黃翠香，張翠華

（河北省豐寧滿族自治縣婦幼保健院，河北承德068350）

加味小柴胡湯聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療圍絕經(jīng)期偏頭痛68例

孫廣賀，付小平，徐存會(huì)，黃翠香，張翠華

（河北省豐寧滿族自治縣婦幼保健院，河北承德068350）

目的觀察加味小柴胡湯聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療圍絕經(jīng)期偏頭痛的臨床療效。方法選取2013年1月至2014年11月收治的圍絕經(jīng)期偏頭痛患者130例，據(jù)就診日期隨機(jī)分為聯(lián)合用藥組68例與對(duì)照組62例，對(duì)照組給予鹽酸氟桂利嗪膠囊治療，聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合服用加味小柴胡湯，療程均為3個(gè)月，治療結(jié)束后采外周血測(cè)定內(nèi)皮素-1（ET-1）與超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，評(píng)估頭痛指數(shù)與臨床療效。結(jié)果服藥3個(gè)月后，聯(lián)合組頭痛指數(shù)，血清ET-1及hs-CRP水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。聯(lián)合組與對(duì)照組服藥期間惡心、嗜睡、肌肉酸痛等藥品不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.29%和8.06%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.192，P=0.661）；兩組總體療效構(gòu)成差異顯著（P＜0.05），聯(lián)合組總有效率為88.24%，高于對(duì)照組的75.81%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論鹽酸氟桂利嗪膠囊聯(lián)合加味小柴胡湯治療圍絕經(jīng)期偏頭痛，能進(jìn)一步改善血管舒縮功能異常，降低頭痛程度，臨床安全、可靠。

圍絕經(jīng)期偏頭痛；小柴胡湯；氟桂利嗪；頭痛指數(shù)；血清因子

偏頭痛為反復(fù)發(fā)作的慢性神經(jīng)血管性疾病，臨床表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)頭痛，常伴惡心、嘔吐、耳鳴，或視覺(jué)障礙。女性圍絕經(jīng)期多發(fā)生于45～50歲，圍絕經(jīng)期女性偏頭痛患者約占偏頭痛的2/3，臨床多表現(xiàn)為脹痛或搏動(dòng)性頭痛［1］。氟桂利嗪是第2代哌嗪類鈣拮抗藥，能擴(kuò)張顱內(nèi)血管，是治療偏頭痛最經(jīng)典的臨床用藥。中醫(yī)認(rèn)為，圍絕經(jīng)期偏頭痛屬圍絕經(jīng)期綜合征范疇，腎氣虛衰、肝失柔養(yǎng)、肝陽(yáng)上亢是其病因，臨床當(dāng)以滋腎養(yǎng)肝、活血通絡(luò)為基本治則［2］。筆者用加味小柴胡湯聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療圍絕經(jīng)期偏頭痛，效果顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013年1月至2014年11月收治的圍絕經(jīng)期偏頭痛患者130例，均符合國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)2003年制訂的《國(guó)際頭痛分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)》（2004版）相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡不小于45歲；血清雌二醇（E2）＜150 pmoL/L，卵泡刺激素（FSH）＞40 U/L；因持續(xù)性偏頭痛、頭暈癥狀就診，頭痛持續(xù)時(shí)間半年以上；簽署治療管理與隨訪同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有顱腦外傷史；甲狀腺或腎上腺疾病、高血壓、癲癇、精神障礙、顱內(nèi)感染及心肝腎功能異常；治療前2周服用雌激素或研究中相關(guān)藥物。共入組病例130例，年齡45～53歲；病程0.5～4.0年；單側(cè)頭痛43例，雙側(cè)頭痛87例。按就診日期單雙號(hào)分為聯(lián)合組68例與對(duì)照組62例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者口服鹽酸氟桂利嗪膠囊（西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930003，規(guī)格為每粒5mg），每次10mg，睡前頓服，連續(xù)服用3個(gè)月。聯(lián)合組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服加味小柴胡湯，組方為柴胡20 g，黃芩、熟地黃各15 g，人參、法半夏、白芍藥、黃柏、川芎、菊花各9 g，炙甘草6 g，大棗3枚，生姜5片；陰虛火旺、心煩失眠加棗仁、蓮心各9g，情志抑郁加郁金、合歡皮各9 g，出汗較甚加澤瀉10 g，心悸多夢(mèng)加五味子、炒麥芽各6 g；水煎服，日煎1劑，分早晚2次服用，每次200mL，連服3個(gè)月；服藥過(guò)程中忌辛辣、葷腥、生冷飲食。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)［4-5］

采用評(píng)價(jià)前1個(gè)月內(nèi)頭痛次數(shù)與頭痛分級(jí)乘積表示患者頭痛程度。頭痛分級(jí)采用10分制疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS），“0”表示無(wú)痛，“10”表示最劇烈疼痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。服藥3個(gè)月后采集空腹靜脈血，采用放射免疫法測(cè)定血清內(nèi)皮素-1（ET-1）水平，試劑盒購(gòu)自中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院東亞免疫技術(shù)研究所；采用免疫散射比濁法測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，試劑盒購(gòu)自德靈（上海）診斷產(chǎn)品有限公司。痊愈：近1個(gè)月內(nèi)頭痛及伴隨癥狀消失；顯效：近1個(gè)月頭痛緩解程度較入組時(shí)減少75%以上；有效：近1個(gè)月內(nèi)頭痛緩解程度較入組時(shí)減輕50%以上，但不足75%；無(wú)效：近1個(gè)月內(nèi)頭痛緩解程度較入組時(shí)減輕不足50%。頭痛緩解程度=（治療后頭痛指數(shù)-治療前頭痛指數(shù)）/治療前頭痛指數(shù)，總有效=痊愈+顯效+有效。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

表1 兩組患者一般資料比較［例（%）］

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料比較采用u檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，不滿足χ2檢驗(yàn)條件的采用fisher精確概率法，臨床療效構(gòu)成比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表3。服藥期間，聯(lián)合組分別出現(xiàn)惡心4例，嗜睡2例，肌肉酸痛1例；對(duì)照組出現(xiàn)惡心3例，嗜睡、肌肉酸痛各1例；兩組患者均未出現(xiàn)抑郁等神經(jīng)精神癥狀。聯(lián)合組藥品不良反應(yīng)發(fā)生率為10.29%，對(duì)照組為8.06%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.192，P=0.661）。

3 討論

偏頭痛發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前的主流學(xué)說(shuō)認(rèn)為，其為顱內(nèi)血管舒縮功能障礙引起，顱內(nèi)血管血流速度變化及腦雙側(cè)血管流速的不對(duì)稱可引起偏頭痛癥狀［6］。而血管舒縮功能障礙與多種血管活性物質(zhì)有關(guān)，其中5-羥色胺（5-HT）是最強(qiáng)烈的血管收縮胺，頭痛發(fā)作初期5-HT水平一過(guò)性升高，顱內(nèi)血管收縮，Ca2+內(nèi)流引發(fā)腦血管痙攣，腦血流量減少，5-HT水平下降后，血管壁擴(kuò)張，血流量增加，進(jìn)而出現(xiàn)偏頭痛癥狀［7］。女性圍絕經(jīng)期偏頭痛除具備上述發(fā)病機(jī)制外，尚與體內(nèi)激素水平變化有關(guān)。女性圍絕經(jīng)期下丘腦-垂體-卵巢軸平衡失調(diào)，激素水平表現(xiàn)為雌二醇（E2）分泌減少，促卵泡生成素（TSH）和促黃體生成素（LH）反饋性分泌增加，E2水平降低會(huì)直接提高三叉神經(jīng)傳入纖維對(duì)疼痛的敏感性，降低疼痛閾值［8］。

表2 兩組患者頭痛指數(shù)與血清學(xué)因子水平變化比較（±s）

表2 兩組患者頭痛指數(shù)與血清學(xué)因子水平變化比較（±s）

指標(biāo)頭痛指數(shù)u值P＜0.01＜0.01治療前19.7±5.0 20.5±4.6 0.950 0.344 72.4±16.7 70.0±15.3 0.855 0.391 8.7±2.3 8.1±2.1 1.555 0.122 7.795 3.481治療后6.0±2.2 7.8±2.7 4.143＜0.01 52.1±13.5 60.8±14.1 3.586＜0.001 3.6±1.5 4.5±1.7 3.187 0.002 ET-1（pg/mL）＜0.01＜0.01 20.681 18.748 hs-CRP（mg/L）組別聯(lián)合組（n=68）對(duì)照組（n=62）u值P值聯(lián)合組（n=68）對(duì)照組（n=62）u值P值聯(lián)合組（n=68）對(duì)照組（n=62）u值P值15.316 10.491＜0.01＜0.01

表3 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

鹽酸氟桂利嗪膠囊屬選擇性Ca2+拮抗劑，能透過(guò)血腦屏障與腦血管平滑肌上的電壓依賴性通道上的高特異性點(diǎn)位結(jié)合，選擇性抑制5-HT釋放和過(guò)量的Ca2+內(nèi)流，避免細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，抑制血管平滑肌的過(guò)度收縮，同時(shí)升高血漿內(nèi)β-內(nèi)啡肽水平，保持血管收縮及舒張功能穩(wěn)定。ET-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的縮血管多肽,hs-CRP是一種急相非特異性應(yīng)急蛋白，在機(jī)體受到感染或損傷時(shí)急劇上升。偏頭痛患者體內(nèi)ET-1和hs-CRP濃度升高［9］。本研究中，對(duì)照組患者服藥3個(gè)月后，血清ET-1和CRP數(shù)值與頭痛指數(shù)較治療前顯著下降，臨床總有效率為75.81%，說(shuō)明氟桂利嗪膠囊治療圍絕經(jīng)期偏頭痛有效。本研究中雖未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但長(zhǎng)期服用鹽酸氟桂利嗪膠囊有增加體重及錐體外系不良反應(yīng)的幾率，且對(duì)焦慮、抑郁患者有加重精神癥狀的趨勢(shì)。

中醫(yī)認(rèn)為，偏頭痛屬中醫(yī)“頭風(fēng)”范疇。圍絕經(jīng)期偏頭痛多屬少陽(yáng)經(jīng)頭痛，歸為女性圍絕經(jīng)期綜合征范疇，腎藏精為沖任之本、天癸之源，圍絕經(jīng)期婦女腎氣已衰，天癸將絕，腎虛致沖任虧虛，精血不足，肝失濡養(yǎng)，肝陰不足，則虛陽(yáng)上擾清空；臟腑氣血不相協(xié)調(diào)，榮血上行失暢受阻并肝陽(yáng)上亢，進(jìn)而出現(xiàn)頭痛癥狀［10］。故本病系本虛標(biāo)實(shí)之證，病在顱腦實(shí)則肝腎兩虛，肝陽(yáng)上亢，當(dāng)以滋陰補(bǔ)腎、平肝潛陽(yáng)、疏肝清火、暢達(dá)氣機(jī)為主要治則［11］。小柴胡湯是東漢張仲景《傷寒論·少陽(yáng)篇》中和解少陽(yáng)的主要方劑，由柴胡、黃芩、人參、半夏、甘草、生姜、大棗組方，具有疏肝利膽，清熱散郁，平衡陰陽(yáng)、扶正祛邪之功，在治療經(jīng)期頭痛、痛經(jīng)、崩漏、絕經(jīng)期前后諸證方面功效顯著［12］。筆者在基本方基礎(chǔ)上加味至12味中藥。方中，柴胡為足少陽(yáng)主藥，條暢肝氣，疏散止痛，用作君藥。黃芩苦寒清肝利膽，暢達(dá)少陽(yáng)；白芍藥補(bǔ)血柔肝，平肝止痛。二者為臣藥，助君藥平肝潛陽(yáng)之功。熟地黃滋補(bǔ)腎陰，益精填髓；半夏健脾化痰，和胃降逆；人參、大棗益氣補(bǔ)中，通調(diào)三焦；川芎活血行氣，通絡(luò)止痛；菊花清肝明目。此6味為佐藥，助滋陰補(bǔ)腎之功，平衡陰陽(yáng)。炙甘草為使藥，益氣健脾，調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，柴胡、白芍、川芎有抗炎、鎮(zhèn)靜、止痛作用［13］；熟地、白芍能增強(qiáng)內(nèi)源性雌激素分泌活性［14］，有助于恢復(fù)丘腦-垂體-卵巢軸及腎上腺軸內(nèi)分泌的平衡［15］。

本研究中，聯(lián)合組治療3個(gè)月后，頭痛指數(shù)、血清ET-1及hs-CRP水平均顯著低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，說(shuō)明滋陰補(bǔ)腎、平肝潛陽(yáng)療法有助于調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期偏頭痛患者血管活性物質(zhì)的分泌，有助于改善血管舒張功能異常和頭痛程度，聯(lián)合用藥較單一口服氟桂利嗪能進(jìn)一步增進(jìn)療效。隨訪期間未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，說(shuō)明聯(lián)合用藥安全性較高。

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R285.6；R289.5

A

1006-4931（2015）22-0181-02

2015-03-18；

2015-05-20）