褚瑞明，邱福庭，張亞軍，吳小輝，趙宏巖

（1.河北省豐寧滿族自治縣黃旗中心衛(wèi)生院，河北承德068350；2.河北省豐寧滿族自治縣中醫(yī)院，河北承德068350）

胸腔內(nèi)輸注順鉑、吉西他濱、白介素-2治療惡性胸腔積液53例

褚瑞明1，邱福庭2，張亞軍1，吳小輝1，趙宏巖1

（1.河北省豐寧滿族自治縣黃旗中心衛(wèi)生院，河北承德068350；2.河北省豐寧滿族自治縣中醫(yī)院，河北承德068350）

目的觀察并對比胸腔置管引流并胸腔內(nèi)聯(lián)合輸注順鉑（DDP）、吉西他濱（GEM）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）與置管引流并輸注DDP+IL-2兩種方案治療惡性胸腔積液的近期療效。方法將2013年1月至2014年12月收治的103例晚期肺癌并惡性胸腔積液患者隨機(jī)分為聯(lián)合組（53例）與對照組（50例），兩組均在B超引導(dǎo)下實(shí)施胸腔穿刺并置管引流治療方案，排凈積液后，聯(lián)合組胸腔內(nèi)聯(lián)合注入DDP+GEM+IL-2方案，對照組局部輸注DDP+IL-2方案，兩組均每周注藥1次，連續(xù)3～4次，化學(xué)治療結(jié)束后2個(gè)月判定胸腔積液療效并對比兩組藥物毒性反應(yīng)和并發(fā)癥。結(jié)果治療結(jié)束后2個(gè)月，兩組胸腔積液治療總體療效構(gòu)成未見顯著性差異（Z=-1.889，P=0.070）；聯(lián)合組總緩解率（84.91%）、臨床獲益率（96.23%）均高于對照組（68.00%，90.00%），兩組總緩解率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.114，P=0.043）。治療過程中出聯(lián)合組骨髓抑制（39.62%）、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率（32.08%）大幅高于對照組（22.00%，22.00%），兩組骨髓抑制發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（fisher，P=0.042），其余藥物毒性反應(yīng)發(fā)生率與并發(fā)癥發(fā)生率相近，無顯著性差異（P＞0.05）。結(jié)論胸腔置管引流基礎(chǔ)上，局部輸注DDP+GEM+IL-2治療惡性胸腔積液的近期療效優(yōu)于輸注DDP+IL-2方案，但要警惕聯(lián)合用藥加重的骨髓抑制與胃腸道反應(yīng)。

肺癌；惡性胸腔積液；胸腔置管引流；順鉑；吉西他濱

晚期肺癌累及胸膜常引起惡性胸腔積液，從而極易引起呼吸困難、肺不張、縱隔移位或心力衰竭等并發(fā)癥，預(yù)后較差。胸腔穿刺置管引流并局部應(yīng)用化學(xué)治療藥物是惡性胸腔積液的最主要治療方法［1］。筆者比較了在胸腔置管引流基礎(chǔ)上局部輸注順鉑（DDP）+吉西他濱（GEM）+白細(xì)胞介素-2（IL-2）方案與DDP+IL-2方案的近期療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取醫(yī)院2013年1月至2014年12月收治的肺癌晚期并惡性胸腔積液患者103例，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜70歲；肺癌經(jīng)穿刺病理檢查確診；卡氏生活質(zhì)量評(píng)分（KPS評(píng)分）60分以上；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；不宜行外科手術(shù)或放棄外科手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能、凝血功能異常；精神障礙。將103例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組（53例）和對照組（50例）。兩組患者一般資料比較，未見顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。1.2方法

兩組均采用B超定位穿刺并放置16號(hào)中心靜脈導(dǎo)管持續(xù)引流，引流量維持在40～50mL/min，首日引流2 000mL左右。聯(lián)合組在上述引流基礎(chǔ)上經(jīng)超聲檢查無胸腔積液后，采用DDP+ GEM+IL-2胸腔內(nèi)輸注，將DDP（澳大利亞Hospira Australia Pty Ltd，進(jìn)口藥品注冊證號(hào)H20090521，規(guī)格為每支50 mL∶50 mg）60mg+0.9%氯化鈉注射注射液40mLGEM（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113371，規(guī)格為每支200 mg）400 mg/m2+ 0.9%氯化鈉注射液50mL、IL-2（上海華新生物高技術(shù)有限公司，國藥準(zhǔn)字S10970042，規(guī)格為每瓶10萬IU）200 U+0.9%氯化鈉注射液20mL經(jīng)三通閥、中心靜脈導(dǎo)管注入胸腔行局部化學(xué)治療，閉管24 h后開放引流，每周注藥1次，共治療3～4次。對照組在胸腔置管引流基礎(chǔ)上，局部輸注DDP+IL-2，藥物劑量、輸注頻次及化學(xué)治療周期同聯(lián)合組。

表1 兩組患者基礎(chǔ)臨床特征比較［例（%）］

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

化學(xué)治療結(jié)束后2個(gè)月依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）癌性滲液療效判定胸腔積液療效［2］：完全緩解（CR），胸腔積液消失并維持1個(gè)月以上，癥狀消失；部分緩解（PR），治療1個(gè)月后胸腔積液重新出現(xiàn)，較治療前減少50%，癥狀改善；穩(wěn)定（SD），治療l個(gè)月后胸腔積液重新出現(xiàn)，與治療前無變化；疾病進(jìn)展（PD），治療1個(gè)月后胸腔積液重新出現(xiàn)，較治療前增加。前兩者合計(jì)為總緩解，前三者合計(jì)為臨床獲益。觀察并記錄藥物毒性反應(yīng)和并發(fā)癥，藥物毒性反應(yīng)及嚴(yán)重程度按照美國國立癌癥研究所制訂的常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC 3.0版判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Epidata 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫，SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，定量數(shù)據(jù)比較行u檢驗(yàn)，定性數(shù)據(jù)比較行χ2檢驗(yàn)或四格表數(shù)據(jù)fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2和表3。

3 討論

肺癌引發(fā)的胸腔積液占惡性胸腔積液的24%～42%［3］，患者心肺功能嚴(yán)重受限，且積液產(chǎn)生快，液量多，常引發(fā)呼吸與心力衰竭。目前治療惡性胸腔積液較有效的方法是胸腔置管引流，在排盡積液后局部灌注化學(xué)治療藥物，殺滅腫瘤細(xì)胞并產(chǎn)生化學(xué)性胸膜炎，人為造成胸膜粘連，閉合胸腔，達(dá)到減少積液產(chǎn)生的目的。

表2 兩組患者惡性胸腔積液療效比較［例（%）］

表3 兩組患者治療期間藥物毒性反應(yīng)與并發(fā)癥比較

DDP是常用非特異性鉑類廣譜抗癌藥物，也是治療惡性胸腔積液的首選腔內(nèi)給藥，通過與腫瘤DNA鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂。胸腔內(nèi)給藥可直接殺傷積液中的癌細(xì)胞，并通過胸膜吸收經(jīng)血液循環(huán)，控制原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶。胸腔內(nèi)給藥局部DDP峰值濃度和濃度時(shí)間曲線下面積分別是血漿的20倍和12倍［4］。單用DDP胸腔內(nèi)注藥治療惡性胸腔積液的總體緩解率可達(dá)50%～61.7%［5-6］。IL-2是活化T淋巴細(xì)胞分泌的具有多種生物活性的細(xì)胞因子，可通過介導(dǎo)刺激淋巴因子，激活淋巴細(xì)胞增殖及抗體分泌，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活力等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用［7］。IL-2無明顯藥物毒性，胸腔給藥后可直接解除腫瘤局部的免疫抑制狀態(tài)，促進(jìn)局部抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)殺傷活性，聯(lián)合DDP胸腔內(nèi)注藥治療惡性胸腔積液的總有效率較單純DDP注藥能提高8%～14%［8］。本研究中，對照組胸腔內(nèi)灌注DDP+IL-2治療結(jié)束后2個(gè)月，惡性胸腔積液總緩解率與臨床獲益率分別為68.00%和90.00%，說明胸腔置管引流基礎(chǔ)上局部灌注DDP+IL-2效果較顯著。

GEM為脫氧胞嘧啶核苷類似物，是核苷酸還原酶抑制劑，主要作用于細(xì)胞周期中的DNA合成期中的S期，促進(jìn)DNA鏈斷裂，抑制DNA合成及通過細(xì)胞毒作用促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。GEM對非小細(xì)胞肺癌單藥有效率為20%～24%［8］。DDP聯(lián)合GEM構(gòu)成的GP方案是國際上治療非小細(xì)胞肺癌的一線化療方案［9］。本研究中，聯(lián)合組總體緩解率顯著高于對照組水平，臨床獲益率較對照組高6%，說明DDP+IL-2聯(lián)合GEM更能有效提高惡性胸腔積液臨床療效。不良反應(yīng)發(fā)生率方面，聯(lián)合組治療中骨髓抑制發(fā)生率顯著高于對照組，對照組患者中未出現(xiàn)Ⅲ度及以上骨髓抑制病例，聯(lián)合組出現(xiàn)2例Ⅲ度骨髓抑制患者，主要表現(xiàn)為血紅蛋白與血小板下降，經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)并耐受局部用藥；同時(shí)聯(lián)合組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較對照組高10%，給予格拉司瓊等藥物止吐后明顯好轉(zhuǎn)。上述結(jié)果提示，在胸腔內(nèi)聯(lián)合輸注GEM后，要高度警惕增加骨髓抑制發(fā)生率的趨勢。

綜上所述，在胸腔置管引流治療惡性胸腔積液基礎(chǔ)上，局部灌注DDP+GEM+IL-2方案近期療效優(yōu)于DDP+IL-2方案，但同時(shí)藥物毒性反應(yīng)尤其是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯增加，因此治療前要高度警惕聯(lián)合用藥帶來的藥物毒性發(fā)生率增加。

［1］苑學(xué)，戶曉東，徐昌，等.微創(chuàng)胸膜腔中心靜脈導(dǎo)管置管治療惡性胸腔積液60例［J］.臨床誤診誤治，2009，22（8）：19-20.

［2］董同章.中心靜脈導(dǎo)管置管聯(lián)合胸腔內(nèi)化療治療惡性胸水21例療效觀察［J］.臨床肺科雜志，2012，17（2）：364-365.

［3］楊貴發(fā).復(fù)方苦參注射液聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液近期療效觀察［J］.中國醫(yī)藥，2012，7（9）：1 079-1 080.

［4］彭生才，袁志平，黃勝蘭.胸腔內(nèi)注射吉西他濱治療肺癌血性胸腔積液臨床觀察［J］.西部醫(yī)學(xué)，2013，25（12）：1 805-1 807.

［5］周俊翔，蔣剛.胸腔注射白細(xì)胞介素-2對照順鉑治療惡性胸腔積液的Meta分析［J］.中國藥業(yè)，2014，23（14）：25-29.

［6］曹軍麗，張麗嬌，任春振，等.胸腔置管引流后灌注香菇多糖與IL-2治療惡性胸腔積液的臨床觀察［J］.山東醫(yī)藥，2010，50（40）：58-59.

［7］盧進(jìn)，尹序德，陳萍，等.吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑與聯(lián)合順鉑治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)研究［J］.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2008，35（13）：2 561-2 563.

［8］戴海玲，庫艷麗.兩種不同方法檢測CA125，CA153，CA199的觀察［J］.中國熱帶醫(yī)學(xué)，2010，10（9）：1 145-1 147.

［9］胡曉華.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)性肺癌52例的效果及護(hù)理體會(huì)［J］.中國藥業(yè)，2013，22（11）：141-142.

RR969.4；R979.1

A

1006-4931（2015）22-0048-02

2015-05-07）