王永成 李曉

摘要：心血管系統(tǒng)的神經(jīng)支配受交感和副交感神經(jīng)的雙重支配，它們共同構(gòu)成心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)。正常情況下，交感與副交感神經(jīng)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，兩者的功能紊亂則會(huì)引起多種心血管疾病，高血壓并發(fā)的心臟疾病就是自主神經(jīng)功能紊亂的表現(xiàn)之一，通過(guò)干預(yù)自主神經(jīng)治療高血壓性心臟病將是臨床治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。本文探究心臟自主神經(jīng)在干預(yù)和治療高血壓性心臟病方面的療效與前景。

關(guān)鍵詞：心臟自主神經(jīng);高血壓;高血壓性心臟病

中圖分類號(hào)：R544R256文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.16721349.2015.01.024

文章編號(hào)：16721349（2015）01006703

高血壓是心血管疾病死亡的主要原因之一，長(zhǎng)期的動(dòng)脈血壓升高對(duì)機(jī)體的重要臟器影響較大，如心、腦、腎等臟器，最終導(dǎo)致這些臟器結(jié)構(gòu)與功能的改變，甚至衰竭。高血壓引起的心臟病是由于原發(fā)性高血壓患者長(zhǎng)期血壓控制不好，導(dǎo)致左心室負(fù)荷加重，左心室代償性肥厚和擴(kuò)張形成的器質(zhì)性心臟病，并可能進(jìn)一步導(dǎo)致心功能不全，嚴(yán)重者最終心力衰竭。心臟自主神經(jīng)活性在高血壓性心臟病的發(fā)生發(fā)展及治療中發(fā)揮重要作用。因此，探討高血壓性心臟病的神經(jīng)源機(jī)制，在治療高血壓并發(fā)的心臟疾病中具有重要意義。

1自主神經(jīng)在心臟的分布及功能

心臟同時(shí)受交感與副交感神經(jīng)的支配，心臟的交感神經(jīng)系統(tǒng)由心內(nèi)神經(jīng)節(jié)、心外神經(jīng)節(jié)、中樞神經(jīng)等部分組成，并廣泛分布于心肌、傳導(dǎo)系統(tǒng)、心瓣膜組織等處[1]，交感神經(jīng)在調(diào)節(jié)心率、傳導(dǎo)、心肌收縮、舒張等方

面發(fā)揮了重要作用[2]。支配心臟的交感神經(jīng)起源于脊髓胸1～5段灰質(zhì)的側(cè)角神經(jīng)元，經(jīng)交感神經(jīng)干上行至頸上、中、下（ 星狀） 神經(jīng)節(jié)進(jìn)行換元后分別發(fā)出節(jié)后纖維，走行至主動(dòng)脈弓后、下方與心臟副交感神經(jīng)共同構(gòu)成心臟神經(jīng)叢，后者再發(fā)出分支支配心臟。

交感神經(jīng)支配具有明顯的功能不對(duì)稱性，實(shí)驗(yàn)證明[3]刺激右側(cè)交感神經(jīng)興奮竇房結(jié)使心率加快，并降低了室性心律失常的易感性;刺激左側(cè)交感神經(jīng)使血壓上升、心室收縮加強(qiáng)，同時(shí)使心室顫動(dòng)閾值降低。但心臟的交感神經(jīng)支配也并非絕對(duì)不對(duì)稱， Brandys等[4]認(rèn)為刺激右側(cè)交感神經(jīng)節(jié)，79%同時(shí)表現(xiàn)為心室收縮加強(qiáng)與心率加快，而刺激左側(cè)交感神經(jīng)節(jié)，則62%表現(xiàn)為單純心室收縮加強(qiáng)，無(wú)一表現(xiàn)為單純心率加快。在房室結(jié)阻滯后，兩側(cè)交感神經(jīng)節(jié)刺激都能誘發(fā)室性心動(dòng)過(guò)速、室顫的發(fā)生。呂靖等[5]在對(duì)心臟交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放的電化學(xué)研究中，采用監(jiān)測(cè)離體心肌組織切片（芯片），及在位心臟交感神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）釋放的碳纖電極及金絲電極技術(shù)，首次實(shí)現(xiàn)了芯片及在位心臟的交感神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素釋放的實(shí)時(shí)記錄。利用該技術(shù)研究了心室肌及竇房結(jié)交感神經(jīng)的活動(dòng)特征及調(diào)節(jié)機(jī)制，并開(kāi)展了針對(duì)某些疾病模型的心臟交感神經(jīng)功能的研究。這一研究成果對(duì)于推動(dòng)外周器官（特別是心臟）的自主神經(jīng)調(diào)控研究將發(fā)揮應(yīng)有的作用。

心臟迷走神經(jīng)系統(tǒng)由迷走神經(jīng)干、迷走神經(jīng)叢和迷走神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元組成[6]。心臟迷走神經(jīng)起自腦干的腦神經(jīng)核，通過(guò)迷走神經(jīng)傳出，在位于心臟脂肪墊的神經(jīng)節(jié)，激活乙酰膽堿煙堿樣受體（N受體），交換神經(jīng)元后，發(fā)出節(jié)后神經(jīng)纖維，到達(dá)心臟，激活乙酰膽堿毒蕈樣受體（M受體）[7]。研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)的迷走神經(jīng)纖維主要支配竇房結(jié)細(xì)胞及心房肌細(xì)胞，左側(cè)的迷走神經(jīng)纖維主要分布在心房及房室結(jié)。Chiou等[8]發(fā)現(xiàn)了位于上腔靜脈和主動(dòng)脈交界區(qū)的（SVCAO）脂肪墊，被認(rèn)為是迷走神經(jīng)的第一站，大部分迷走神經(jīng)傳出到心房都經(jīng)SVCAO脂肪墊到右肺靜脈（RPV）脂肪墊和下腔靜脈左房（IVCLA）脂肪墊，然后才到達(dá)兩側(cè)心房。

2自主神經(jīng)活性對(duì)心血管系統(tǒng)的影響機(jī)制

交感神經(jīng)過(guò)度興奮[9]，使體內(nèi)兒茶酚胺釋放增加，當(dāng)兒茶酚胺與心肌細(xì)胞的β受體結(jié)合后，通過(guò)一系列的酶促反應(yīng)，使細(xì)胞膜離子通道發(fā)生改變，進(jìn)而發(fā)生交感風(fēng)暴，早期典型表現(xiàn)是快速性心律失常和血壓明顯增高，發(fā)作時(shí)會(huì)出現(xiàn)急劇發(fā)作性暈厥、意識(shí)障礙、血壓下降、抽搐等，甚至心臟停搏、死亡。交感神經(jīng)興奮時(shí)釋放的兒茶酚胺類物質(zhì)可刺激心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致左心室肥厚，同時(shí)引起全身動(dòng)脈壓升高，左心室后負(fù)荷增加，引起心血管重構(gòu)，機(jī)體代償功能也隨之增加，又將產(chǎn)生大量?jī)翰璺影?，使心率加快、心肌代謝增加，致使心肌耗氧量增加，進(jìn)一步加重心臟重構(gòu)、心臟擴(kuò)大，最終導(dǎo)致心力衰竭。

迷走神經(jīng)是心臟抑制神經(jīng)，對(duì)心臟的作用主要表現(xiàn)為負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)和負(fù)性肌力，當(dāng)迷走神經(jīng)興奮時(shí)可引起心率下降，房室傳導(dǎo)減慢，心肌收縮力減弱，使心輸出量減少，導(dǎo)致動(dòng)脈血壓下降。迷走神經(jīng)刺激能明顯抑制心室重構(gòu)，延緩心力衰竭的進(jìn)展，Zhang等[10]對(duì)心力衰竭犬給予長(zhǎng)期頸部迷走神經(jīng)刺激后發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組左室舒張末和收縮末內(nèi)徑明顯降低，左室射血分?jǐn)?shù)明顯升高，心率變異性及壓力反射敏感性明顯改善，血漿去甲腎上腺素、C反應(yīng)蛋白及血管緊張素Ⅱ水平明顯下降。

3自主神經(jīng)系統(tǒng)在高血壓性心臟病中的作用機(jī)制

通過(guò)對(duì)高血壓患者和高血壓動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)[11]，交感神經(jīng)（SNA）活性增強(qiáng)與血壓升高的幅度呈正相關(guān)。當(dāng)血壓小幅度升高時(shí)，血漿去甲腎上腺素水平就會(huì)增加，通過(guò)血漿去甲腎上腺素放射性標(biāo)記技術(shù)，證實(shí)臨界或者輕度的高血壓患者交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，特別在心臟和腎臟部位的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)更為明顯。交感神經(jīng)分別通過(guò)α和β腎上腺素能受體引起高血壓患者心肌纖維化和肥厚，對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接的損傷作用，并通過(guò)炎癥反應(yīng)增加心肌損傷的程度[12]，在高血壓并發(fā)心室肥厚患者中，左或者右心室肥厚的程度與交感神經(jīng)活性增強(qiáng)的程度呈正相關(guān)，在高血壓并發(fā)心力衰竭患者，即使是輕或者中等程度的心力衰竭，交感神經(jīng)活性也會(huì)增強(qiáng)，并伴隨著心力衰竭嚴(yán)重程度的增加而增強(qiáng)。交感神經(jīng)活性增強(qiáng)也會(huì)引起心律失常的發(fā)生，包括期前收縮、室性心律失常、房顫等[13]。作為與交感神經(jīng)密切相關(guān)的另一種心臟自主神經(jīng)，迷走神經(jīng)在心衰、心律失常、心肌損傷、心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展及治療中，占據(jù)有重要的地位。因此，通過(guò)增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性與交感神經(jīng)建立新的平衡狀態(tài)，成為心血管疾病治療的新的方向。

4干預(yù)心臟自主神經(jīng)活性治療高血壓性心臟病

高血壓性心臟病是長(zhǎng)期血壓控制不良出現(xiàn)的以左心室肥厚為主要表現(xiàn)的心臟疾病，降壓治療是治療此病的基礎(chǔ)。心臟自主神經(jīng)活性在高血壓性心臟病的形成中，占據(jù)了重要地位。因此干預(yù)心臟自主神經(jīng)活性必將是臨床治療高血壓性心臟病的一個(gè)新靶點(diǎn)。

交感神經(jīng)通過(guò)α和β腎上腺素能受體引起高血壓患者心肌纖維化和肥厚，故可以通過(guò)干預(yù)α和β受體治療高血壓性心臟病。中樞性的α受體阻斷藥（利血平、甲基多巴）等，能夠抑制交感神經(jīng)的活性[9]。目前臨床主要使用的是選擇性的α1受體阻斷藥，長(zhǎng)期服用此類藥物可有效治療高血壓患者并發(fā)的左心室肥厚。β受體阻滯劑通過(guò)拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活而發(fā)揮降壓作用，主要的降壓機(jī)制包括減慢心率，降低心排血量，改善壓力感受器的血壓調(diào)整節(jié)功能，以及改善心室重塑，提高左室射血分?jǐn)?shù)等。倍他樂(lè)克是脂溶性、高選擇性的β1受體阻滯劑，主要是降低心臟迷走神經(jīng)張力，減慢心率，延長(zhǎng)舒張期，抑制神經(jīng)體液活性，降低左心室舒張期的壓力，從而達(dá)到降壓改善心室重塑的作用[14]。許巧玲等[15]觀察美托洛爾對(duì)高血壓性心臟病患者左室心肌質(zhì)量的影響，美托洛爾應(yīng)用于高血壓心臟病患者，可有效降低血壓和減慢心率，減少心肌耗氧量，降低左室負(fù)荷及神經(jīng)激素的活動(dòng)，減輕左室肥厚。

迷走神經(jīng)對(duì)心臟的保護(hù)作用一方面是通過(guò)突觸末端的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿作用于心肌細(xì)胞上相應(yīng)受體來(lái)實(shí)現(xiàn)的，因此增加迷走神經(jīng)突觸末端乙酰膽堿濃度可能會(huì)產(chǎn)生與刺激迷走神經(jīng)相類似的作用。研究發(fā)現(xiàn)[16]多奈哌齊能明顯降低心血管事件死亡率，對(duì)心臟有保護(hù)作用，作為一種新的膽堿酯酶抑制劑，多奈哌齊可能通過(guò)抑制突觸末端膽堿酯酶活性，增加乙酰膽堿的活性，進(jìn)而對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。Okazaki等[17]給予心肌梗死后的小鼠多奈哌齊治療6周后發(fā)現(xiàn)，治療組小鼠心室重構(gòu)明顯減輕，多奈哌齊對(duì)心肌梗死后心臟功能有明顯的保護(hù)作用。另外，生理情況下NO參與了迷走神經(jīng)對(duì)心臟的調(diào)節(jié)，在病理狀態(tài)下，心肌細(xì)胞誘導(dǎo)一氧化氮合酶（iNOS）合成，刺激迷走神經(jīng)，可使其末梢的神經(jīng)型一氧化氮合酶（nNOS）合成，增加NO和乙酰膽堿的釋放。研究發(fā)現(xiàn)[18]長(zhǎng)期的迷走神經(jīng)刺激能明顯提高NO的合成，促進(jìn)左室功能的改善，而阻斷其神經(jīng)末梢的NO合成則明顯加重心衰，提示副交感刺激能通過(guò)NO改善心功能。此外，迷走神經(jīng)刺激能夠增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，延緩心衰患者心肌重構(gòu)，增加心肌組織一氧化氮釋放及細(xì)胞間縫隙連接蛋白表達(dá)，減少破壞性炎癥因子表達(dá)[19]。Schwartz[20]認(rèn)為迷走神經(jīng)刺激療法治療心衰是有效的，能夠使左室射血分?jǐn)?shù)、左心室收縮末期容積、心率變異性等有所改善。

5展望

高血壓性心臟病的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與血壓持續(xù)升高，腎素血管緊張素系統(tǒng)激活等有關(guān)[21]，但高血壓性心臟病的神經(jīng)源機(jī)制在其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，自主神經(jīng)相關(guān)的藥物治療成為治療高血壓性心臟病的新方向。中醫(yī)藥在干預(yù)自主神經(jīng)活性方面同樣具有很大的優(yōu)勢(shì)，針灸、耳穴等對(duì)穴位的刺激也能提高迷走神經(jīng)活性，已達(dá)到治療心血管疾病的目的。目前通過(guò)干預(yù)自主神經(jīng)活性治療高血壓性心臟病具有一定的臨床療效，也間接說(shuō)明自主神經(jīng)活性對(duì)高血壓性心臟病患者的影響價(jià)值很大，但其價(jià)值需要進(jìn)一步探究。

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（收稿日期：20140430）

（本文編輯王雅潔）