魏華民 常敏 吳紅金

摘要：過去認(rèn)為長(zhǎng)鏈非編碼RNA是轉(zhuǎn)錄“噪音”而無實(shí)際功能，現(xiàn)在逐漸發(fā)現(xiàn)其在調(diào)控基因表達(dá)、染色質(zhì)修飾、調(diào)節(jié)mRNA轉(zhuǎn)錄等方面起重要作用。近年來對(duì)其在心力衰竭的病理進(jìn)程、預(yù)后判斷及基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的作用已進(jìn)行了初步研究。本研究就長(zhǎng)鏈非編碼RNA與心力衰竭的關(guān)系作一簡(jiǎn)要綜述。

關(guān)鍵詞：心力衰竭;長(zhǎng)鏈非編碼RNA

中圖分類號(hào)：R541R256文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.16721349.2015.01.009

文章編號(hào)：16721349（2015）01002303

各種不同類型的長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）在心力衰竭過程中的調(diào)控作用逐漸成為近期的研究熱點(diǎn)。本研究就lncRNA的概念與分類，以及其在心力衰竭相關(guān)心臟發(fā)育及缺血、非缺血原因?qū)е滦牧λソ咧械恼{(diào)控作用作一簡(jiǎn)要綜述。

1lncRNA

研究證實(shí)，約90%以上的哺乳類動(dòng)物基因組被轉(zhuǎn)錄，但目前關(guān)于心肌轉(zhuǎn)錄譜的研究主要集中在mRNA和microRNA，而這只占總轉(zhuǎn)錄本的約1%，另外的大部分被轉(zhuǎn)錄為lncRNA[1]。lncRNA是一類長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸，非編碼蛋白的RNA分子，存在于細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，是RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物。長(zhǎng)時(shí)間以來一直被認(rèn)為是基因轉(zhuǎn)錄的“噪音”，不具有任何生物學(xué)功能。隨著人類基因組研究的進(jìn)展，越來越多的證據(jù)表明，lncRNA在轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄后調(diào)控及表觀遺傳修飾等水平調(diào)控基因的表達(dá)并且在正常生理過程中也發(fā)揮重要作用[25]。

lncRNA有多種不同的來源，目前認(rèn)為主要有以下5個(gè)方面[2]：①蛋白編碼基因結(jié)構(gòu)中斷轉(zhuǎn)變?yōu)閘ncRNA;②染色質(zhì)重新排列導(dǎo)致兩個(gè)未轉(zhuǎn)錄的基因與另外獨(dú)立的基因合并產(chǎn)生一個(gè)有多個(gè)外顯子的lncRNA;③由非編碼基因轉(zhuǎn)錄過程中產(chǎn)生;④由串聯(lián)復(fù)制產(chǎn)生鄰近的非編碼RNA;⑤插入一個(gè)轉(zhuǎn)座子而產(chǎn)生有功能的非編碼RNA。根據(jù)它們?cè)诨蚪M上相對(duì)于蛋白編碼基因的位置可以將lncRNA分為正義、反義、內(nèi)含子、雙向、基因間五類[2，4]。詳見圖1。

2lncRNA與心力衰竭相關(guān)心臟發(fā)育

多種lncRNA動(dòng)態(tài)參與了心臟的發(fā)育過程，其中與心臟功能相關(guān)的主要有Fendrr，其表達(dá)于新生的側(cè)

板中胚層，與心臟該層的發(fā)育過程有關(guān)，F(xiàn)endrr可調(diào)節(jié)諸如GATA6，NKX25，F(xiàn)OXF1，TBX3，IRX3及

PITX2等重要轉(zhuǎn)錄因子啟動(dòng)子的表觀遺傳變化及調(diào)節(jié)賴氨酸組蛋白H3的甲基化，在轉(zhuǎn)錄激活調(diào)節(jié)中起到重要作用。Fendrr表達(dá)缺失使心肌細(xì)胞在心臟發(fā)育的晚期階段增殖異常而導(dǎo)致心臟發(fā)育不全、心室壁變薄，進(jìn)一步使大鼠因異常心臟功能而死亡[6]。此外，在胚胎心臟成型的過程中，仍有許多諸如Braveheart等lncRNA參與[7]，這可能與先天性心臟病等心臟發(fā)育異常所致的心力衰竭有關(guān)。

3lncRNA與心力衰竭

除先天發(fā)育異常所致的各種心臟病心力衰竭外，常見的缺血性心力衰竭如冠心病心力衰竭，非缺血性心力衰竭如肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病等疾病導(dǎo)致的心力衰竭均有l(wèi)ncRNA的參與，其中71%為線粒體lncRNA，且衰竭心肌lncRNA的表達(dá)存在病因?qū)W差異，和mRNAs或microRNAs相比，其表達(dá)譜的差異能區(qū)分缺血或非缺血性心力衰竭[8]。

3.1lncRNA與缺血性心力衰竭不同來源的lncRNA在心力衰竭中可能有不同的價(jià)值，在心臟重塑，預(yù)后判斷、心功能影響等方面有不同的作用。Li等[9]對(duì)此進(jìn)行了初步研究，發(fā)現(xiàn)在異丙腎上腺素誘發(fā)的缺血性急性心力衰竭大鼠模型中，通過基因芯片篩選及熒光定量PCR驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)心臟組織、全血及血漿中共有32個(gè)lncRNA表達(dá)量高于2倍，且存在不同的變化，大多數(shù)正義lncRNA在此三種樣本中表達(dá)一致，而反義lncRNA只與心臟組織中基因表達(dá)相同，與血漿或全血中的改變相反，這樣的現(xiàn)象使我們認(rèn)識(shí)到心力衰竭時(shí)lncRNA可能來源于外周血細(xì)胞或其他組織，與損傷帶來的lncRNA異常表達(dá)相互影響，即保護(hù)性lncRNA與損傷性lncRNA相互作用，從而在心臟的損傷修復(fù)中起到一定的作用。

一項(xiàng)關(guān)于心肌梗死后心力衰竭的研究經(jīng)全基因組分析發(fā)現(xiàn)，心臟組織中l(wèi)ncRNA 不僅在心肌梗死后心力衰竭過程中的心肌重塑起到調(diào)節(jié)作用，而且可作為心肌梗死后心力衰竭的預(yù)后指標(biāo)。心肌組織的芯片分析發(fā)現(xiàn)，2831個(gè)lncRNA分子探針中有許多不同種類的lncRNA參與心臟重構(gòu)的過程，其中最主要的為NR028427及ENSMUST00000100512，分別命名為心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1（MIRT1）和心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（MIRT2），它們均和多種心肌重構(gòu)基因有關(guān)，并和心臟射血功能呈正相關(guān)[10]。另一項(xiàng)關(guān)于缺血性心力衰竭心臟組織lncRNA 的研究發(fā)現(xiàn)，和mRNAs或microRNAs相比，心肌病相關(guān)lncRNA的表達(dá)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)變化更為敏感，且發(fā)現(xiàn)順式作用元件調(diào)控基因表達(dá)是心臟lncRNA激活的主要機(jī)制，與反式作用因子無關(guān)[8]。

在外周血細(xì)胞部分lncRNA表達(dá)分析的研究中，證實(shí)另外2個(gè)lncRNA KCNQ1OT1與ANRIL在包括人口特征、臨床數(shù)據(jù)及心臟生化指標(biāo)的多參數(shù)模型中，也具有增加預(yù)后判斷的價(jià)值，也是心室重構(gòu)的潛在相關(guān)指標(biāo)[11]。最近的一項(xiàng)研究顯示，無論是心肌梗死后心力衰竭還是非缺血原因?qū)е碌男牧λソ?，線粒體lncRNA uc022bps.1（LIPCAR）可獨(dú)立于其他風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，預(yù)測(cè)心血管疾病相關(guān)死亡[12]。

3.2lncRNA與非缺血性心力衰竭心力衰竭的另一個(gè)重要方面是適應(yīng)不良性心肌細(xì)胞肥大，多由壓力負(fù)荷或血管緊張素Ⅱ等因素導(dǎo)致，研究發(fā)現(xiàn)lncRNA可作為該種心力衰竭的潛在治療靶點(diǎn)。在血管緊張素Ⅱ?qū)е碌男∈笮募》屎窈图?xì)胞肥大的模型中，心肌肥厚相關(guān)因子CHRF可作為內(nèi)源性海綿體，抑制miR489的表達(dá)及活性，而高表達(dá)的miR489可通過下調(diào)目的基因即髓樣分化因子初次應(yīng)答基因88（Myd88）的表達(dá)而起到抑制心肌肥厚的作用，所以CHRF可作為心肌肥厚的潛在治療靶點(diǎn)[5]。

在主動(dòng)脈縮窄造成的壓力負(fù)荷模型中，Han等[13]揭示了一種全新的心力衰竭相關(guān)lncRNA染色質(zhì)相互作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)在心臟收縮相關(guān)分子發(fā)動(dòng)機(jī)蛋白的編碼基因位點(diǎn)，即肌球蛋白重鏈7（Myh7）基因位點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄本中，存在一系列的lncRNA，小鼠的這些轉(zhuǎn)錄本被命名為肌球蛋白重鏈相關(guān)RNA轉(zhuǎn)錄本（Myheart或Mhrt），Mhrt表達(dá)抑制是病理性壓力負(fù)荷導(dǎo)致肥厚性心肌病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，恢復(fù)其表達(dá)水平可使心臟免于過度肥厚及發(fā)生心力衰竭，這種心臟保護(hù)性的lncRNA可能也是心力衰竭治療的潛在靶點(diǎn)。

4小結(jié)

lncRNA作為表觀遺傳學(xué)重要的研究范疇之一，其在心臟的發(fā)育、心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸被認(rèn)識(shí)。但仍有許多l(xiāng)ncRNA的確切作用尚不清楚，它們之間的相互作用及其與其他非編碼及編碼RNA 之間的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控作用尚需進(jìn)一步研究。相信隨著基因芯片及新一代基因測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，更多的lncRNA在心力衰竭的作用將被揭示，這都將為心力衰竭的診斷、治療及預(yù)后判斷以及中藥抗心力衰竭的機(jī)制研究等提供新視角。

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（收稿日期：20141110）

（本文編輯王雅潔）