羅華兵
摘要:目的:探討姜黃素在治療神經退行性疾病方面的研究進展。方法:總結姜黃素在神經退行性疾病不同實驗模型中的作用,并基于1010例老年癡呆亞洲人的一個大群體調查進行了姜黃素效果的流行病學研究。結論:姜黃素能幫助幾種神經退行性疾病和其它衰老相關疾病明顯改善健康狀態(tài),可能成為神經退行性疾病營養(yǎng)干預的候選藥物。
姜黃素是從姜科、天南星科中的一些植物的根莖中提取的一種化學成分,為橙黃色結晶粉末,味稍苦。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以防止體外和細胞培養(yǎng)中Aβ聚集物的形成[1],說明姜黃素可以改變動物模型和潛伏期病人體內蛋白聚集的影響。姜黃素在以形成聚集的纖維蛋白沉積為特征的特殊類型疾病中起有利作用。接下來我們將總結姜黃素在神經退行性疾病不同實驗模型中的作用,推測在不久的將來該領域的發(fā)展方向并重點介紹在嚙齒類動物模型實驗和人類臨床實驗中對姜黃素的研究進展。
1.神經退行性疾病及其機制特征
1.1帕金森?。≒arkinsons disease,PD)
PD以運動徐緩,震顫,強直,癡呆和抑郁為主要特征。在分子水平上,運動障礙與黑質神經元內病理性球狀包涵體,又稱Lewy小體有關,同時伴有黑質紋狀體神經元的丟失。PD的發(fā)病機制還不是很清楚。但是,衰老過程中紋狀體神經元的丟失可能引發(fā)或者促進疾病的發(fā)展。環(huán)境毒素,興奮性毒素,氧化應激或者a-syncline基因的突變都可加快病理進程。因為黑質中多巴胺能神經元的缺失,紋狀體膽堿能神經元的功能去抑制,導致膽堿能/多巴胺能神經遞質的失調。多巴胺(Dopamine, DA)不能透過血腦屏障,藥理學治療PD主要致力于發(fā)展可以增強腦內多巴胺能作用或者降低膽堿能活性的藥物。
1.2阿爾茨海默?。浚ˋlzheimer disease,AD)
AD是神經退行性疾病,最初以短期記憶丟失和認知障礙為特征,最終發(fā)展為癡呆。這種疾病與特殊的腦病變有關,包括神經纖維堆積和老年斑(β-淀粉狀蛋白,A-β)產生。老年斑中聚集的Aβ有一個β折疊二級結構并形成纖維絲。AD進展過程中大量神經細胞丟失(在基底前腦,海馬和相關大腦皮質)。在分子水平,這些神經元的丟失和膽堿乙酰基轉移酶活性下降有關,最后導致ACh水平的明顯降低?,F(xiàn)在沒有藥物可以抑制這種神經退化。目前,針對AD的潛在抗淀粉樣沉積治療措施主要集中于淀粉樣蛋白級聯(lián)理論,例如抗體疫苗或金屬絡合劑治療[2, 3]。
1.3亨廷頓?。╤untington,HD)
HD是Htt基因常染色體顯性突變引起的神經退行性疾病。蛋白聚集的改變影響肌肉協(xié)調,導致異常的不隨意運動,如舞蹈病,還有認知和精神疾病。丁苯那嗪,囊泡單胺轉運蛋白2(VMT2)可以促進多巴胺降解,用來治療HD舞蹈病,但對HD本身無療效。
目前治療PD,AD和HD的藥物除了改善癥狀,并沒有神經保護的作用或者改善病程的能力,甚至對癥狀的緩解也是暫時的[4]。另外,所有的這些化合物具有高毒性并可引起嚴重的副作用(惡心,胃痙攣,頭暈,嗜睡,失眠,頭痛,腹瀉,口干,瞳孔散大,更嚴重的譫妄,抑郁或者出現(xiàn)幻覺)。那么尋求療效好而副作用少的藥物成為現(xiàn)在研究的熱點。
2.姜黃素的嚙齒類動物實驗
2.1姜黃素對AD的作用
幾個嚙齒類動物實驗檢測到姜黃素可降低氧化應激再生;能減少微珠蛋白、突觸蛋白和突觸后信號丟失,亦能減少大鼠腦室內Aβ肽侵入導致的Aβ沉積物。Lim等對Aβ過表達的模型小鼠進行高劑量(500ppm)和低劑量(160ppm)姜黃素飼養(yǎng)6個月后檢測發(fā)現(xiàn)這兩個劑量都顯著降低蛋白氧化劑和促炎細胞因子白細胞介素-1b的水平,它們通常在這些小鼠腦內呈現(xiàn)升高趨勢。低劑量姜黃素減弱Aβ的過表達,降低氧化應激損傷,也可減少膠質纖維酸性蛋白的水平[5]。另外在一個姜黃素靜脈給藥治療Aβ過表達小鼠的試驗中出現(xiàn)一些包括斑塊的降解和損傷性神經炎的減少的有利現(xiàn)象。另外姜黃素還可以減弱昆明鼠Alcl3和D-半乳糖誘導的記憶缺失現(xiàn)象。
2.2姜黃素對PD的作用
大量數(shù)據(jù)說明了姜黃素有逆轉神經退行和改變AD相關的認知缺陷的潛能,當然也有數(shù)據(jù)顯示姜黃素可具有抵抗PD中神經退行性的保護效應。幾個研究也發(fā)現(xiàn)姜黃素在嚙齒類動物中有神經保護潛能可抵抗MPTP-和6-OHDA誘導的多巴胺能神經元的退化[6]。在這些調查中,口服和靜脈給予姜黃素可通過一系列機制抑制凋亡和誘導膠質細胞活性來調節(jié)6-OHDA導致的嚙齒類多巴胺能神經元損傷。飲食,靜脈和腹膜內姜黃素給藥可逆轉MPTP誘導的嚙齒類多巴胺能神經毒性。在這些實驗中,姜黃素可以降低氧化應激,抑制B型單胺氧化酶的活性,減弱凋亡,抑制蛋白硝化作用,升高谷胱甘肽水平,減少MPTP影響誘導的線粒體復合體1的活化[7]。
3.姜黃素的臨床試驗
近來基于1010例老年癡呆亞洲人的一個大群體調查進行了姜黃素效果的流行病學研究。在這個研究中時?;蝾l繁使用咖喱粉的受試者認知功能強于很少或者從不食用咖喱粉者。另外兩個獨立的臨床試驗證明了姜黃素的治療作用。一個是香港AD病人中實施的為期6個月,利用隨機法,安慰劑對照,雙盲的姜黃素治療效果研究[8]。在這項測試中,34名受試者開始試驗,27名完成。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素的血清水平在進食后1.5小時達到最大250nM,進水后4h達到最大270nM。未測出姜黃素的相對保護作用可能是因為安慰劑組認知減退缺失。但是,和安慰劑對照組相比,姜黃素可升高血漿中維生素E水平和增加血清Ab40,說明姜黃素可以分解腦中Aβ沉積物,釋放Aβ進入再循環(huán)和清除。第二個臨床試驗是對輕至中度AD病人的二期雙盲研究[9],在美國CA實施,每個患者接受為期6個月每日2-10mg姜黃素的治療。但未發(fā)現(xiàn)認知功能和血漿及CSF中Aβ,總tau和磷酸化tau水平變化的顯著改變。
雖然目前部分臨床實驗結果令人失望,但完全否定姜黃素在AD或PD中的作用還為時過早。另外也需要更多病例更長治療周期的實驗來改進臨床條件,延緩病程發(fā)展,改善疾病進程。
4.結論和展望
衰老是人類多種疾病的一個主要危險因素,可以延緩衰老的化合物廣受歡迎,因為它們有治療衰老相關疾病的潛能。姜黃素是一個典型代表,因為其在體外實驗中的多重有益功效已有報道。另外有很多證據(jù)表明姜黃素能幫助幾種神經退行性疾病和其它衰老相關疾病明顯改善健康狀態(tài)。
當前可利用的治療神經退行性疾病的大部分藥物手段都表現(xiàn)為功效小和多重副作用,那么利用姜黃素這種無害且低廉的化合物進行飲食干預可能成為一個治療這種疾病的主要途徑。利用姜黃素進行飲食干預的主要限制是它生物利用率有限??梢詫S素進行化學修飾,將其與親脂化合物相連或者同時服用能促進姜黃素吸收的化合物。當然,更多的實驗需要探究這種化合物在長效營養(yǎng)制品中的效用以及姜黃素確實對人類無害,這些可以促進對姜黃素在幾種神經退行性疾病發(fā)病和進程中作用的更多研究。
參考文獻:
[1]張莉莉, et al.,?姜黃素對阿爾茨海默病中Aβ誘導的神經毒性保護作用的研究進展.?亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥, 2012(08): p. 199-201.
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[9]Ringman, J.M., et al., Biochemical markers in persons with preclinical familial Alzheimer disease. Neurology, 2008.?1(2): p. 85-92.