羅華兵

摘要：目的：探討姜黃素在治療神經(jīng)退行性疾病方面的研究進(jìn)展。方法：總結(jié)姜黃素在神經(jīng)退行性疾病不同實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械淖饔?，并基?010例老年癡呆亞洲人的一個(gè)大群體調(diào)查進(jìn)行了姜黃素效果的流行病學(xué)研究。結(jié)論：姜黃素能幫助幾種神經(jīng)退行性疾病和其它衰老相關(guān)疾病明顯改善健康狀態(tài)，可能成為神經(jīng)退行性疾病營養(yǎng)干預(yù)的候選藥物。

姜黃素是從姜科、天南星科中的一些植物的根莖中提取的一種化學(xué)成分，為橙黃色結(jié)晶粉末，味稍苦。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以防止體外和細(xì)胞培養(yǎng)中Aβ聚集物的形成[1]，說明姜黃素可以改變動(dòng)物模型和潛伏期病人體內(nèi)蛋白聚集的影響。姜黃素在以形成聚集的纖維蛋白沉積為特征的特殊類型疾病中起有利作用。接下來我們將總結(jié)姜黃素在神經(jīng)退行性疾病不同實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械淖饔?，推測(cè)在不久的將來該領(lǐng)域的發(fā)展方向并重點(diǎn)介紹在嚙齒類動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)和人類臨床實(shí)驗(yàn)中對(duì)姜黃素的研究進(jìn)展。

1.神經(jīng)退行性疾病及其機(jī)制特征

1.1帕金森?。≒arkinsons disease，PD）

PD以運(yùn)動(dòng)徐緩，震顫，強(qiáng)直，癡呆和抑郁為主要特征。在分子水平上，運(yùn)動(dòng)障礙與黑質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)病理性球狀包涵體，又稱Lewy小體有關(guān)，同時(shí)伴有黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元的丟失。PD的發(fā)病機(jī)制還不是很清楚。但是，衰老過程中紋狀體神經(jīng)元的丟失可能引發(fā)或者促進(jìn)疾病的發(fā)展。環(huán)境毒素，興奮性毒素，氧化應(yīng)激或者a-syncline基因的突變都可加快病理進(jìn)程。因?yàn)楹谫|(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的缺失，紋狀體膽堿能神經(jīng)元的功能去抑制，導(dǎo)致膽堿能/多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的失調(diào)。多巴胺（Dopamine， DA）不能透過血腦屏障，藥理學(xué)治療PD主要致力于發(fā)展可以增強(qiáng)腦內(nèi)多巴胺能作用或者降低膽堿能活性的藥物。

1.2阿爾茨海默?。浚ˋlzheimer disease，AD）

AD是神經(jīng)退行性疾病，最初以短期記憶丟失和認(rèn)知障礙為特征，最終發(fā)展為癡呆。這種疾病與特殊的腦病變有關(guān)，包括神經(jīng)纖維堆積和老年斑（β-淀粉狀蛋白，A-β）產(chǎn)生。老年斑中聚集的Aβ有一個(gè)β折疊二級(jí)結(jié)構(gòu)并形成纖維絲。AD進(jìn)展過程中大量神經(jīng)細(xì)胞丟失（在基底前腦，海馬和相關(guān)大腦皮質(zhì)）。在分子水平，這些神經(jīng)元的丟失和膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶活性下降有關(guān)，最后導(dǎo)致ACh水平的明顯降低?，F(xiàn)在沒有藥物可以抑制這種神經(jīng)退化。目前，針對(duì)AD的潛在抗淀粉樣沉積治療措施主要集中于淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)理論，例如抗體疫苗或金屬絡(luò)合劑治療[2， 3]。

1.3亨廷頓?。╤untington，HD）

HD是Htt基因常染色體顯性突變引起的神經(jīng)退行性疾病。蛋白聚集的改變影響肌肉協(xié)調(diào)，導(dǎo)致異常的不隨意運(yùn)動(dòng)，如舞蹈病，還有認(rèn)知和精神疾病。丁苯那嗪，囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（VMT2）可以促進(jìn)多巴胺降解，用來治療HD舞蹈病，但對(duì)HD本身無療效。

目前治療PD，AD和HD的藥物除了改善癥狀，并沒有神經(jīng)保護(hù)的作用或者改善病程的能力，甚至對(duì)癥狀的緩解也是暫時(shí)的[4]。另外，所有的這些化合物具有高毒性并可引起嚴(yán)重的副作用（惡心，胃痙攣，頭暈，嗜睡，失眠，頭痛，腹瀉，口干，瞳孔散大，更嚴(yán)重的譫妄，抑郁或者出現(xiàn)幻覺）。那么尋求療效好而副作用少的藥物成為現(xiàn)在研究的熱點(diǎn)。

2.姜黃素的嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

2.1姜黃素對(duì)AD的作用

幾個(gè)嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到姜黃素可降低氧化應(yīng)激再生；能減少微珠蛋白、突觸蛋白和突觸后信號(hào)丟失，亦能減少大鼠腦室內(nèi)Aβ肽侵入導(dǎo)致的Aβ沉積物。Lim等對(duì)Aβ過表達(dá)的模型小鼠進(jìn)行高劑量（500ppm）和低劑量（160ppm）姜黃素飼養(yǎng)6個(gè)月后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)劑量都顯著降低蛋白氧化劑和促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1b的水平，它們通常在這些小鼠腦內(nèi)呈現(xiàn)升高趨勢(shì)。低劑量姜黃素減弱Aβ的過表達(dá)，降低氧化應(yīng)激損傷，也可減少膠質(zhì)纖維酸性蛋白的水平[5]。另外在一個(gè)姜黃素靜脈給藥治療Aβ過表達(dá)小鼠的試驗(yàn)中出現(xiàn)一些包括斑塊的降解和損傷性神經(jīng)炎的減少的有利現(xiàn)象。另外姜黃素還可以減弱昆明鼠Alcl3和D-半乳糖誘導(dǎo)的記憶缺失現(xiàn)象。

2.2姜黃素對(duì)PD的作用

大量數(shù)據(jù)說明了姜黃素有逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行和改變AD相關(guān)的認(rèn)知缺陷的潛能，當(dāng)然也有數(shù)據(jù)顯示姜黃素可具有抵抗PD中神經(jīng)退行性的保護(hù)效應(yīng)。幾個(gè)研究也發(fā)現(xiàn)姜黃素在嚙齒類動(dòng)物中有神經(jīng)保護(hù)潛能可抵抗MPTP-和6-OHDA誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元的退化[6]。在這些調(diào)查中，口服和靜脈給予姜黃素可通過一系列機(jī)制抑制凋亡和誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞活性來調(diào)節(jié)6-OHDA導(dǎo)致的嚙齒類多巴胺能神經(jīng)元損傷。飲食，靜脈和腹膜內(nèi)姜黃素給藥可逆轉(zhuǎn)MPTP誘導(dǎo)的嚙齒類多巴胺能神經(jīng)毒性。在這些實(shí)驗(yàn)中，姜黃素可以降低氧化應(yīng)激，抑制B型單胺氧化酶的活性，減弱凋亡，抑制蛋白硝化作用，升高谷胱甘肽水平，減少M(fèi)PTP影響誘導(dǎo)的線粒體復(fù)合體1的活化[7]。

3.姜黃素的臨床試驗(yàn)

近來基于1010例老年癡呆亞洲人的一個(gè)大群體調(diào)查進(jìn)行了姜黃素效果的流行病學(xué)研究。在這個(gè)研究中時(shí)?；蝾l繁使用咖喱粉的受試者認(rèn)知功能強(qiáng)于很少或者從不食用咖喱粉者。另外兩個(gè)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)證明了姜黃素的治療作用。一個(gè)是香港AD病人中實(shí)施的為期6個(gè)月，利用隨機(jī)法，安慰劑對(duì)照，雙盲的姜黃素治療效果研究[8]。在這項(xiàng)測(cè)試中，34名受試者開始試驗(yàn)，27名完成。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素的血清水平在進(jìn)食后1.5小時(shí)達(dá)到最大250nM，進(jìn)水后4h達(dá)到最大270nM。未測(cè)出姜黃素的相對(duì)保護(hù)作用可能是因?yàn)榘参縿┙M認(rèn)知減退缺失。但是，和安慰劑對(duì)照組相比，姜黃素可升高血漿中維生素E水平和增加血清Ab40，說明姜黃素可以分解腦中Aβ沉積物，釋放Aβ進(jìn)入再循環(huán)和清除。第二個(gè)臨床試驗(yàn)是對(duì)輕至中度AD病人的二期雙盲研究[9]，在美國CA實(shí)施，每個(gè)患者接受為期6個(gè)月每日2-10mg姜黃素的治療。但未發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能和血漿及CSF中Aβ，總tau和磷酸化tau水平變化的顯著改變。

雖然目前部分臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人失望，但完全否定姜黃素在AD或PD中的作用還為時(shí)過早。另外也需要更多病例更長(zhǎng)治療周期的實(shí)驗(yàn)來改進(jìn)臨床條件，延緩病程發(fā)展，改善疾病進(jìn)程。

4.結(jié)論和展望

衰老是人類多種疾病的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，可以延緩衰老的化合物廣受歡迎，因?yàn)樗鼈冇兄委熕ダ舷嚓P(guān)疾病的潛能。姜黃素是一個(gè)典型代表，因?yàn)槠湓隗w外實(shí)驗(yàn)中的多重有益功效已有報(bào)道。另外有很多證據(jù)表明姜黃素能幫助幾種神經(jīng)退行性疾病和其它衰老相關(guān)疾病明顯改善健康狀態(tài)。

當(dāng)前可利用的治療神經(jīng)退行性疾病的大部分藥物手段都表現(xiàn)為功效小和多重副作用，那么利用姜黃素這種無害且低廉的化合物進(jìn)行飲食干預(yù)可能成為一個(gè)治療這種疾病的主要途徑。利用姜黃素進(jìn)行飲食干預(yù)的主要限制是它生物利用率有限。可以對(duì)姜黃素進(jìn)行化學(xué)修飾，將其與親脂化合物相連或者同時(shí)服用能促進(jìn)姜黃素吸收的化合物。當(dāng)然，更多的實(shí)驗(yàn)需要探究這種化合物在長(zhǎng)效營養(yǎng)制品中的效用以及姜黃素確實(shí)對(duì)人類無害，這些可以促進(jìn)對(duì)姜黃素在幾種神經(jīng)退行性疾病發(fā)病和進(jìn)程中作用的更多研究。

參考文獻(xiàn)：

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