郭兆君　曹國(guó)芳

[摘 要] 本文對(duì)剪切波超聲彈性成像產(chǎn)品安全性、有效性的實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)和臨床評(píng)價(jià)進(jìn)行探討，總結(jié)具體評(píng)價(jià)內(nèi)容及評(píng)價(jià)方法，以期對(duì)剪切波超聲彈性成像產(chǎn)品注冊(cè)及技術(shù)審評(píng)有所幫助。

[關(guān)鍵詞] 剪切波超聲彈性成像；安全性；有效性；技術(shù)審評(píng)

中圖分類號(hào)：R741 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： B 文章編號(hào)：2095-5200（2015）05-074-02

生物組織的彈性與其生物學(xué)特性緊密相關(guān)，對(duì)于疾病診斷具有重要參考價(jià)值。超聲彈性成像作為一種新超聲成像方法，能夠獲取組織彈性相關(guān)信息，對(duì)某些疾病臨床診斷具有重要意義。本文對(duì)超聲彈性成像中剪切波彈性成像技術(shù)及國(guó)際監(jiān)管要求和技術(shù)審評(píng)思考進(jìn)行簡(jiǎn)單總結(jié)。

1 剪切波彈性成像原理

超聲彈性成像基本原理是對(duì)組織施加一個(gè)激勵(lì)。在彈性力學(xué)、生物力學(xué)等物理規(guī)律作用下，組織將產(chǎn)生一個(gè)響應(yīng)，例如位移、應(yīng)變、速度分布產(chǎn)生一定改變[1]。利用超聲成像方法，結(jié)合數(shù)字信號(hào)處理或數(shù)字圖像處理技術(shù)，可以估計(jì)出組織內(nèi)部相應(yīng)情況，從而間接或直接反映組織內(nèi)部彈性模量等力學(xué)屬性差

異[2]。剪切波彈性成像原理如圖1所示，縱向聲輻射力脈沖作用于組織產(chǎn)生橫向剪切波，利用超聲跟蹤剪切波傳遞速度，通過(guò)剪切波速度數(shù)值，根據(jù)一個(gè)簡(jiǎn)化模型，計(jì)算獲得彈性模量數(shù)值。

該原理彈性成像功能技術(shù)難度大，生產(chǎn)廠家少，但由于定量數(shù)值較定性結(jié)果有更高臨床應(yīng)用價(jià)值，所以雖然上市歷史較靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)彈性成像功能短，但已倍受關(guān)注，臨床上應(yīng)用范圍日趨廣泛。

2 國(guó)際監(jiān)管要求和技術(shù)審評(píng)

2.1 實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)

2.1.1 安全性評(píng)價(jià) 安全性評(píng)價(jià)主要考慮電氣安全、生物相容性和聲能安全。

電氣安全主要是考慮相關(guān)安全標(biāo)準(zhǔn)符合性，包括IEC 60601-1[4]、IEC 60601-2-37[5]和IEC 60601-1-2[6]。生物相容性主要是采用標(biāo)準(zhǔn)ISO 10993-1評(píng)價(jià)思路，結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期與患者接觸情況對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)[7]。

剪切波彈性成像雖然向組織發(fā)射聲輻射脈沖，但是一次發(fā)射所產(chǎn)生剪切波可以在組織中傳遞一定距離，這樣通過(guò)一次發(fā)射就可以對(duì)較大區(qū)域組織彈性進(jìn)行檢測(cè)，其聲輻射脈沖發(fā)射密度很低，所增加聲能方面風(fēng)險(xiǎn)通過(guò)增大發(fā)射時(shí)間間隔等方法，可以得到有效控制。目前對(duì)于聲能風(fēng)險(xiǎn)，全球監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)主要有兩個(gè)：美國(guó)FDA聲輸出控制要求和IEC 60601-2-37要求。根據(jù)美國(guó)FDA診斷超聲上市申請(qǐng)指導(dǎo)原則中聲輸出公布Track 3要求，MI指數(shù)不得超過(guò)1.9，Ispta.3指數(shù)不得超過(guò)720mW/cm[8]。IEC 60601-2-37則要求探頭表面溫升不得超過(guò)10℃（體外應(yīng)用），并要求在說(shuō)明書中公布MI和TI指數(shù)極限值，對(duì)高于一定數(shù)值TI和MI指數(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)顯示[5]。剪切波彈性成像產(chǎn)品在申請(qǐng)時(shí)，美國(guó)FDA和CE公告機(jī)構(gòu)都沒(méi)有提出上述內(nèi)容之外要求。目前可以認(rèn)為剪切波彈性成像產(chǎn)品與普通超聲在聲輸出要求上可以采用同樣標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.2 有效性評(píng)價(jià) 有效性實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)主要為性能指標(biāo)檢測(cè)。應(yīng)著重考察彈性模量數(shù)值（或剪切波速度）定量測(cè)量準(zhǔn)確性。檢測(cè)性能指標(biāo)可包括：探測(cè)深度、剪切波速度/彈性模量測(cè)量范圍和誤差、剪切波速度/彈性模量測(cè)量重復(fù)性、空間分辨力、彈性成像幾何誤差等。彈性模量測(cè)量能力與目標(biāo)深度、目標(biāo)尺寸、目標(biāo)區(qū)域與背景區(qū)域彈性模量差異大小都密切相關(guān)，在設(shè)置檢測(cè)參數(shù)時(shí)應(yīng)綜合考慮這些因素。目前制造商對(duì)設(shè)備能夠做到測(cè)量能力普遍受到體模制造商生產(chǎn)能力的限制，有效性評(píng)價(jià)還需要設(shè)計(jì)更為合理體模給予支持。

2.2 臨床評(píng)價(jià)

在FDA上市申請(qǐng)時(shí)，對(duì)于僅聲稱給出組織彈性相關(guān)信息而不給出診斷提示（如組織良惡性、肝硬化程度等信息）設(shè)備，申請(qǐng)路徑為上市前通告（510（k）），不需要提交臨床資料；在歐盟上市申請(qǐng)時(shí)，所要求提交臨床資料為臨床文獻(xiàn)研究和召回情況總結(jié)。

根據(jù)2014年6月1日起實(shí)施的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》[9]（以下簡(jiǎn)稱條例）和2014年10月1日起實(shí)施《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》[10]（以下簡(jiǎn)稱辦法）。醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)提交臨床評(píng)價(jià)資料。滿足條例第十七條、辦法第二十二條規(guī)定情形可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)。根據(jù)醫(yī)療器械分類目錄6823子目錄，剪切波彈性成像設(shè)備管理類別不低于第二類[11]。根據(jù)《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)第二類醫(yī)療器械目錄》[12]和《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)第三類醫(yī)療器械目錄》[13] （以下合稱《目錄》），剪切波彈性成像設(shè)備不能依據(jù)《目錄》直接免于臨床試驗(yàn)。根據(jù)《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批第三類醫(yī)療器械目錄》[14]和《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原

則》[15]（以下簡(jiǎn)稱臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則），剪切波彈性成像設(shè)備并未被強(qiáng)制要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。這說(shuō)明剪切波彈性成像設(shè)備可以嘗試依據(jù)辦法第二十二條規(guī)定，通過(guò)對(duì)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或者臨床使用獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析來(lái)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。在已有數(shù)據(jù)分析不足以證明產(chǎn)品安全性、有效性時(shí)候，才需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

根據(jù)臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則，需要將申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對(duì)比，對(duì)比項(xiàng)目涉及基本原理、性能要求、安全性評(píng)價(jià)、適用范圍等方面。其中基本原理主要考慮聲輻射脈沖發(fā)射方式和信號(hào)采集方式。性能要求和安全性評(píng)價(jià)主要考慮本文2.1部分所述性能指標(biāo)和聲能安全。適用范圍主要考慮成像人體部位（肝臟、乳腺等）。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 羅建文，白凈.超聲彈性成像研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)療器械信息，2005，11（5）：23-31.

[2] 趙子卓，羅葆明.超聲彈性成像基本原理及技術(shù)[J].中國(guó)醫(yī)療器械信息，2008，14（4）：6-8.

[3] 宋健寧.淺議超聲彈性成像[J].世界醫(yī)療器械， 2010，16（11）：2-5.

[4] IEC 60601-1：1988 Medical electrical equipment-Part1： General requirements for safety[S].Geneva：IEC，1988.

[5] IEC 60601-2-37：2001 Medical electrical equipment-Part 2-37： Particular requirements for the safety of ultrasonic medical diagnostic and monitoring equipment[S].Geneva：IEC，2001.

[6] IEC 60601-1-2：2004 Medical electrical equipment-Part 1-2： General requirements for safety – Collateral standard： Electromagnetic compatibility – Requirements and tests[S].Geneva：IEC，2004.

[7] ISO 10993-1：1997 Biological evaluation of medical devices-Part 1： Evaluation and testing[S].Geneva：ISO， 1997.

[8] U.S. Food and Drug Administration. Information for Manufacturers Seeking Marketing Clearance of Diagnostic Ultrasound Systems and Transducers[Z].2008-09-09.

[9] 中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例[Z].2014-03-07.

[10] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法[Z].2014-07-30.

[11] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公室.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于印發(fā)醫(yī)用X射線設(shè)備等4個(gè)醫(yī)療器械分類目錄子目錄通知[Z].2012-08-28.

[12] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)第二類醫(yī)療器械目錄通告[Z].2014-08-21.

[13] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)第三類醫(yī)療器械目錄通告[Z].2014-08-21.

[14] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批第三類醫(yī)療器械目錄通告[Z].2014-08-25.

[15] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則通告[Z].2015-05-19.