鄭淑蓓，金領(lǐng)微，鄭育，周志宏

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 溫州 325027）

血清分泌型Klotho蛋白評(píng)估維持性血液透析患者冠脈鈣化程度

鄭淑蓓，金領(lǐng)微，鄭育，周志宏

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 溫州 325027）

目的：觀察維持性血液透析（MHD）患者血清分泌型Klotho蛋白與冠脈鈣化之間的關(guān)系，探討應(yīng)用Klotho蛋白評(píng)估冠脈鈣化的可行性。方法：ELISA法測(cè)定MHD患者血清分泌型Klotho蛋白水平，MSCT測(cè)定冠脈鈣化積分（CACs）以評(píng)估冠脈鈣化程度。Spearman相關(guān)分析了解Klotho蛋白和冠脈鈣化間的關(guān)系，logistic回歸分析法分析MHD患者發(fā)生冠脈鈣化的危險(xiǎn)因素。結(jié)果：共入選132例MHD患者，平均年齡（62.98± 15.38）歲，中位透析齡51.00（41.25，74.25）個(gè)月。69.70%患者存在冠脈鈣化，中位CACs為83.47（0，585.09），中位血清分泌型Klotho蛋白濃度為374.76（336.55，426.60）pg/mL，CACs與Klotho蛋白呈負(fù)相關(guān)（r=-0.294，P=0.001）。logist ic回歸分析顯示，Klotho蛋白降低是MHD患者發(fā)生冠脈中、重度鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Klotho蛋白聯(lián)合傳統(tǒng)和慢性腎臟?。–KD）相關(guān)心血管危險(xiǎn)因素具有更強(qiáng)的評(píng)估MHD患者冠脈中、重度鈣化的能力。結(jié)論：血清分泌型Klotho蛋白低的MHD患者具有較高發(fā)生冠脈鈣化的風(fēng)險(xiǎn)，Klotho蛋白聯(lián)合多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素可較好地評(píng)估患者冠脈中、重度鈣化。

維持性血液透析；Klotho蛋白；冠脈鈣化

Klotho基因是一種抑制老化的基因［1］，其編碼的Klotho蛋白分為膜型和分泌型，后者表達(dá)量明顯高于前者。目前認(rèn)為分泌型Klotho蛋白作為一種激素參與對(duì)機(jī)體功能的調(diào)節(jié)，能促進(jìn)內(nèi)皮源性一氧化氮（nit rogen monoxide，NO）合成，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，減輕動(dòng)脈鈣化程度［2］。近年有作者報(bào)道Klotho蛋白表達(dá)與冠心病發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，可能具有保護(hù)效應(yīng)［3］。維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者由于慢性腎功能衰竭（chronic renal fai lure，CRF）及Klotho基因的表達(dá)受到嚴(yán)重影響出現(xiàn)k lotho蛋白水平降低［4］，有研究顯示分泌型Kl otho蛋白缺乏與慢性腎臟?。╟hroni c kidney disease，CKD）患者血管硬化相關(guān)［5］。本研究以MHD患者為對(duì)象，觀察血清分泌型Klotho蛋白與冠脈鈣化程度的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2012年12月至2014年8月在我院行MHD治療的患者132例，其中男78例，女54例；年齡26～94歲，平均（62.98±15.38）歲。透析齡10～204個(gè)月，中位51.00（41.25，74.25）個(gè)月。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎48例（占36.4%），高血壓腎損害32例（占24.2%），糖尿病腎病31例（占23.5%），多囊腎8例（占6.1%），其他13例（占9.8%）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性腎損害；②接受過(guò)冠脈搭橋術(shù)或者冠脈支架植入術(shù)；③快速性心房顫動(dòng)、心律不齊或心動(dòng)過(guò)速；④服用免疫抑制劑；⑤甲狀旁腺切除；⑥急性感染；⑦嚴(yán)重的肝、肺疾?。虎嗑窦不?；⑨惡性腫瘤；⑩嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良。所有患者均接受金寶透析機(jī)進(jìn)行碳酸氫鹽血液透析，透析器為POLYFLUX 14L，每周血透3次，每次4 h，血管通路為自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺或頸內(nèi)靜脈長(zhǎng)期管，血流量260～300 mL/min，透析液流量500 mL/min，透析液鈣濃度為1.50 mmol/L。每次透析超濾以達(dá)到臨床估計(jì)的干體質(zhì)量為目標(biāo)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集和分組：收集患者一般情況，包括性別、年齡、原發(fā)病、透析齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史（吸煙＞10支/d并持續(xù)≥5年）等，并記錄患者透析前血壓。根據(jù)Rumberger冠脈鈣化程度分級(jí)法［6］將患者分成4組，0～10為無(wú)鈣化組，11～100為輕度鈣化組，101～400為中度鈣化組，＞400為重度鈣化組。

1.2.2 冠脈鈣化程度檢測(cè)：多層螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（mul ti-sl ice spiral computed tomography，MSCT）測(cè)定的冠脈鈣化積分（coronary ar tery calci f icat ion score，CACs）可以定量判定冠脈鈣化程度［7］。用Phi l ips Br i l l iance 16排螺旋CT進(jìn)行掃描，掃描前訓(xùn)練患者屏氣，控制患者心率＜90 次/min，取仰臥位，頭先進(jìn)，連接心電門(mén)控裝置。采用觸發(fā)式心電門(mén)控，患者一次屏氣完成主動(dòng)脈根部至心尖部掃描。門(mén)控設(shè)定：觸發(fā)掃描點(diǎn)定于心電圖RR間期為75%，主要在心動(dòng)舒張期獲得圖像。掃描方式3.0 mm×1.5 mm，掃描長(zhǎng)度144 mm，共掃96層，掃描條件120 kV，55 mA/s。矩陣512×512，視野260 mm，像素0.26 mm。所有圖像經(jīng)過(guò)降噪、去偽影處理。將重建所得的清晰數(shù)據(jù)傳送到達(dá)Vit rea I I. fx專(zhuān)屬圖形處理工作站，應(yīng)用相應(yīng)軟件系統(tǒng)進(jìn)行后處理。關(guān)注的血管包括冠狀動(dòng)脈左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈。冠脈鈣化程度由Agatston評(píng)分［8］量化，如果鈣化面積≥1 mm2，CT值峰值系數(shù)≥130 Hu，認(rèn)為是鈣化灶。CT值在130～199 Hu之間的鈣化定為1；200～299 Hu之間的鈣化定為2；300～399 Hu之間的鈣化定為3；400 Hu以上定為4。每個(gè)鈣化病灶的CACs計(jì)算方法為：CT值峰值系數(shù)×相對(duì)應(yīng)的鈣化面積（以1 mm2為單位），每1個(gè)斷層圖像獨(dú)立分析，將所有斷層的鈣化分?jǐn)?shù)相加得到的總分即為該患者的CACs。CACs≥100是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的強(qiáng)有力證據(jù)［9］，提示冠脈中、重度鈣化患者心血管疾病發(fā)生率明顯增高。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查：所有患者于MSCT檢查前1周內(nèi)測(cè)透前血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、空腹血糖、血鈣、血磷、甲狀旁腺激素、甘油三脂、總膽固醇、低密度脂蛋白、白蛋白等，計(jì)算患者KT/V。酶聯(lián)免疫吸附（enzyme-l inked immunosorbent assay，ELISA）法檢測(cè)患者透前血清分泌型Klotho蛋白濃度，ELISA試劑盒購(gòu)自上海博耀生物科技有限公司，按產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（1/4，3/4）表示，組間比較采用Kruskal-Wal l is檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Mann-Whi tney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分率描述，組間比較采用x2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)分析了解分泌型Klotho蛋白與CACs的相關(guān)性，logistic回歸分析觀察Klotho蛋白與冠脈鈣化程度間的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者冠脈鈣化程度和臨床情況比較 132例患者CACs范圍0～13 450.20，中位CACs 83.47 （0，585.09），冠脈鈣化發(fā)生率為69.70%（CACs＞0）。各組間糖尿病患病率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且無(wú)鈣化組糖尿病患病率最低；年齡、透析齡、收縮壓，各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），且重度鈣化組年齡和透析齡最長(zhǎng)。各組間性別、吸煙史、飲酒史及高血壓病患病率、BMI、舒張壓、KT/V差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 各組患者冠脈鈣化程度和臨床情況比較

2.2 冠脈鈣化程度與血清分泌型Klotho蛋白關(guān)系

132例患者血清分泌型Klotho蛋白范圍為227.27～530.62 pg/mL。Klotho蛋白在不同冠脈鈣化組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且冠脈中、重度鈣化組Klotho蛋白水平顯著低于無(wú)鈣化組（均P＜0.05）。各組患者透析前血磷、鈣磷乘積在各組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），且重度鈣化組血磷、鈣磷乘積最高，見(jiàn)表2。血清分泌型Klotho蛋白的中位數(shù)以374.76 pg/mL為分界線，高于374.76 pg/mL為升高，低于374.76 pg/mL為降低，比較各組冠脈鈣化患者Klotho蛋白程度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），無(wú)鈣化組以Klotho蛋白升高為主（占64.58%），而中、重度鈣化組患者以Klotho蛋白降低為主（占63.16%和62.22%）。Spearman相關(guān)分析顯示MHD患者CACs與血清分泌型Klotho蛋白呈負(fù)相關(guān)（r=-0.294，P=0.001）。見(jiàn)圖1。

表2 各組患者生化指標(biāo)情況比較

圖1 各組兩種Klotho水平患者所占比例

2.3 各組患者冠脈鈣化與血清分泌型Klotho蛋白危險(xiǎn)度關(guān)系 將冠脈中、重度鈣化設(shè)為因變量，logistic回歸分析顯示，血清分泌型Klotho蛋白、性別、年齡、鈣磷乘積、透析齡是MHD冠脈中、重度鈣化的重要危險(xiǎn)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

根據(jù)血清分泌型Klotho蛋白中位數(shù)374.76 pg/mL分組，logist ic回歸分析顯示Klotho蛋白降低可顯著升高M(jìn)HD患者冠脈中、重度鈣化的風(fēng)險(xiǎn)；即使調(diào)整CKD相關(guān)心血管危險(xiǎn)因素（如尿酸、血鈣、血磷、鈣磷乘積、甲狀旁腺激素、透析齡、KT/V）和傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素（如性別、年齡、血壓、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、吸煙史、糖尿病史），其危險(xiǎn)度依然增高。Klotho蛋白每減少1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（61.92 pg/mL），患者發(fā)生冠脈中、重度鈣化的風(fēng)險(xiǎn)約增加0.5倍，見(jiàn)表4。

表3 MHD患者冠脈中、重度鈣化與相關(guān)因素的logistic回歸分析

表4 血清分泌型Klotho蛋白與冠脈中、重度鈣化風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

3 討論

MHD患者普遍存在冠脈鈣化，比普通人群高2.5～5倍［10］。冠脈鈣化嚴(yán)重的MHD患者常因伴發(fā)心血管事件需要增加醫(yī)療費(fèi)用，而且其住院、死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。因此重視冠脈鈣化的篩查并及時(shí)干預(yù)，有助于改善患者預(yù)后，節(jié)省社會(huì)衛(wèi)生資源。臨床上診斷血管鈣化的方法很多，其中以CT為基礎(chǔ)的診斷技術(shù)，如MSCT被認(rèn)為是檢測(cè)血管鈣化的金標(biāo)準(zhǔn)。我們應(yīng)用MSCT檢查本院MHD患者的冠脈情況，發(fā)現(xiàn)冠脈鈣化發(fā)生率為69.70%，提示MHD患者冠脈鈣化發(fā)生率較高，與文獻(xiàn)［11］報(bào)道基本一致。

MHD患者冠脈鈣化的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如老年、高血脂、高血壓、糖尿病是比較常見(jiàn)的。我們的研究結(jié)果也提示伴有高齡、高收縮壓、糖尿病的患者冠脈鈣化程度較重，但血脂影響不明顯，考慮可能與藥物干預(yù)相關(guān)。其中高齡、性別（男性）是MHD患者冠脈中、重度鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CKD相關(guān)心血管危險(xiǎn)因素如鈣磷代謝紊亂、異常氧化應(yīng)激反應(yīng)、長(zhǎng)透析齡等在冠脈鈣化中亦有一定影響。我們研究結(jié)果提示高血磷、高鈣磷乘積的患者冠脈鈣化較重，與Raggi等［10］研究結(jié)果相符，同時(shí)長(zhǎng)透析齡患者冠脈鈣化程度亦較重。其中鈣磷乘積、長(zhǎng)透析齡亦是冠脈中、重度鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

MHD患者體內(nèi)異常的氧化應(yīng)激反應(yīng)可引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，而后者正是動(dòng)脈鈣化形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。近年研究發(fā)現(xiàn)Klotho蛋白可通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)氧化和抗氧化之間的平衡，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，延緩動(dòng)脈鈣化的發(fā)生發(fā)展。Klotho基因缺陷小鼠在出生后4周即出現(xiàn)動(dòng)脈硬化，并隨增齡而加重，表現(xiàn)為主動(dòng)脈嚴(yán)重鈣化、肌性中動(dòng)脈中層鈣化、內(nèi)膜增厚、腎臟小動(dòng)脈嚴(yán)重鈣化等，這些血管變化與人類(lèi)動(dòng)脈硬化非常相似。把外源性Klotho的cDNA轉(zhuǎn)入Klotho基因缺陷小鼠，數(shù)周后其動(dòng)脈硬化程度可得到顯著改善［1］。其機(jī)制為Klotho基因缺陷導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，特別是NO合成下降［12］。而NO作為內(nèi)源性血管舒張因子的主要成分，能抑制血管壁及循環(huán)血中的一些活性因子，從而抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，防止內(nèi)皮損傷及動(dòng)脈硬化形成［13］。由于RTPCR檢測(cè)表明血管內(nèi)皮細(xì)胞中無(wú)Klotho基因表達(dá)，Sai to等［12］進(jìn)一步證實(shí)Klotho基因維持血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO是通過(guò)其分泌型Klotho蛋白來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Klotho蛋白也可抑制P53/P21表達(dá)，緩解過(guò)氧化氫所誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞衰老，延緩動(dòng)脈硬化的發(fā)生［14］。劉威等［3］對(duì)80例冠心病患者與100例對(duì)照者進(jìn)行危險(xiǎn)因素調(diào)查，發(fā)現(xiàn)冠心病患者血清Klotho蛋白濃度低于對(duì)照組，血清Klotho蛋白對(duì)于預(yù)防冠心病有保護(hù)效應(yīng)。更引人關(guān)注的是，Klotho基因只在腎臟、腦的脈絡(luò)膜、生殖器官等有限的組織器官中表達(dá)，特別是在腎小管上皮細(xì)胞中強(qiáng)表達(dá)［2，15］，提示Klotho的功能可能與腎臟病患者系列并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)。Koh等［16］觀察10例臨床或組織學(xué)診斷為CRF的患者腎組織中Klotho的變化，結(jié)果顯示其Klotho mRNA均明顯降低，Klotho蛋白表達(dá)也顯著降低。蔡宏等［17］探討了維持性血液透析患者血管鈣化與血清Klotho蛋白之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Klotho蛋白濃度降低是MHD患者腹主動(dòng)脈重度鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我們研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者隨著血清分泌型Klotho蛋白水平的降低，冠脈鈣化程度趨向嚴(yán)重，CACs與Klotho蛋白呈負(fù)相關(guān)，與既往報(bào)道［18］相符。logistic分析顯示，Klotho蛋白降低是MHD患者發(fā)生冠脈中、重度鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Klotho蛋白尤其是Klotho蛋白聯(lián)合CKD相關(guān)和傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素，可以較準(zhǔn)確地評(píng)估MHD患者冠脈中、重度鈣化。

MHD患者冠脈鈣化較普遍，血清分泌型Kl otho蛋白和MHD患者冠脈鈣化程度相關(guān)，為其發(fā)生冠脈中、重度鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Klotho蛋白聯(lián)合多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素有助于MHD患者冠脈中、重度鈣化的篩查，具有一定的應(yīng)用前景。

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（本文編輯：吳彬）

Serum secretory K lotho protein estim ating the calcification degree of coronary artery in patients on maintenance hemodialysis

ZHENG Shubei，JIN Lingwei，ZHENG Yu，ZHOU Zhihong. Department of Nephrology，the Second Affliated Hospital of Wenzhou Medical University，Wenzhou，325027

Ob jective：To observe the relationship between serum secretory Klotho protein and coronary artery calcif cation in maintenance hemodialysis （MHD） patients，and to explore the possibility of estimating calcif cation of coronary artery using K lotho protein. M ethods：MHD patients w ere selected. Serum secretory K lotho protein was detected w ith ELISA，and multi-slice spiral CT （MSCT） was used to detect coronary artery calcif cation score （CACs）. Spearman correlation coeff cient was used to analyze the relationship between K lotho protein and CACs. logistic regression analysis w as used to determ ine the risk factors of calcif cation of coronary artery in MHD patients. Results：132 MHD patients were recruited，their average age was 62.98±15.38 years old and the median of dialysis vintage was 51.00 months. Coronary artery calcif cation was detected in 69.70% patients w ith the median CACs of 83.47 （0～585.09）. The median K lotho protein w as 374.76 （336.55，426.60） pg/m L. Correlative analysis showed that K lotho protein was negatively correlated with CACs （r=-0.294，P=0.001）. logistic regression analysis showed that the risk of moderate-severe coronary artery calcif cation increased in association w ith the decreased level of K lotho protein. W hen K lotho protein combined w ith the CKD-related cardiovascular risk factors and the traditional cardiovascular risk factors，the prediction of moderate-severe coronary artery calcif cation became more powerful for MHD patients. Conclusion：The lower serum secretory K lotho protein is independently associated w ith coronary artery calcif cation. Serum secretory K lotho protein combined w ith cardiovascular risk factors may be used to predict the moderate-severe coronary artery calcif cation in MHD patients.

maintenance hemodialysis； K lotho protein； coronary artery calcif cation

·消 息·

R459.5；R541.4

A DOI：10.3969/j.issn.2095-9400.2015.10.005

2014-12-09

溫州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（Y20140057）。

鄭淑蓓（1979-），女，浙江溫州人，主治醫(yī)師，碩士。