本刊記者　李曉文

將生物制藥進(jìn)行到底
——記國家“千人計(jì)劃”特聘專家、南京安賽萊醫(yī)藥科技有限公司董事長兼總經(jīng)理沈小寧博士

本刊記者李曉文

讀書—科研—讀書—科研—讀書—科研，沈小寧的人生路是這樣重復(fù)的。然而，正是在這樣重復(fù)中，沈小寧收獲了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑的成功。

“在生物制藥領(lǐng)域做一些事情”，樸實(shí)得不能再樸實(shí)的一句話，讓在藥物化學(xué)前沿做了25年的沈小寧帶著多項(xiàng)發(fā)明專利，回到了母校所在地——南京創(chuàng)業(yè)。

因?yàn)閻?，所以愛。沈小寧，畢業(yè)于哈佛大學(xué)，將畢生的經(jīng)歷奉獻(xiàn)給了生物新藥研發(fā)，衛(wèi)材、施貴寶、吉聯(lián)亞科學(xué)等世界500強(qiáng)制藥都留下了他的足跡?，F(xiàn)在，他回到了闊別多年的祖國，致力于“抗丙肝”“抗腫瘤”“抗艾滋”新藥的研發(fā)。

扛得住，抗得過——“腫瘤”“丙肝”“艾滋”間過招

“安賽萊、681平方米、ACC”，始于2013年的這一切，是上世紀(jì)90年代哈佛大學(xué)博士畢業(yè)，在生物制藥領(lǐng)域奮斗了25年的沈小寧的全部。

8月28日，記者見到沈小寧時(shí)，他正在這個(gè)681平方米的實(shí)驗(yàn)室里忙碌著。環(huán)視周圍，大大小小的儀器林立，各種瓶瓶罐罐塞滿了空間卻井然有序，身著白大褂的研究人員埋頭其間，整個(gè)空間充滿了緊張的動(dòng)力。

在這里，沈小寧除了堅(jiān)守，還是堅(jiān)守。白天，他帶著大伙兒搞科研，晚上處理來自全球各地的郵件和文件。累了，一躺就是天亮，其他的似乎與這個(gè)年近半百的人沒有什么關(guān)系。

透過實(shí)驗(yàn)室的窗戶，“安賽萊醫(yī)藥科技有限公司”的牌子提醒大家，這是一家公司！但是，這里沒有偌大的廠房和機(jī)器的轟鳴，更多地是在搞研究，內(nèi)容是抗腫瘤、抗丙肝和抗艾滋的新藥。

“腫瘤”“丙肝”“艾滋”，這些似乎是“耳熟能詳”的詞匯，聽到“一個(gè)”，都能讓人驚出一身冷汗。在醫(yī)療如此發(fā)達(dá)的今天，它們?nèi)匀皇鞘澜缧噪y題；在老百姓眼里，它們幾乎與“不治之癥”有關(guān)；在它們面前，生命變得如絲般脆弱。然而，沈小寧帶著他的20名研究人員，日夜兼程在做的事，就是與“它們”抗?fàn)帯?/p>

“ACC006”，“沈小寧們”之間是用代碼在交流的。這是一個(gè)抗腫瘤項(xiàng)目，由美國約翰霍普金斯大學(xué)用化學(xué)生物學(xué)技術(shù)和高通量細(xì)胞篩選方法從2604種藥物中發(fā)現(xiàn)，臨床上應(yīng)用的抗真菌老藥具有抗腫瘤活性。目前，已經(jīng)申請(qǐng)了2項(xiàng)國家發(fā)明專利，并完成了中試原料藥制劑產(chǎn)品的制備。當(dāng)下正在做的是藥效學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究。對(duì)這個(gè)項(xiàng)目，沈小寧胸有成竹，2015年他們將向國家食品藥品監(jiān)督管理局遞交藥品臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

“ACC009”和“ACC007”，一個(gè)是抗丙肝項(xiàng)目，一個(gè)是臨床開發(fā)用于治療艾滋病毒的新型非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑項(xiàng)目?？贡?，沈小寧做了20多年。他將合成的聚乙烯乙二醇修飾的芳基化合物，作為新型NS3蛋白酶抑制劑，而抗艾滋的007，在韓國已經(jīng)完成了健康志愿者第Ⅰ階段SAD和MAD臨床研究，在這個(gè)681平方米的實(shí)驗(yàn)室正在做的是第三代，具有高效強(qiáng)抑制、高安全性、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)無影響、低給藥頻率、低藥物相互作用等優(yōu)勢。

為了這些“006”“007”“009”，上海、蘇州、南京、廣州、北京、美國……飛來飛去，也成為沈小寧的生活狀態(tài)之一。項(xiàng)目、實(shí)驗(yàn)、研發(fā)，都是他在協(xié)調(diào)。“創(chuàng)造性地研發(fā)高效新藥”是沈小寧唯一的追求。

沒有兒子的親密相伴，他沒在乎過；沒有節(jié)假日沒有上下班，他沒在意過。每天安排得滿滿當(dāng)當(dāng)?shù)纳?，除了僅有的幾個(gè)小時(shí)的睡覺時(shí)間，剩下的全是項(xiàng)目。沈小寧一直在扛，必須扛得住！

“把握好在研項(xiàng)目，通過不同的臨床研究，推到臨床試驗(yàn)，變成有療效的新藥”，從進(jìn)入生物制藥領(lǐng)域的那天起，沈小寧一直在抗?fàn)帲c難題抗?fàn)帯⑴c時(shí)間抗?fàn)?，他必須抗得過！

喜歡它，選擇它——25年歷練在新藥領(lǐng)域

進(jìn)入生物制藥領(lǐng)域，或許不是偶然。在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的一步步跨越，或許才使其成為必然。本科、碩士、博士，一路艱辛而充滿挑戰(zhàn)的學(xué)習(xí)、研究，沈小寧在生物化學(xué)領(lǐng)域摸爬滾打了25年。

搭載改革開放的首班車，沈小寧順利考入了南京大學(xué)有機(jī)化學(xué)專業(yè)，從此，再?zèng)]有與化合物、有機(jī)物分開過。4年的本科學(xué)習(xí)，沈小寧進(jìn)京了，他在北京防化學(xué)院做了一名教師，3年來講的是有機(jī)化學(xué)，研究的也是有機(jī)化學(xué)。

然后，出國留學(xué)。沈小寧只身來到了美國，進(jìn)入密歇根理工大學(xué)攻讀有機(jī)化學(xué)碩士。今天，坐在自己創(chuàng)建的實(shí)驗(yàn)室里，沈小寧回憶起多年前走過的路依然覺得，“留學(xué)，是一個(gè)很好的選擇！”

研究生學(xué)習(xí)結(jié)束后，沈小寧選擇了留在位于馬薩諸塞州波士頓的一個(gè)衛(wèi)材研究所，做研究助理，研究Lipid-X系列化合物和肽類化合物的合成。學(xué)習(xí)有機(jī)化學(xué)出身的他，能研究有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和制備，是他的夢想，更是他夢寐以求的。在Dr. Michael D. Lewis的帶領(lǐng)下，沈小寧進(jìn)入了一個(gè)全新的領(lǐng)域——抗癌藥物研究。盡管這一研究僅僅只是微小的一部分，但是對(duì)沈小寧的意義，卻是燈塔般找到了人生的航向——生物制藥。

就在這一年，1989年，一個(gè)新的病毒被發(fā)現(xiàn)，即丙肝病毒。之前，是因?yàn)闆]有檢測手段，而無法得知丙肝病毒的存在。自從發(fā)現(xiàn)丙肝病毒后，丙肝患者的數(shù)量急劇增長。而在25年至30年的時(shí)間里，將有25%的病人轉(zhuǎn)換成肝硬化，并導(dǎo)致肝癌。丙肝病毒對(duì)健康的危害，甚至超過了乙肝。找到新航向的沈小寧，選擇了到哈佛大學(xué)有機(jī)化學(xué)專業(yè)，跟隨藥物化學(xué)研究領(lǐng)域的頂級(jí)專家學(xué)習(xí)。在哈佛大學(xué)的4年時(shí)間里，沈小寧徜徉在藥物化學(xué)領(lǐng)域的最前沿，感受到的是一種前所未有的動(dòng)力。實(shí)驗(yàn)室、圖書館、自習(xí)室，不知熬過多少個(gè)24小時(shí)、36小時(shí)，鎳和鉻介導(dǎo)的分子內(nèi)偶聯(lián)反應(yīng)，33步的天然產(chǎn)物全合成，一步一步，全都做完了。在藥物研究領(lǐng)域，沈小寧找到了自己的空間。

1998年，哈佛畢業(yè)！沈小寧來到了位于新澤西州的施貴寶，一干就是5年。研究藥物化學(xué)，依舊是沈小寧的首選。在這跨世紀(jì)的5年里，沈小寧從研究員I到研究員II，再到高級(jí)研究員，完成了咪唑結(jié)構(gòu)的RAS抑制劑、Src激酶抑制劑，以及三氟甲基衍生物的化合物等3種不同的抗癌藥物研究，為Eg5抑制劑的研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

位于加利福尼亞州福斯特城的吉聯(lián)亞科學(xué)，是沈小寧研發(fā)三代抗丙型肝炎病毒新藥NS3蛋白酶抑制劑的地方。從藥物化學(xué)副總監(jiān)到藥物化學(xué)總監(jiān)，GS-9256、GS-9451先后進(jìn)入臨床試驗(yàn)?！?256”，是一種新的膦酸脂類抗丙型肝炎病毒新藥NS3蛋白酶抑制劑，在臨床試驗(yàn)中，療效和安全性都很出色，而且其口服生物利用度也由1%提高到了14%。“9451”，則是第二代，在多種動(dòng)物物種中有100%的生物利用度。其對(duì)抗丙肝病毒的臨床試驗(yàn)，抑制功效是3000倍。在第三代的研發(fā)中，雙環(huán)脯氨酸結(jié)構(gòu)的化合物呈現(xiàn)出了對(duì)丙型肝炎病毒NS3蛋白酶很有效的物理特性和藥物動(dòng)力學(xué)。

喜歡它，選擇它！沈小寧為了它已經(jīng)歷練了整整25個(gè)年頭。

因?yàn)閻?，所以愛——以?chuàng)業(yè)的方式回報(bào)祖國

三代抗丙型肝炎病毒抑制劑的研究，讓抗丙肝病毒內(nèi)生為沈小寧生命的一部分。走著、站著；吃飯、睡覺……似乎都離不開這個(gè)圈子。有一天不思考這個(gè)問題，就覺得魂不守舍，煎熬難耐。

而從1989年發(fā)現(xiàn)丙肝病毒以來，人類就一直致力于抗病毒新藥的研發(fā)。沈小寧一直是走在世界前列的！越來越深入的研究，讓他感覺到丙型肝炎病毒是一個(gè)重大的世界性健康問題。全球范圍內(nèi)，有數(shù)據(jù)可查的慢性感染患者人數(shù)已經(jīng)達(dá)到1.7億人。

在地球另一端的中國，也有4000萬人感染了丙肝病毒，占到全球感染人數(shù)的四分之一，居世界之首。而國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)涉及丙肝治療的藥物寥寥無幾，外企研發(fā)的新藥卻沒有在中國展開臨床。

“國內(nèi)丙肝治療的市場是巨大的”！帶著對(duì)抗丙肝病毒新藥研發(fā)的技術(shù)和成功，帶著對(duì)祖國的眷戀，沈小寧辭去藥物化學(xué)總監(jiān)的職務(wù)，回到了江蘇南京，這個(gè)他飛越大西洋時(shí)曾經(jīng)戀戀不舍離開的地方。

2012年，南京大學(xué)110周年校慶，沈小寧回到了母校，回到了曾經(jīng)的同學(xué)們身邊，留在了江蘇生命科技創(chuàng)新園。

“抗丙肝，中國的市場一直滯后。而未來幾年，國外大公司將在中國開展臨床研究”，這是沈小寧最基本的判斷，“2019年左右，中國會(huì)有一些好的抗丙肝藥物研發(fā)出來”。

2012年3月，他到江蘇省揚(yáng)州市邗區(qū)擔(dān)任揚(yáng)州艾迪生物科技有限公司研發(fā)總監(jiān)，主持腫瘤靶向治療藥物－伊曲康唑項(xiàng)目的研發(fā)。沈小寧帶回的這項(xiàng)技術(shù)國際領(lǐng)先，在藥效和藥物代謝動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)更好。其創(chuàng)新的作用機(jī)制，很好的輔助用藥，可以彌補(bǔ)一線療法，增加抗腫瘤活性，將促進(jìn)我國抗腫瘤和抗病毒等化學(xué)藥物領(lǐng)域的進(jìn)步和成熟，投產(chǎn)后3年內(nèi)可為企業(yè)新增銷售2億元。

生物制藥公司，必須要有自己的拳頭產(chǎn)品，有創(chuàng)新藥。2013年，為了彌補(bǔ)研發(fā)力量的不足，安賽萊醫(yī)藥科技有限公司在南京成立，專注于創(chuàng)造性地研制、開發(fā)高效新藥。安賽萊正是走在新藥研發(fā)領(lǐng)域的高精尖企業(yè)，并率先實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。國內(nèi)新藥的研發(fā)，將在價(jià)格上形成優(yōu)勢，為患者減輕經(jīng)濟(jì)壓力。作為原料藥的艾迪，則是一種經(jīng)濟(jì)保證，是對(duì)安賽萊最大的經(jīng)濟(jì)支撐?！皟蓚€(gè)企業(yè)，現(xiàn)在的目標(biāo)不一樣，但是緊密聯(lián)系在一起的實(shí)體”。他們?cè)诤芏嗟胤綍r(shí)互補(bǔ)的，需要共同努力。

未來5年，希望能有一個(gè)產(chǎn)品能上市，并能引進(jìn)更多的研發(fā)項(xiàng)目。每隔2～3年，就會(huì)有一個(gè)新的藥品上市。不斷引進(jìn)新項(xiàng)目，逐步讓新藥上市！這是沈小寧的期待。

因缺失，更珍惜——堅(jiān)持帶隊(duì)破解人才瓶頸

第九批入選國家“千人計(jì)劃”的特聘專家名單中，江蘇省揚(yáng)州市邗江區(qū)“艾迪生物”的沈小寧博士赫然在列。能夠突破關(guān)鍵技術(shù)、發(fā)展高新產(chǎn)業(yè)、帶動(dòng)新興學(xué)科，是他們共同的特點(diǎn)。

在新藥研發(fā)領(lǐng)域闖了25年的沈小寧，一直將自己定位為技術(shù)出身。雖已年近半百卻一直在尋求突破的沈小寧，一直認(rèn)為自己處于創(chuàng)業(yè)階段。

從跟著人做研究，到帶著團(tuán)隊(duì)做研究，再到整合公司搞研發(fā)，沈小寧都經(jīng)歷過?，F(xiàn)在，他所在的艾迪和安賽萊，主要是新產(chǎn)品的研發(fā)。原料藥的藥廠、梳理產(chǎn)品線、新藥開發(fā)，

科研、生產(chǎn)、市場……他都得操心。

他，戴著這樣的光環(huán)：

——丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，帶領(lǐng)42位團(tuán)隊(duì)成員成功研發(fā)了新藥化合物GS-9451，此化合物已通過美國FDA 臨床新藥研發(fā)許可，目前正在進(jìn)行二期 （IIb）人體臨床試驗(yàn)。

——作為藥物化學(xué)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，帶領(lǐng)17位化學(xué)家，快速跟進(jìn)研究丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑項(xiàng)，發(fā)現(xiàn)了一種新的膦酸脂類丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑 GS-9256。

——帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成員研究發(fā)現(xiàn)了激酶抑制劑藥物。

然而，不是資金、不是項(xiàng)目，卻是人才困擾了他。最近，沈小寧剛剛從北京趕回南京，為的是到中科院找專家做蛋白酶的修飾。委托國內(nèi)CRO和高校，在上海、蘇州做中試，與南京藥科大學(xué)建設(shè)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室……類似這樣的事，他每天都在做。

新藥研發(fā)，本來就是周期長、壓力大的項(xiàng)目。如果開發(fā)不出有市場價(jià)值的產(chǎn)品，一家新生的生物制藥企業(yè)會(huì)變得更加被動(dòng)?！敖⒁恢в心芰?、高素質(zhì)的隊(duì)伍，把握好在研的項(xiàng)目，推動(dòng)臨床試驗(yàn)，變成有療效的新藥”，這是安賽萊最迫切的追求，也是沈小寧最大的心愿。

“招募新員工，有很大困難！不是沒有人才，而是國內(nèi)的教育是做仿制藥的經(jīng)驗(yàn)多。能獨(dú)立思考、解決問題、創(chuàng)新的人才并不多。而能有3年至5年，甚至10年生物制藥經(jīng)驗(yàn)的人才，更是難以尋覓。碩士、博士、本科，我們目前都在招聘，并逐步建立一支自己的研究團(tuán)隊(duì)。

沈小寧的辦法是，將16名科研人員，依據(jù)過去的背景，放在不同的項(xiàng)目組，負(fù)責(zé)不同的事，進(jìn)行歷練。每周例會(huì)，沈小寧會(huì)把遇到的問題提出來。怎么解決？誰來負(fù)責(zé)？他都會(huì)做出統(tǒng)籌安排?！肮芾砟Ｊ健保绊?xiàng)目負(fù)責(zé)人”，“日常跟蹤更仔細(xì)”，“研發(fā)產(chǎn)品在市場的銷售”，“激勵(lì)團(tuán)隊(duì)”，他都思考過，嘗試過，但是，建立一支高效的科研隊(duì)伍，沒有1年時(shí)間，很難！

在沈小寧眼里，一家卓越的、受人尊敬的制藥公司，做事很重要，人才很重要！科