周佳麗 陶曉紅* 姜鴻平 王佳晨 楊薪愉 王玉林*劉 佳沈志良呂 亮
(1.衢州學(xué)院化學(xué)與材料工程學(xué)院,浙江 衢州 324000:2.浙江常山長盛化工有限公司,浙江 常山 324202)
氟喹諾酮類抗生素具有廣譜、高效、低毒等特點(diǎn),主要包括環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)、諾氟沙星(Norfloxacin)、 恩 氟 沙 星 (Enrofloxacin)、 培 氟 沙 星(Pefloxacin)等,其需求量一直保持較大的增長趨勢(shì)[1-7]。 2,4-二氯氟苯(2,4-Dichlorofluorobenzene)是合成氟喹諾酮類抗生素的重要中間體,在國內(nèi)外有著廣闊的市場(chǎng)。2,4-二氯氟苯,分子式C6H3C12F,相對(duì)分子質(zhì)量164.98,為無色透明液體,熔點(diǎn)172~174℃,折光率1.525,相對(duì)密度1.409,不溶于水,能與多種有機(jī)溶劑混溶[8]。
目前,關(guān)于2,4-二氯氟苯合成的研究有很多。本文按使用初始原料的不同來對(duì)合成2,4-二氯氟苯的方法進(jìn)行分類敘述。
氟苯是基本的芳香族有機(jī)氟工業(yè)原料,由氟苯經(jīng)硝化、氯化可得2,4-二氯氟苯:
周如寶等先將HNO3與H2SO4配成混酸,然后于50~55℃下緩慢滴加氟苯,于88~98℃下反應(yīng)2 h,經(jīng)脫水、減壓蒸餾可得2,4-二硝基氟苯。將2,4-二硝基氟苯于90℃下通氯氣,經(jīng)精餾可得2,4-二氯氟苯,總收率為70.55%[9]。
Theodor Papenfuhs等以氟苯為原料,先經(jīng)硝化得到硝基氟苯,然后在催化劑作用下以氯氣進(jìn)行氯化反應(yīng)得到2,4-二氯氟苯,產(chǎn)率達(dá)86.5%,純度達(dá)99.3%[10]。
王為國等對(duì)由氟苯經(jīng)硝化、氯化制備2,4-二氯氟苯的方法進(jìn)行了改進(jìn)[11]。研究表明,采用反應(yīng)精餾的氯化方法直接氯化由氟苯經(jīng)硝化制備的粗品2,4-二硝基氟苯能明顯提高2,4-二氯氟苯的總收率,總收率達(dá)77.2%,反應(yīng)易于控制,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
況代武等以鄰二氯苯為原料,經(jīng)硝化、氟代、氯代等步驟制備2,4-二氯氟苯,總收率達(dá)67%。反應(yīng)式為:
該工藝路線具有安全、簡(jiǎn)便等特點(diǎn),適合于工業(yè)化生產(chǎn)[12]。
朱明華等也對(duì)反應(yīng)溫和、容易控制、生產(chǎn)安全的以鄰二氯苯為原料的合成路線進(jìn)行了研究,并對(duì)其所涉及的硝化、氟化和氯化等工藝進(jìn)行了優(yōu)化,結(jié)果表明,在優(yōu)化條件下,2,4-二氯氟苯總收率可達(dá)75.47%[13]。該優(yōu)化的工藝條件對(duì)提高以鄰二氯苯為原料合成2,4-二氯氟苯工藝路線的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力,具有一定的指導(dǎo)意義。
笪遠(yuǎn)峰等以對(duì)二氯苯為原料,經(jīng)過硝化、氟化、氯化3步合成得到2,4-二氯氟苯,總收率達(dá)56.9%,產(chǎn)品2,4-二氯氟苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98.6%[14]。反應(yīng)式為:
鄭長麟等對(duì)以對(duì)二氯苯為原料合成2,4-二氯氟苯的合成路線進(jìn)行了研究,分別對(duì)硝化和進(jìn)一步氟代進(jìn)行了正交實(shí)驗(yàn),并得出了優(yōu)化工藝條件和在該條件下的硝化產(chǎn)率(95.82%)和氟代產(chǎn)率(80.565%);另外,第3步氯代反應(yīng)的產(chǎn)率也在90%以上[15]。邵云等用混酸(硝酸-硫酸)硝化對(duì)二氯苯生成2,5-二氯硝基苯,收率達(dá)98%;以環(huán)丁砜為溶劑,KF與2,5-二氯硝進(jìn)行氟代反應(yīng),得2-氟-5-氯硝基苯,收率68%[16]。2-氟-5-氯硝基苯在偶氮二異丁腈存在下與Cl2發(fā)生氯代反應(yīng),得產(chǎn)物2,4-二氯氟苯,收率94%。
朱崇泉等研究的結(jié)果表明,混合二氯苯經(jīng)硝化、氟代和氯代可順利制得2,4-二氯氟苯,3步反應(yīng)的總收率可達(dá)51%[17]?;旌隙缺讲恍璺蛛x而直接用于2,4-二氯氟苯的生產(chǎn),為混合二氯苯的綜合利用找到了出路。
以二氯苯為原料的合成路線避免了氯苯路線中生成具有爆炸性的二硝基氯苯為中間體而帶來的隱患,安全性較好。
路線1。胡仲富等以價(jià)廉的對(duì)氯硝基苯為原料,先氟代得到對(duì)氟硝基苯,然后氯化制得3-氯-4-氟硝基苯,再高溫氯代得到目標(biāo)產(chǎn)品,總收率達(dá)70.7%[18]。反應(yīng)式為:
粗品經(jīng)精餾后,2,4-二氯氟苯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)可達(dá)99.5%。該路線具有較安全、三廢少、成本低及產(chǎn)品純等特點(diǎn),對(duì)其他工藝路線有較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力。
路線2。韋正友等以對(duì)氯硝基苯為起始原料,經(jīng)氟化、硝化和氯化反應(yīng)制得2,4-二氯氟苯,總收率可達(dá)59.0%[19]。反應(yīng)式為:
氟化反應(yīng)以高沸點(diǎn)的環(huán)丁砜作溶劑,操作簡(jiǎn)單,提高了收率;氯化反應(yīng)采用反應(yīng)精餾的辦法,并使用引發(fā)劑及光照,極大地提高了反應(yīng)速率和產(chǎn)品收率。
路線3。張榮成等以對(duì)硝基氯苯為原料,經(jīng)氯化、氟化、再氯化3步制得2,4-二氯氟苯,總收率達(dá)58%[20]。反應(yīng)式為:
王為國等也以對(duì)氯硝基苯為原料,經(jīng)催化氯化、氟化、熱氯化3步反應(yīng)制備2,4-二氯氟苯的工藝進(jìn)行了研究,總收率可達(dá)73%[21]。
總的來說,以對(duì)氯硝基苯為起始原料的合成路線,原料來源豐富,反應(yīng)平穩(wěn)安全,成本相對(duì)較低,產(chǎn)品質(zhì)量較好,對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)具有一定的應(yīng)用價(jià)值。
周國華研究了分別以2,5-二氯硝基苯和3,4-二氯硝基苯為原料,經(jīng)氟化、氯化得到2,4-二氯氟苯的合成工藝[22]。其中,2,5-二氯硝基苯為原料先經(jīng)氟化制得5-氯-2-氟硝基苯,再經(jīng)氯化得到2,4-二氯氟苯,收率為74.5%。反應(yīng)式為:
3,4-二氯硝基苯經(jīng)氟化得到3-氯-4-氟硝基苯,后用硝酰氯替代氯氣進(jìn)行氯代合成2,4-二氯氟苯,3-氯-4-氟硝基苯的轉(zhuǎn)化率達(dá)95%,2,4-二氯氟苯的選擇性為90%。反應(yīng)式為:
馮國禎等對(duì)以2,4-二硝基氯苯為原料合成2,4-二氯氟苯的工藝進(jìn)行研究和改進(jìn),通過采用混合溶劑氟化,反應(yīng)精餾氯化,解決了原工藝不安全問題,并使總收率得到明顯提高[23]。
孟祥春采用2,4-二硝基氯苯為原料與KF反應(yīng)得到2,4-二硝基氟苯,收率88.5%;2,4-二硝基氟苯在高溫下與氯氣反應(yīng)生成2,4-二氯氟苯,收率82.5%,純度可達(dá)99.5%以上[24]。反應(yīng)式為:
李志斌等對(duì)2,4-二硝基氟苯為原料合成2,4-二氯氟苯進(jìn)行了研究,自行設(shè)計(jì)了反應(yīng)裝置,并使氯化、精餾一次完成,產(chǎn)品收率95%,純度達(dá)98%以上[25]。反應(yīng)式為:
吳守迪等研究了以2,4-二硝基氯苯為原料合成2,4-二氯氟苯的合成路線,得出了工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)化條件,在優(yōu)化工藝條件下,2,4-二氯氟苯的總收率為63.2%,2,4-二氯氟苯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)99.5%[26]。
張繼昌等采用2,4-二氯苯胺為原料,經(jīng)重氮化得幾乎定量的2,4-二氯苯胺重氮鹽,后以氟硼酸置換,在加熱分解得到2,4-二氯氟苯,收率50.2%,純度達(dá)99.2%[27]。反應(yīng)式為:
該路線原料易得,安全可靠,成本較低,產(chǎn)品純度高,操作方便,反應(yīng)條件溫和,具有一定應(yīng)用價(jià)值。
郭惠元等以醫(yī)藥磺胺的中間體N-乙酰苯胺氯化,經(jīng)氯化、脫酰、重氮化、熱分解而制得2,4-二氯氟苯,并通過改進(jìn)后處理,使收率達(dá)76.8%[28]。反應(yīng)式為:
周國華以N-乙酰苯胺為原料,先經(jīng)氯化脫羧得到2,4-二氯苯胺,收率73%;再經(jīng)重氮化反應(yīng)、加熱分解得到2,4-二氯氟苯,收率58.2%[22]。該路線氯化反應(yīng)容易進(jìn)行,但重氮氟硼酸鹽熱分解因反應(yīng)劇烈不易控制,對(duì)工藝要求較高,若處置欠當(dāng),則熱解殘物呈焦油狀,收率不容易提高,甚至有爆炸的隱患,另外生產(chǎn)成本也偏高。
周國華研究了3-氯-4-氟苯胺為原料,通過Sandmeyer反應(yīng)制備2,4-二氯氟苯,收率為88.2%[22]。反應(yīng)式為:
該工藝路線較為成熟,產(chǎn)品質(zhì)量很高。
筆者課題組以硝基氯苯副產(chǎn)物——間位油為原料(其中的間硝基氯苯不與反應(yīng)),采用前處理、無溶劑高效氟代、分離、氯化法生產(chǎn)出高質(zhì)量的2,4-二氯氟苯,不僅充分利用了間位油中的對(duì)硝基氯苯和鄰硝基氯苯組分,同時(shí)還能獲得純度高的間硝基氯苯。反應(yīng)式為:
采用無溶劑高效氟代技術(shù),避免了高沸點(diǎn)溶劑的使用和回收,大大縮短了工藝流程,節(jié)約了能源和消耗。在特殊設(shè)計(jì)的氟化反應(yīng)器中,以膨化型氟化鉀作氟化試劑、添加高效的相轉(zhuǎn)移催化劑,大大增加氟代效率,轉(zhuǎn)化率達(dá)到99.5%。
全球氟喹諾酮類抗生素市場(chǎng)的快速增長,尤其是在2000年以后,環(huán)丙沙星、諾氟沙星等氟喹諾酮類抗生素經(jīng)歷了快速發(fā)展時(shí)期。對(duì)其重要中間體——2,4-二氯氟苯的需求量也在逐年增加,這為2,4-二氯氟苯的開發(fā)提供了一個(gè)充滿活力的市場(chǎng)。因此,2,4-二氯氟苯合成工藝的研究對(duì)氟喹諾酮類抗生素的發(fā)展很有必要。緊密跟蹤當(dāng)前2,4-二氯氟苯的研究狀況,并對(duì)現(xiàn)有的各種合成工藝路線進(jìn)行深入的研究與分析,加強(qiáng)對(duì)其開發(fā)研究,必將會(huì)促使2,4-二氯氟苯的合成技術(shù)水平不斷完善和提升,這將進(jìn)一步促進(jìn)相關(guān)含氟精細(xì)化學(xué)品的蓬勃發(fā)展。
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