張文 呂建陽(yáng) 劉殿剛 陳林 王玉林

膀胱腫瘤是泌尿外科常見腫瘤，以非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(nonmuscle-invasive bladder cancer)或稱表淺性尿路上皮細(xì)胞癌(superficial bladder cancer)最為多見，占初發(fā)膀胱腫瘤的75% ～80%，術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率可高達(dá)20% ～70%［1，2］。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TUR-BT)結(jié)合術(shù)后膀胱內(nèi)灌注化療藥物為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的主要治療方案［3］。研究發(fā)現(xiàn)膀胱灌注吡柔比星(pirarubicin，THP)可減少TUR-BT后復(fù)發(fā)［4］，而各家醫(yī)院采用的膀胱灌注方法不盡相同。國(guó)內(nèi)外研究多采取術(shù)后2周內(nèi)開始灌注?？紤]術(shù)前膀胱內(nèi)灌注化療藥物可直接作用于腫瘤及脫落細(xì)胞，藥物有更好的作用時(shí)機(jī)。我們對(duì)收治的65例TUR-BT的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者(術(shù)后據(jù)病理結(jié)果確診)，隨機(jī)分為2個(gè)組，分別采用電切術(shù)前開始膀胱灌注吡柔比星30例和術(shù)后常規(guī)灌注方式35例治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，隨訪比較2組患者腫瘤復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率的情況，探討術(shù)前開始膀胱灌注吡柔比星的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年2月至2012年9月北京豐臺(tái)醫(yī)院和北京市第六醫(yī)院收治的65例患者，均為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(Ta和T1;術(shù)后病理均符合膀胱尿路上皮細(xì)胞癌診斷)，男55例，女10例;年齡47～90歲，平均年齡62.34歲;單發(fā)腫瘤60例，多發(fā)腫瘤5例;腫瘤直徑均小于3 cm。65例隨機(jī)分為術(shù)前組30例，常規(guī)組35例。2組T分期、分級(jí)及腫瘤數(shù)量，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組患者腫瘤病理特點(diǎn) 例

1.2 治療方法 2組患者均在連續(xù)硬膜外麻醉下行TUR-BT術(shù)，膀胱灌注液為5%甘露醇。術(shù)前組于麻醉后立即將TPH 30 mg，稀釋于注射用水30 ml。消毒陰莖、陰囊，鋪無(wú)菌巾，放置F12號(hào)尿管，放空尿液，注入TPH溶液，注射用水10 ml沖洗尿管后拔除尿管。再擺截石體位，術(shù)者刷手、穿手術(shù)衣，常規(guī)消毒、鋪無(wú)菌巾，連接、調(diào)試電切及攝像設(shè)備，準(zhǔn)備5%甘露醇用于術(shù)中膀胱沖洗。術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間近30 min。TPH溶液保留于膀胱內(nèi)30 min后放置電切鏡，經(jīng)套筒排出吡柔比星溶液，注意保護(hù)患者陰莖、陰囊皮膚，避免灼傷，再用膀胱沖洗液沖洗膀胱。然后行TUR-BT術(shù)，術(shù)中電切膀胱腫瘤深至肌層，邊切邊止血，周邊2 cm黏膜亦切除。電切腫瘤基底部肌層組織單獨(dú)送病理檢查，如侵及肌層則該病例排除出組。電切過(guò)程中減慢沖洗速度，保持膀胱未充盈狀態(tài)，避免膀胱穿孔。術(shù)后應(yīng)用THP 30 mg膀胱灌注，每周1次共8周，每次膀胱灌注前減少飲水，防止較多尿液稀釋藥物，灌注過(guò)程保證嚴(yán)格消毒，避免醫(yī)源性感染。后每個(gè)月1次，共計(jì)10個(gè)月，總共18次。常規(guī)組于術(shù)后1周開始初次膀胱灌注吡柔比星30 mg，療程及操作過(guò)程與術(shù)前組相同。

1.3 隨訪方法 患者均于門診接受隨訪至少18個(gè)月，第1年內(nèi)，每3個(gè)月復(fù)查1次，每次復(fù)查項(xiàng)目包括血尿常規(guī)、肝腎功能、泌尿系統(tǒng)超聲及膀胱鏡檢查，1年后每6個(gè)月復(fù)查1次。如膀胱鏡檢查中發(fā)現(xiàn)可疑病變，立即行活檢以確定有無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)。并記錄患者治療過(guò)程中的各種不良反應(yīng)，如下尿路刺激癥狀及肉眼血尿發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組復(fù)發(fā)率比較 術(shù)前組和常規(guī)組隨訪18個(gè)月后總復(fù)發(fā)率分別為20.00%、42.85%，術(shù)前組明顯低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 2組患者隨訪不同時(shí)間段復(fù)發(fā)率比較 例(%)

2.2 2組不良反應(yīng)比較 術(shù)前組與常規(guī)組部分患者灌注化療藥物后，出現(xiàn)下尿路刺激癥狀、肉眼血尿等不良反應(yīng)，2組總不良反應(yīng)率分別為26.66%、28.57%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 2組患者中發(fā)生不良反應(yīng)比較 例

3 討論

膀胱癌是泌尿外科中最常見的腫瘤之一，嚴(yán)重威脅患者的生存及生活質(zhì)量，近年來(lái)發(fā)生率又有逐步提高的趨勢(shì)。膀胱尿路上皮癌中70%～80%為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌［5］。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)、科學(xué)水平的提高，醫(yī)學(xué)檢查手段的豐富，更多的早期膀胱腫瘤患者有機(jī)會(huì)被及時(shí)診斷。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TUR-BT)在我國(guó)廣泛開展已近30年，其成熟可靠性已經(jīng)得到醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，從而使許多患者有機(jī)會(huì)保留膀胱，提高了生活質(zhì)量，減少了手術(shù)創(chuàng)傷。但腫瘤復(fù)發(fā)會(huì)繼續(xù)威脅患者的健康，據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率可高達(dá)50%～70%，且多發(fā)生于術(shù)后的前2年內(nèi)［5］。膀胱癌復(fù)發(fā)與膀胱腫瘤的分期、分級(jí)以及手術(shù)操作和患者體質(zhì)等因素有關(guān)，腫瘤近期復(fù)發(fā)的主要原因考慮為殘留瘤組織及膀胱腔內(nèi)脫落的腫瘤細(xì)胞種植因素。30%～40%的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)病例惡性程度增加或浸潤(rùn)能力增強(qiáng)［6，7］。手術(shù)結(jié)合術(shù)后膀胱灌注化療藥物的方法可以預(yù)防或延遲腫瘤的復(fù)發(fā)及進(jìn)展，這已是臨床上治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的常規(guī)方法［8］，但對(duì)膀胱灌注化療藥物的最佳方案及灌注的最佳時(shí)機(jī)尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。國(guó)內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院在術(shù)后1～2周才開始膀胱灌注化療藥物，這就可能使脫落腫瘤細(xì)胞有了定植機(jī)會(huì)。如果在術(shù)后即刻膀胱灌注，藥物則有可能通過(guò)創(chuàng)面血管進(jìn)入血液而增加副作用［9］。為不斷提高膀胱灌注化療的效果及安全性，國(guó)內(nèi)學(xué)者設(shè)計(jì)并使用了多種膀胱灌注化療方案。

膀胱灌注化療藥物的目的在于消滅殘余瘤細(xì)胞以及手術(shù)所致的局部腫瘤細(xì)胞種植，避免或延緩腫瘤復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)膀胱無(wú)瘤生存期［3］。臨床研究也已證實(shí)，采用化療藥物或免疫抑制劑定期膀胱內(nèi)灌注能有效預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)［8］，是非肌層浸潤(rùn)膀胱癌術(shù)后最有效的輔助療法［7］。但對(duì)于行膀胱灌注化療藥物的合理時(shí)機(jī)掌握，臨床上尚缺乏統(tǒng)一意見。膀胱癌診斷治療指南也僅推薦術(shù)后盡快膀胱灌注化療藥物。而2年以上的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)病例考慮與腫瘤殘留或種植無(wú)關(guān)，未納入本次研究。

制定化療藥物的合理劑量和用藥方案，提高預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的療效，同時(shí)又盡可能減少副作用發(fā)生是臨床研究的重點(diǎn)。術(shù)前行THP膀胱灌注化療可以殺滅膀胱腔內(nèi)的脫落腫瘤細(xì)胞，并對(duì)腫瘤表面的癌細(xì)胞有一定的滅活作用。而術(shù)中瘤體的切緣細(xì)胞則因電切環(huán)的高溫作用失活，從而有效減少了電切過(guò)程中脫落腫瘤細(xì)胞種植的機(jī)會(huì)。術(shù)前膀胱灌注在麻醉后進(jìn)行，屬于無(wú)痛膀胱灌注，減少了患者經(jīng)受導(dǎo)尿操作的痛苦。并可避免部分患者因膀胱刺激癥狀嚴(yán)重不能保證灌注時(shí)保留藥物的時(shí)間。減少了術(shù)后即刻膀胱灌注藥物時(shí)藥物通過(guò)創(chuàng)面血管進(jìn)入血液而引起全身副作用的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)也減少了手術(shù)后1～2周常規(guī)膀胱灌注時(shí)脫落在膀胱腔內(nèi)的腫瘤細(xì)胞已經(jīng)種植的風(fēng)險(xiǎn)。雖然藥物灌注時(shí)間需要30 min，但是流程設(shè)計(jì)時(shí)充分利用了擺體位、刷手、消毒、鋪巾、連接設(shè)備等準(zhǔn)備工作的時(shí)間，并未明顯延長(zhǎng)麻醉時(shí)間。

THP是一種新型蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，分子量664，是在阿霉素氨基糖的4位上加上四氫吡喃的半合成蒽環(huán)類抗生素，這一結(jié)構(gòu)的改變促使其抗癌活性提高，目前THP已在臨床上得到廣泛應(yīng)用。抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是THP的作用機(jī)制之一，其在體內(nèi)直接嵌入DNA雙鏈間及抑制DNA聚合酶，阻礙DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，在G2其終止細(xì)胞分裂，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，是膀胱灌注的理想選擇［10］。而近期研究也發(fā)現(xiàn)單劑量THP也能預(yù)防上尿路上皮癌術(shù)后的膀胱種植［11］。這些研究結(jié)果為THP作為一種較為理想的藥物用于淺表性膀胱癌術(shù)后灌注治療提供了理論依據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌TUR-BT術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)同術(shù)中腫瘤細(xì)胞播散有關(guān)［12］，我們采用TUR-BT術(shù)前30 min應(yīng)用THP 30 mg+注射用水30 ml進(jìn)行初次膀胱灌注化療，并與常規(guī)膀胱灌注組對(duì)比，發(fā)現(xiàn):術(shù)前開始膀胱灌注吡柔比星組和常規(guī)灌注吡柔比星組隨訪18個(gè)月后總復(fù)發(fā)率分別為20.00%、42.85%，術(shù)前灌注組明顯低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。考慮原因可能是術(shù)前化療藥物作用于腫瘤組織及脫落腫瘤細(xì)胞。而電切手術(shù)操作會(huì)大量產(chǎn)生脫落腫瘤細(xì)胞，術(shù)前灌注會(huì)損傷腫瘤表面容易脫落的細(xì)胞，減少了術(shù)中種植機(jī)會(huì)，術(shù)前麻醉后灌注化療藥物作用時(shí)間充分，患者有很好的耐受性。

本組患者膀胱灌注吡柔比星后再行TUR-BT時(shí)觀察膀胱黏膜并無(wú)明顯充血，辨認(rèn)腫瘤組織結(jié)構(gòu)清晰，未明顯增加手術(shù)操作的難度。排空膀胱時(shí)要保護(hù)患者皮膚勿受化療藥物污染，以免化學(xué)灼傷，開始手術(shù)前用甘露醇進(jìn)一步?jīng)_洗膀胱。手術(shù)者也應(yīng)注意自我防護(hù)，防止吡柔比星對(duì)術(shù)者及環(huán)境的影響。

目前在我國(guó)各級(jí)醫(yī)院，電切術(shù)后膀胱灌注THP在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療，預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)有效，其安全性得到了臨床醫(yī)師的認(rèn)可。本組病例顯示術(shù)前膀胱灌注THP其總不良反應(yīng)率為26.66%，與常規(guī)組總不良反應(yīng)率28.57%相比無(wú)明顯差異，無(wú)因嚴(yán)重的下尿路刺激癥狀或頑固血尿?qū)е禄颊邿o(wú)法耐受從而中止治療的情況發(fā)生，不影響患者后期的治療。分析膀胱灌注THP引起嚴(yán)重的下尿路刺激癥狀的原因，主要是藥物的化學(xué)刺激，保留灌注液時(shí)間過(guò)長(zhǎng)導(dǎo)致的化學(xué)性膀胱炎，或者是導(dǎo)尿操作造成的醫(yī)院性感染等原因?qū)е隆Ｋ試?yán)格執(zhí)行膀胱灌注的要求(膀胱灌注藥物保留不超過(guò)30 min和導(dǎo)尿時(shí)無(wú)菌操作)非常必要。

綜上所述，術(shù)前30 min膀胱灌注THP預(yù)防淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)的方案可行，不良反應(yīng)輕，是一種行之有效的膀胱灌注方案。

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