高金，徐忠坤，羅勇，徐連明，畢宇安，王振中，蕭偉*

(1.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇 連云港 222001；2.中藥制藥過程新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 連云港 222001)

·中藥工業(yè)·

管花肉蓯蓉提取物干燥工藝研究△

高金1，2，徐忠坤1，2，羅勇1，徐連明1，2，畢宇安1，2，王振中1，2，蕭偉1，2*

(1.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇 連云港 222001；2.中藥制藥過程新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 連云港 222001)

目的：研究管花肉蓯蓉提取物的干燥工藝。方法：以管花肉蓯蓉提取物干燥粉末的松果菊苷含量、壓縮度、休止角為考察指標(biāo)，比較板式干燥、帶式干燥、噴霧干燥、微波干燥4種干燥方法，優(yōu)選較為合適的干燥方法，并應(yīng)用正交試驗(yàn)法，對(duì)其工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，確定最佳工藝參數(shù)。結(jié)果：干燥方法選擇噴霧干燥法，干燥條件為浸膏相對(duì)密度為1.15(50 ℃)，進(jìn)風(fēng)溫度190 ℃，進(jìn)料速度9600 mL·h-1，噴頭轉(zhuǎn)速為180 Hz。結(jié)論：優(yōu)選確定的噴霧干燥條件，適應(yīng)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，且能夠達(dá)到蓯蓉總苷膠囊的裝填要求。

管花肉蓯蓉；提取物；干燥方法；噴霧干燥；正交試驗(yàn)

肉蓯蓉藥材為列當(dāng)科植物肉蓯蓉或管花肉蓯蓉的干燥帶鱗葉的肉質(zhì)莖，具有補(bǔ)腎陽，益精血，潤(rùn)腸通便的功效[1]，素有“沙漠人參”的美譽(yù)[2]。蓯蓉總苷膠囊由管花肉蓯蓉藥材經(jīng)提取、精制得到的提取物直接充填膠囊而成，具有補(bǔ)腎益髓、健腦益智之功效，臨床用于髓海不足證的輕中度血管性癡呆[3]。但在提取物充填膠囊的過程中，存在因提取物流動(dòng)性較差導(dǎo)致膠囊裝量不合格的問題，影響蓯蓉總苷膠囊的制劑成型。

為解決以上問題，本實(shí)驗(yàn)選取不同的干燥方法對(duì)提取物進(jìn)行干燥，以提取物的松果菊苷含量、水分、干燥時(shí)間、壓縮度和休止角為考察指標(biāo)[4-6]，優(yōu)選出可行的干燥方法，并應(yīng)用正交試驗(yàn)法進(jìn)行工藝優(yōu)化，選取出最優(yōu)干燥參數(shù)，為蓯蓉總苷膠囊的工藝提升提供參考。

1 儀器與材料

真空板式干燥箱(杭州三特醫(yī)藥化工設(shè)備有限公司)；MTVBD-01真空帶式干燥機(jī)(上海朗逸節(jié)能有限公司)；G-10型噴霧干燥機(jī)(無錫市昌盛干燥機(jī)廠)；HWZ-10B型微波板式干燥設(shè)備(甘肅天水華圓制藥設(shè)備科技有限責(zé)任公司)；BT-100SD數(shù)顯定時(shí)恒流泵(上海青浦滬西儀器廠)；EH620A型變頻器(深圳市西林電氣技術(shù)有限公司)；NJP-200型膠囊充填機(jī)(瑞安市天宏制藥機(jī)械公司)；高效液相色譜儀(Agilent 1260)；JZ-1型粉體振實(shí)密度測(cè)試儀(昆山市順諾儀器有限公司)；Winner2308智能型全量程干濕一體激光粒度儀(濟(jì)南微納顆粒儀器股份有限公司)。

松果菊苷對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：111670-200503)；甲醇(色譜純)，水(超純水)，其余試劑均為分析純。

2 干燥方法的確定

2.1 提取物的制備

取管花肉蓯蓉藥材，經(jīng)提取濃縮、精制、干燥等工藝步驟，制備成不同相對(duì)密度的浸膏，供干燥實(shí)驗(yàn)使用。

2.2 松果菊苷的測(cè)定方法

采用蓯蓉總苷膠囊成品中松果菊苷含量測(cè)定方法對(duì)肉蓯蓉提取物中間體制備過程中松果菊苷的含量進(jìn)行測(cè)定。

2.2.1 色譜條件與系統(tǒng)實(shí)用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑：甲醇-15%醋酸溶液(30∶70)為流動(dòng)相；流速為1 mL·min-1；檢測(cè)波長(zhǎng)：333 nm；進(jìn)樣量：5 μL。理論塔板數(shù)按松果菊苷計(jì)算，應(yīng)不低于3000。

2.2.2 對(duì)照品溶液制備 取松果菊苷對(duì)照品適量，精密稱定，加50%甲醇溶解，制成每1 mL含松果菊苷0.1 mg的溶液，即得。

2.2.3 供試品溶液制備 取本品約100 mg，精密稱定，置100 mL量瓶中，加50%甲醇適量，超聲處理2分鐘使溶解，加50%甲醇至刻度，搖勻，精密量取5 mL，置25 mL量瓶中，加50%甲醇至刻度，用0.45 μL濾膜濾過，即得。

2.2.4 含量測(cè)定法 分別精密吸取上述溶液5 μL，按2.2.1項(xiàng)下所示色譜條件測(cè)定，并計(jì)算結(jié)果。

2.3 水分測(cè)定法

按《中華人民共和國(guó)藥典》2010版附錄ⅨH水分測(cè)定法項(xiàng)下第1法測(cè)定。

2.4 壓縮度測(cè)定法

將欲測(cè)定物料精密稱定，輕輕加入粉體振實(shí)密度儀的量筒中，計(jì)算并記錄最松密度ρ0；于粉體振實(shí)密度儀中進(jìn)行多次振動(dòng)，直至體積不變?yōu)橹?，測(cè)量體積，計(jì)算并記錄最緊密度ρ1。按公式C=[(ρ1-ρ0)/ρ1]×100%計(jì)算。

2.5 休止角測(cè)定法

將物料輕輕地、均勻地落入圓盤的中心部，使粉體形成圓錐體，當(dāng)物料從粉體斜邊沿圓盤邊緣中自由落下時(shí)停止加料，用量角器測(cè)定休止角。反復(fù)做5次，計(jì)算平均值。

2.6 干燥方法考察對(duì)比

采用中藥生產(chǎn)中常見的干燥條件[7-10]，板式干燥(溫度：80 ℃，真空度：-0.09 MPa)、帶式干燥(90 ℃，3000 mL·h-1)、噴霧干燥(進(jìn)風(fēng)溫度：180 ℃，進(jìn)料速度：5000 mL·h-1)、微波干燥(功率：800 W)，各提取物干燥條件均一致。板式干燥、帶式干燥、微波干燥所得干膏粉碎后過60目藥典篩，結(jié)果見表1。

表1 4種干燥方式考察對(duì)比

2.7 結(jié)果分析

自由流動(dòng)的藥物粉末，因顆粒間相互作用較弱，松體積和壓實(shí)體積數(shù)值上接近，壓縮度值較小，流動(dòng)性較差的藥物粉體，有較強(qiáng)的粒子間的相互作用，則松體積與壓實(shí)體積差距較大，壓縮度值較大。一般認(rèn)為，壓縮度≤10%，休止角≤30°，流動(dòng)性好；壓縮度≤25%，休止角≤40°，流動(dòng)性較好，可以滿足制劑成型工藝[5]。而當(dāng)壓縮度≥30%，休止角≥40°時(shí)，粉體具有強(qiáng)團(tuán)聚性，在制劑成型過程中，無法保證粉體劑量的準(zhǔn)確。

從表1數(shù)據(jù)可以看出，四種干燥方式對(duì)松果菊苷含量和水分無顯著影響。但板式干燥、帶式干燥及微波干燥所得提取物的壓縮度及休止角明顯無法滿足提取物直接充填膠囊的要求。而噴霧干燥所得的提取物粉末，壓縮度與休止角較為接近膠囊充填所需要求，因此，選擇噴霧干燥為最終干燥方式。

3 噴霧干燥工藝優(yōu)化

3.1 正交試驗(yàn)的方法與結(jié)果

為提升噴干粉的流動(dòng)性，進(jìn)行中試放大研究，應(yīng)用正交試驗(yàn)法，選定可能影響噴干粉流動(dòng)性的浸膏相對(duì)密度(A)、進(jìn)料速度(B)、噴頭轉(zhuǎn)速(C)為考察的3個(gè)因素，每個(gè)因素分設(shè)3個(gè)水平，結(jié)果見表2。以噴干粉的壓縮度、休止角和含量為考察指標(biāo)，采用正交表L9(34)進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果見表3，方差分析見表4、表5、表6。

表2 因素水平表

表3 L9(34)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果

表4 含量方差分析表

F0.01(1，2)=99，F(xiàn)0.05(1，2)=19。

表5 壓縮度方差分析表

F0.01(1，2)=99，F(xiàn)0.05(1，2)=19。

表6 休止角方差分析表

F0.01(1，2)=99，F(xiàn)0.05(1，2)=19。

由表3直觀分析可知，各因素對(duì)含量幾乎無影響，對(duì)壓縮度的影響次序?yàn)锳>B>C，對(duì)休止角的影響次序?yàn)锳>B>C。以壓縮度為指標(biāo)來看，各因素最佳水平為A3B3C3；以休止角為指標(biāo)來看，各因素最佳水平為A3B3C3，兩者的最佳工藝組合都是A3B3C3。表5及表6方差分析結(jié)果表明，浸膏的相對(duì)密度A和進(jìn)料速度B對(duì)壓縮度的影響顯著，噴頭轉(zhuǎn)速C的影響不顯著；浸膏的相對(duì)密度A對(duì)休止角的影響顯著，進(jìn)料速度B和噴頭轉(zhuǎn)速C的影響不顯著。由于噴頭轉(zhuǎn)速水平間的差異不顯著，可以認(rèn)為噴頭轉(zhuǎn)速在選定的水平內(nèi)對(duì)休止角無影響，因此選定噴頭轉(zhuǎn)速為180 Hz。根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，確定其最佳工藝條件為A3B3C3，即浸膏相對(duì)密度為1.15 ℃，進(jìn)料速度為9600 mL·h-1，噴頭轉(zhuǎn)速為180 Hz。

4 噴霧干燥最佳條件驗(yàn)證

按初步確定的最佳工藝，即浸膏相對(duì)密度為1.15(50 ℃)，進(jìn)料速度為9600 mL·h-1，噴頭轉(zhuǎn)速為180 Hz驗(yàn)證三批，以噴干粉的松果菊苷含量(見圖1)、壓縮度、休止角、性狀、水分、粒度(見圖2)為考察指標(biāo)，并進(jìn)行膠囊充填實(shí)驗(yàn)，考察裝量是否符合要求，結(jié)果見表7。

4.1 膠囊充填實(shí)驗(yàn)

將三批噴干粉使用膠囊充填機(jī)充填1號(hào)膠囊，所得膠囊隨機(jī)選取20粒，稱定重量，每粒重量應(yīng)在0.276～0.324 g，記錄，計(jì)算平均值與RSD值，結(jié)果見表7。

表7 3批驗(yàn)證數(shù)據(jù)

圖1 松果菊苷對(duì)照品(A)、140601批樣品(B)、140602批樣品(C)、140603批樣品(D)的HPLC色譜圖

圖2 140601(a)、140602(b)、140603(c)批噴干粉粒度

4.2 結(jié)果分析

3批驗(yàn)證結(jié)果發(fā)現(xiàn)，此工藝參數(shù)所制備的提取物，80%以上的粒徑在30～130 μm，平均粒徑(Xav)在60～70 μm，松果菊苷含量、水分、性狀均合格，且具有較好的流動(dòng)性，符合膠囊的充填要求。

5 討論

通過預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，噴霧干燥過程中，浸膏相對(duì)密度超過1.15(50 ℃)會(huì)堵塞噴干設(shè)備的霧化噴頭，此外，噴頭轉(zhuǎn)速在180 Hz以下，由于藥液旋轉(zhuǎn)不充分，霧化不完全，會(huì)導(dǎo)致較嚴(yán)重的粘壁現(xiàn)象，無法持續(xù)生產(chǎn)。

在干燥過程中，一般以含量及水分作為噴干粉的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，很少檢測(cè)噴干粉的流動(dòng)性。但蓯蓉總苷膠囊的制備工藝為噴干粉直接充填膠囊，而噴干粉的流動(dòng)性直接影響到其充填膠囊的質(zhì)量。所以，噴干粉的流動(dòng)性也可作為中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行監(jiān)控。由于傳統(tǒng)的流動(dòng)性檢測(cè)方法在測(cè)定過程中存在一定的誤差，而粒徑檢測(cè)精密度高，可重復(fù)性好，因此，噴干粉粒徑可以作為反應(yīng)其流動(dòng)性的重要指標(biāo)。

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典：一部[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：126.

[2] 郝媛媛，岳利君，康建軍，等.“沙漠人參”肉蓯蓉和鎖陽研究進(jìn)展[J].草業(yè)學(xué)報(bào)，2012，21(2)：286-293.

[3] 張彥紅，朱磊，梁偉雄.蓯蓉總苷膠囊治療髓海不足型輕中度血管性癡呆40例[J].中醫(yī)研究，2012，25(6)：41-44.

[4] Podczeck F，Newtonewton JM.Powder filling into hard gelatine capsules on a tam Pfilling machine[J].IntJPharm，1999，185(2)：237-245.

[5] 王晨光，方建國(guó).藥物粉體流動(dòng)性的測(cè)量方法和應(yīng)用[J].中國(guó)新藥雜志，2013，22(7)：809-813．

[6] 胡慶軒，鄭懷玉，林文娟，等.有機(jī)粉體流動(dòng)性的測(cè)定[J].中國(guó)粉體技術(shù)，1999，5(5)：11-14.

[7] 董德云，關(guān)健，金日顯，等.帶式板式干燥技術(shù)在中藥浸膏干燥過程中的研究和應(yīng)用[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18(13)：310-313.

[8] 薛彥朝，李奉勤，史冬霞，等.正交設(shè)計(jì)法在中藥噴霧干燥工藝研究中的應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2006，3(23)：20-21.

[9] 李輝，袁芳，林河通，等.食品微波板式干燥技術(shù)研究進(jìn)展[J].包裝與食品機(jī)械，2011，29(1)：46-50.

[10] 梁新麗，王光發(fā)，廖正根，等.中藥提取物的微波板式干燥工藝研究[J].中成藥，2010，32(6)：946-949.

StudiesondryingprocessofextractofCistanchetubulosa

GAOJin1，2，XUZhongkun1，2，LUOYong1，XULianming1，2，BIYuan1，2，WANGZhenzhong1，2，XIAOWei1，2*

(1.JiangsuKanionParmaceuticalCo.，Ltd.，Lianyungang222001，China；2.StateKeyLaboratoryofNew-techforChineseMedicinePharmaceuticalProcess，Lianyungang222001，China)

Objective：To study the drying process of the extract ofCistanchetubulosa.Methods：The suitable drying process was obtained by comparing four drying methods(plate-type drying，band drying，spray drying and microwave drying)with the content of echinacoside，compression degree and angle of repose of drying powder as indexes.The optimal technological parameters were further achieved by optimizing technological parameters using orthogonal experiment.Results：The spray drying was the optimal drying technology，and its optimal parameters were as follows：the extract relative density of 1.15(50 ℃)，inlet air temperature of 190 ℃，feeding speed of 9600 mL/h and nozzle speed of 180 Hz.Conclusion：The optimal spray drying conditions can adapt industrial production and meet the filling requirements of total glycosides ofCistanchetubulosacapsules.

Cistanchetubulosa；extract；drying methods；spray drying；orthogonal test

2015-03-11)

國(guó)家重大新藥創(chuàng)制現(xiàn)代中藥創(chuàng)新集群與數(shù)字制藥技術(shù)平臺(tái)(2013ZX09402203)

*

蕭偉，研究員，研究方向：中藥新藥研究與開發(fā)；Tel：(0518)81152367，E-mail：kanionlunwen@163.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.4.019