張慧文，張　玉，馬超美，*

（1.內(nèi)蒙古大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特010021；2.包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭014040）

原花青素的研究進(jìn)展

張慧文1，2，張玉1，馬超美1，*

（1.內(nèi)蒙古大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特010021；2.包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭014040）

原花青素是一類廣泛存在于自然界中的黃烷-3-醇類化合物。本文詳細(xì)整理國內(nèi)外有關(guān)原花青素的報(bào)道，就其化學(xué)結(jié)構(gòu)、生物活性、吸收代謝和毒理學(xué)特性做詳細(xì)綜述。其中，原花青素的化學(xué)結(jié)構(gòu)根據(jù)其聚合度分類，結(jié)合結(jié)構(gòu)單元、連接方式、空間構(gòu)型和取代基的不同，并配結(jié)構(gòu)圖列舉說明每種類型；原花青素有很強(qiáng)的生物活性，如抗氧化活性、防治心血管疾病、抗癌、抗高血壓、降血脂、降血糖等；原花青素的吸收代謝包括體外Caco-2細(xì)胞模型和體內(nèi)代謝的研究；毒理學(xué)研究表明原花青素的安全性很高。本文結(jié)合國內(nèi)外的最新文獻(xiàn)，較為全面地介紹生物活性強(qiáng)、食源性和低毒性的原花青素類成分，為該類成分的進(jìn)一步研究提供參考。

原花青素；化學(xué)結(jié)構(gòu)；生物活性；吸收；代謝；毒理學(xué)

原花青素又名縮合鞣質(zhì)，在自然界分布廣泛，且常存在于日常食品和許多植物中，如紅酒、松樹皮等［1-2］。很多食源性的原花青素可以在日常生活中被人們所攝取，并且具有很強(qiáng)的生物活性，如花生種皮中的原花青素可以降血糖［3］，蘋果中的原花青素具有抗癌活性［4］，紅酒中的原花青素可預(yù)防心血管疾?。?］等。這些研究結(jié)果揭示原花青素可作為食源性藥物用于疾病治療。目前，原花青素已被應(yīng)用于藥品、保健品和食品等領(lǐng)域。美國近年批準(zhǔn)的僅有的兩個(gè)天然藥物均為原花青素類，分別是綠茶的兒茶素組分（商品名Veregen）和秘魯巴豆中純化出的原花青素低聚體Fulyzaq（商品名Crofelemer），國內(nèi)外也開發(fā)出許多原花青素保健品，如康恩貝生產(chǎn)的葡萄籽蘆薈軟膠囊等；在食品領(lǐng)域，原花青素可作為天然的食源性防腐劑［6］，原花青素的生物活性強(qiáng)、自然來源豐富、可通過飲食攝取，對(duì)人體健康和疾病防治有重要作用。本文將詳細(xì)介紹近年來對(duì)原花青素的化學(xué)成分、生物活性、吸收代謝及毒理學(xué)方面的研究。

1　化學(xué)結(jié)構(gòu)

原花青素是以黃烷-3-醇為結(jié)構(gòu)單元通過C—C鍵聚合而形成的化合物，其結(jié)構(gòu)取決于五方面：1）黃烷-3-醇單元的類型；2）單元之間的連接方式；3）聚合程度（組成單元的數(shù)量）；4）空間構(gòu)型；5）羥基是否被取代（如羥基的酯化、甲基化等）。根據(jù)原花青素的聚合程度可分為單倍體（monomer）、寡聚體（oligomer）和多聚體（polymer），其中單倍體是基本結(jié)構(gòu)單元，寡聚體由2～10個(gè)單倍體聚合而成，多聚體則由10個(gè)以上的單倍體聚合而成。

1.1單倍體

單倍體是構(gòu)成原花青素的結(jié)構(gòu)單元，屬于黃烷-3-醇類化合物，該類成分可通過一定方式連接形成原花青素。單倍體一般是兒茶素（catechin）和表兒茶素（epiactechin）［7］，但是也有其他的單倍體，如多一個(gè)羥基的表沒食子兒茶素（epigallocatechin）［8］或少一個(gè)羥基的表阿夫兒茶精（epiafzelechin）［7］。上述4種單倍體的化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1　單倍體的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1Structures of monomers

1.2寡聚體

寡聚體是指由2～10個(gè)單倍體通過一定方式連接起來的化合物，該類成分是原花青素研究中最活躍的部分，不斷有新的化合物被報(bào)道。寡聚體的分類標(biāo)準(zhǔn)有聚合度、連接方式和單倍體類型：聚合度是指組成原花色素的結(jié)構(gòu)單元個(gè)數(shù)，是區(qū)分原花青素的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。隨著原花青素聚合程度的增加，分子質(zhì)量也成倍地增加，羥基越多，和填料之間的吸附越大，分離越困難，在圖譜解析中，各個(gè)結(jié)構(gòu)單元的峰重疊在一起，結(jié)構(gòu)鑒定難度隨著聚合度增加而加大，因此隨著聚合度的增加（四聚體以上），被報(bào)道的原花青素單體從數(shù)量上減少［2］。寡聚體的連接方式有兩種，一種為單倍體通過C2—O—C7的醚鍵和C4—C8或C4—C6兩個(gè)鍵連接在一起，稱之為A型（A-type procyanidins）；另一種為單倍體通過C4—C8或C4—C6一個(gè)鍵連接在一起，稱之為B型（B-type procyanidins），在自然界中，多數(shù)植物含有的是B型原花青素，只有少數(shù)植物，如花生、荔枝和肉桂等富含A型二聚體［9］。大多數(shù)寡聚體的結(jié)構(gòu)單元是兒茶素或表兒茶素，但是也有少數(shù)寡聚體是由表沒食子兒茶素或表阿夫兒茶精組成的。本文將寡聚體按照聚合度分類，對(duì)每種聚合度包含的不同連接方式和單倍體進(jìn)行一一介紹。

1.2.1二聚體

二聚體是由兩個(gè)單倍體通過一定的方式連接起來的化合物，根據(jù)其連接方式分為兩種，分別是通過C—C鍵和C—O—C連接的A型，如原花青素A1（proanthocyanidin A1）［10］和通過一個(gè)C—C鍵連接的B型，如原花青素B1（procyanidin B1）［11］。結(jié)構(gòu)單元種類也很多，如結(jié)構(gòu)單元含有表阿夫兒茶精的表阿夫兒茶精-表兒茶素（epiafzelechin-（4β→8）-epicatechin）［12］、含有表沒食子兒茶素的表沒食子兒茶素-（2β→O-7，4β→8）-表兒茶素（epigallocatechin-（2β→O-7，4β→8）-epicatechin）［13］（圖2）。

圖2二聚體的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.2Structures of dimers

1.2.2三聚體

三聚體是通過一定方式連接的3個(gè)單倍體組成的化合物。多數(shù)三聚體，如原花青素C1（procyanidin C1）［14］通過兩個(gè)C—C單鍵連接。也有三聚體如肉桂鞣質(zhì)B1（cinnamtannin B1）［15］混合有兩個(gè)C—C單鍵和一個(gè)C—O—C醚鍵連接的單元。還有非常少見的三聚體具有兩組C—C單鍵和醚鍵的連接方式，如七葉樹鞣質(zhì)C（aesculitannin C）［16］。還有比較特殊的三聚體，其結(jié)構(gòu)單元并非全部是兒茶素或表兒茶素，而是其他單倍體構(gòu)成，如表兒茶素-（2β→O-7，4β→8）-表阿夫兒茶精-（4α→8）-表兒茶素（epicatechin-（2β→O-7，4β→8）-epiafzelechin-（4α→8）-epicatechin）［17］（圖3）。

圖3三聚體的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.3Structures of trimers

1.2.3四聚體

四聚體是4個(gè)單倍體通過一定連接方式組成的化合物。連接方式有很多種，如只是通過C—C單鍵連接的化合物如肉桂鞣質(zhì)A2（cinnamtannin A2）［18］，或者除了C—C單鍵還有1個(gè)C—O—C醚鍵的連接如表兒茶素-（2β→O→7，4β→8）-表兒茶素-（4β→8）-兒茶素-（4α→8）-表兒茶素（epicatechin-（2β→O→7，4β→8）-epicatechin-（4β→8）-catechin-（4α→8）-epicatechin）［19］，或者結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)C—O—C醚鍵形成的四聚體，如長節(jié)珠鞣質(zhì)A2（parameritannin A2）［20］。結(jié)構(gòu)單元組成也有多種，如從蕨類植物中分離得到的骨碎補(bǔ)素（davallin）［21］四聚體的構(gòu)成單元含有表阿夫兒茶精（圖4）。

圖4四聚體的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.4Structures of tetramers

1.2.4五聚體

5個(gè)單倍體通過一定連接方式形成的化合物是五聚體，目前分離得到的單體較少，種類也較少。已分離得到的五聚體大多的是通過C—C單鍵連接，如肉桂鞣質(zhì)A3（cinnamtannin A3）［22］。目前僅有一個(gè)化合物是含有C—O—C醚鍵的五聚體：表兒茶素-（4β→8）-表兒茶素-（4β→8）-表兒茶素-（2β→O→7，4β→8）-表兒茶素-（4α→8）-兒茶素（epicatechin-（4β→8）-epicatechin-（4β→8）-epicatechin-（2β→O→7，4β→8）-epicatechin-（4α→8）-catechin）［23］。五聚體結(jié)構(gòu)單元具有多樣性，如表阿夫兒茶精-（4β-8）-［表沒食子兒茶素-（4β-8）-］3-兒茶素（epiafzelechin-（4β-8）-［epigallocatechin-（4β-8）-］3-catechin）［24］中同時(shí)具有表沒食子兒茶素和表阿夫兒茶精（圖5）。

圖5五聚體的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.5Structures of pentamers

1.2.5六聚體

六聚體是指6個(gè)單倍體通過一定方式連接在一起形成的化合物，也是目前從天然產(chǎn)物中分離得到的聚合度最高的原花青素單體。隨著聚合度的增大，分離難度加大，被報(bào)道的六聚體的種類和數(shù)量都較少，其結(jié)構(gòu)單元種類也較少，僅有兒茶素或表兒茶素。如結(jié)構(gòu)中只有C—C單鍵的肉桂鞣質(zhì)A4（cinnamtannin A4）［22］，或結(jié)構(gòu)中有1個(gè)C—O—C醚鍵的菲律賓楠B（machiphilitannins B）［25］（圖6）。

圖6六聚體的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.6Structures of hexamers

1.3多聚體

多聚體是指聚合度大于10的原花青素，由于分子結(jié)構(gòu)龐大，一般是以混合物的形式存在，該類化合物很難分離得到單體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通常以圖7中的形式表示。多聚體通常以分子質(zhì)量區(qū)間來定義，其鑒定也和單體原花青素不同，通常是檢測(cè)其構(gòu)成單元的類型和種類，以及連接方式的類型［26］。

圖7多聚體的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.7Structure of polymer

2　生物活性

2.1抗氧化活性

原花青素具有極強(qiáng)的抗氧化活性，是一種良好的自由基清除劑和脂質(zhì)過氧化抑制劑，其作用機(jī)制是原花青素結(jié)構(gòu)中有多個(gè)酚性羥基在體內(nèi)釋放H+，競(jìng)爭性地與自由基結(jié)合，從而保護(hù)脂質(zhì)不被氧化，阻斷自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，并且反應(yīng)后產(chǎn)生的半醌自由基能通過親核加成反應(yīng)生成具有兒茶酸及焦酚結(jié)構(gòu)的聚合物，仍然具有很強(qiáng)的抗氧化活性，實(shí)驗(yàn)證實(shí)原花青素及其代謝產(chǎn)物的自由基清除活性一般強(qiáng)于VC和VE［27］。

原花青素的構(gòu)效關(guān)系顯示其抗氧化活性與聚合度、羥基的數(shù)量及位置、連接方式和空間構(gòu)型有關(guān)，活性強(qiáng)度一般隨著聚合度的增加而增加，但是有的四聚體活性低于三聚體；C3位置的甲氧基化和糖基化會(huì)降低活性；對(duì)于B型二聚體，C4—C8連接方式的活性要大于C4—C6連接方式；表兒茶素的活性大于其同分異構(gòu)體兒茶素。同時(shí)，抗氧化活性強(qiáng)度受溶劑影響，在水相中增強(qiáng)，在油相中降低［28］。

高峰等［29］證實(shí)原花青素可使人血清丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量下降4.80%，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活力升高2.31%，谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活力升高2.45%，并且能顯著降低CCl4中毒小鼠肝脂質(zhì)過氧化損傷，表明原花青素具有較強(qiáng)的抗氧化活性。

2.2防治心血管疾病

著名的法國悖論指出紅葡萄酒有益健康，能預(yù)防心血管疾病，其中發(fā)揮作用的主要成分就是原花青素［5］。原花青素可以清除自由基、降低膽固醇水平、減少血小板黏附、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而降低血液的黏度、改善微循環(huán)、減輕氧化應(yīng)激損傷，達(dá)到預(yù)防心血管疾病的目的［30］。

2.2.1抗心肌缺血再灌注損傷

心肌缺血再灌注損傷是在血液循環(huán)障礙造成缺血后，又恢復(fù)供血時(shí)出現(xiàn)微血管和實(shí)質(zhì)器官的損傷，主要是由氧自由基引起的。原花青素強(qiáng)大的自由基清除作用可以減少心肌缺血再灌注損傷。張國霞等［31］發(fā)現(xiàn)原花青素能明顯降低血漿中MDA含量、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）的活性，提高SOD活性，減少心肌梗死面積。Zhao Gaixia等［32］發(fā)現(xiàn)葡萄籽原花青素有助于心臟功能的恢復(fù)，也有利于降低心肌缺血再灌注性心律失常的發(fā)生率，且能顯著增加Na+/K+-ATPaseα1亞基的表達(dá)。同時(shí)，Shao Zouhui等［33］發(fā)現(xiàn)通過激活蛋白激酶Akt和內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS），可以提高一氧化氮（nitric oxide， NO）濃度，減少再灌注后的細(xì)胞死亡和恢復(fù)收縮功能，從而起到保護(hù)心血管的作用。

2.2.2抗動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是由于動(dòng)脈內(nèi)膜膽固醇、類脂肪等黃色粥樣物質(zhì)積聚而導(dǎo)致的病變。原花青素通過清除自由基、調(diào)整脂蛋白代謝紊亂，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。Yamakoshi等［34］通過建立動(dòng)脈粥樣硬化兔子模型，口服給予葡萄籽原花青素后，兔血清低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）氧化產(chǎn)物明顯減少，表明葡萄籽原花青素通過降低兔子血漿和動(dòng)脈壁組織液的自由基，從而抑制LDL氧化，表現(xiàn)出抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

MDA在動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程中有極重要的作用，通過修飾LDL成為MDA-LDL后，能被單核巨噬細(xì)胞辨識(shí)、內(nèi)飲，形成泡沫細(xì)胞，造成動(dòng)脈粥樣硬化，Sano等［35］采用61名健康人做為研究對(duì)象，在12周內(nèi)分別給予葡萄籽原花青素藥片和安慰劑，采用單盲法測(cè)定MDA-LDL水平，結(jié)果表明從第6周開始，服用原花青素藥片比服用安慰劑的受試者血漿中MDA-LDL明顯降低，證實(shí)葡萄籽原花青素能有效降低LDL氧化，防治動(dòng)脈粥樣硬化。

馬亞兵等［36］建立新西蘭大白兔動(dòng)脈粥樣硬化模型，用1%葡萄籽原花青素顆粒飼料喂食，測(cè)定兔血清中各項(xiàng)指標(biāo)。病理學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn)兔血清C反應(yīng)蛋白水平在第1周末期明顯下降，作用可持續(xù)至實(shí)驗(yàn)結(jié)束，并且動(dòng)脈粥樣硬化病變程度（主動(dòng)脈壁厚度和泡沫細(xì)胞數(shù)量）明顯降低，由此認(rèn)為原花青素抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)制與降低血清C反應(yīng)蛋白水平有關(guān)。

2.2.3保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變是多種心血管疾病的共同病理基礎(chǔ)，其中NO是內(nèi)皮細(xì)胞最重要的舒血管因子，能抑制血小板聚集，抑制單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞。原花青素可通過增加NO的合成，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而保護(hù)心血管系統(tǒng)［37］。吳秀香等［38］采用兩腎一夾法建立腎血管性高血壓大鼠模型，采用葡萄籽原花青素治療6周后發(fā)現(xiàn)大鼠尾動(dòng)脈收縮壓顯著降低，其作用機(jī)制與增強(qiáng)抗氧化活性，增加NO的產(chǎn)生和釋放，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮素的蛋白表達(dá)有關(guān)。Aldini等［39］研究證實(shí)葡萄籽原花青素能夠防止過氧亞硝基攻擊血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，增加NO的合成，增強(qiáng)人體動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)，從而達(dá)到保護(hù)心血管系統(tǒng)的目的。

2.3降血壓

高血壓是一種以動(dòng)脈血壓持續(xù)升高為特征的進(jìn)行性“心血管綜合征”，常伴有其他臨床病癥，需要患者長期服藥，因此需要尋找有效的、低毒性、適合長期使用的藥物治療高血壓。Belcaro等［40］以高血壓患者和健康人共計(jì)119名作為研究對(duì)象，進(jìn)行4個(gè)月飲食干預(yù)，高劑量組（每餐給予300mg原花青素）中93%的血壓恢復(fù)正常，由此認(rèn)為葡萄籽原花青素可以作為非藥物干預(yù)方法治療高血壓。張團(tuán)笑等［41］建立家兔離體胸主動(dòng)脈環(huán)灌流模型，發(fā)現(xiàn)葡萄籽原花青素能減少Ca2+內(nèi)流、促進(jìn)NO的釋放、舒張主動(dòng)脈血管、降低血壓，同時(shí)葡萄籽原花青素也能降低正常家兔的動(dòng)脈血壓。其他植物中的原花青素也具有抗高血壓作用，如博森草莓種子原花青素能明顯降低自發(fā)性高血壓大鼠的收縮壓［42］。

2.4降血脂

原花青素能夠降低血液膽固醇、甘油三酯水平，從而起到降血脂作用。如Serra等［4］給高膽固醇飲食大鼠喂食蘋果，30d后，大鼠血清總膽固醇、甘油三酯和LDL的含量分別降低21.0%、27.2%和20.4%，蘋果中所含的原花青素類成分（兒茶素、表兒茶素和原花青素B1）是其降脂主要成分。還有葡萄籽［43］、可可［44］、花生種皮［45］等食材中所含有的原花青素均有降脂作用，表明可以考慮將食源性原花青素作為非藥物方法治療高血脂。

2.5降血糖

原花青素的降血糖作用機(jī)制如下：1）減少腸道的糖吸收，如Zhang Huiwen等［3］證實(shí)花生種皮原花青素能抑制小腸二糖酶活性，從而減少小腸中麥芽糖和蔗糖的吸收，其中3個(gè)三聚體（肉桂鞣質(zhì)D-1、表兒茶素-（2β→O→7，4β→8）-［兒茶素-（6→4β）］-表兒茶素、表兒茶素-（4β→8）-表兒茶素-（2β→O→7，4β→8）-兒茶素）的降血糖活性強(qiáng)于二聚體和兒茶素，并且活性和結(jié)構(gòu)單元有關(guān)，如以表兒茶素為單元的低聚物活性大于以兒茶素為單元組成的低聚物；2）作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素釋放［46］，如Castell-Auví等［47］證實(shí)葡萄籽原花青素作用于胰島β細(xì)胞，影響胰島素的合成、分泌和基因表達(dá)，修復(fù)受損線粒體超極化，減少三磷酸腺苷合成和改變細(xì)胞的膜電位，并且減緩葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抗體葡糖激酶和解偶聯(lián)蛋白基因表達(dá)以及改變肝臟降解酶的表達(dá)，從而影響胰島素降解。

不同連接方式的原花青素可能具有不同的降血糖機(jī)制，如Chen Liang等［48］發(fā)現(xiàn)在肉桂中A型和B型原花青素均有降血糖作用，但作用機(jī)制不同，A型原花青素能提高血液和胰腺中的胰島素濃度，而B型原花青素提高脂肪組織和肝臟的脂質(zhì)積累。

2.6抗腫瘤

原花青素的抗腫瘤作用機(jī)制是通過抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)信號(hào)分子（如Bcl-2、c-Fos、c-Jun、Ki67等）的表達(dá)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期及抑制血管生成等作用達(dá)到抗腫瘤目的［49-50］。Lewandowska等［51］從月見草脫脂種子中提取的原花青素，用于人乳腺癌細(xì)胞株（MDA-MB-231）培養(yǎng)72h后，癌細(xì)胞存活率降低50%，侵染力降低65%，原花青素通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和轉(zhuǎn)錄因子c-Fos、c-Jun的表達(dá)水平，加速乳腺癌細(xì)胞凋亡、抑制乳腺癌細(xì)胞的侵染力。Feng Lili等［52］采用H22細(xì)胞建立小鼠肝癌異種移植模型，連續(xù)10d采用不同濃度葡萄原花青素作用后測(cè)定VEGF和腫瘤微血管密度，發(fā)現(xiàn)兩者存在正相關(guān)，且都隨著原花青素濃度增加而降低。

2.7其他活性

原花青素還被報(bào)道具有其他活性，如抗菌、抗病毒、抗炎，治療干眼癥、白內(nèi)障等作用［53-54］。

密羅木中的原花青素被報(bào)道具有較強(qiáng)的抗單純皰疹病毒活性，可直接與病毒包膜相互作用［55］，衛(wèi)矛科植物中的原花青素被報(bào)道具有較強(qiáng)的抗艾滋病病毒活性［56］。

Ma Li等［57］發(fā)現(xiàn)葡萄籽原花青素通過激活過氧化酶活化增生受體γ抗體和抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物受體的表達(dá)，抑制炎癥因子表達(dá)，并保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。

原花青素在眼部疾病治療中有良好的作用，如緩解干眼癥［58］、抑制白內(nèi)障發(fā)生，還可用于治療視網(wǎng)膜疾病、角膜疾病等［59］。

3　吸收代謝

原花青素的吸收代謝已受到越來越多的重視，此方面研究有利于促進(jìn)原花青素的開發(fā)應(yīng)用。對(duì)原花青素的吸收代謝主要集中在體外的Caco-2細(xì)胞模型研究和體內(nèi)代謝研究。

3.1Caco-2細(xì)胞模型

Caco-2細(xì)胞模型作為研究表皮細(xì)胞藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的體外模型已被廣泛應(yīng)用于口服藥物的篩選和研究藥物腸吸收過程中，也常用于原花青素的吸收代謝研究。如Hemmersbach等［60］采用該方法研究可可中原花青素吸收，發(fā)現(xiàn)糖蛋白阻礙原花青素的吸收，并檢測(cè)到原花青素B2產(chǎn)生少量的代謝產(chǎn)物表兒茶素、3’-O-表兒茶素和4’-O-表兒茶素。Kosińska等［61］使用Caco-2細(xì)胞模型測(cè)定可可中3種原花青素（兒茶素、表兒茶素和原花青素B2），認(rèn)為它們通過細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)。Zumdick等［62］利用該方法探討山楂中不同聚合度原花青素的腸道吸收機(jī)制，發(fā)現(xiàn)山楂原花青素混合物之間沒有促進(jìn)滲透作用或協(xié)同效應(yīng)。Ou等［63］使用人類腸道上皮分化Caco-2細(xì)胞模型結(jié)合液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，檢測(cè)蔓越莓中A型原花青素，發(fā)現(xiàn)在蔓越莓所含的A型原花青素二聚體、三聚體和四聚體均可以被人體吸收。

3.2儀器分析代謝過程

在人或動(dòng)物給藥一定時(shí)間后，使用現(xiàn)代儀器檢驗(yàn)?zāi)蛞?、糞便、血漿和器官中代謝物結(jié)構(gòu)及含量的變化，可研究藥物的代謝轉(zhuǎn)化狀況。雷艷紅［64］研究了人體補(bǔ)充葡萄籽原花青素后血漿中代謝成分的變化，發(fā)現(xiàn)檸檬酸升高、乳酸降低、LDL降低，并發(fā)現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)應(yīng)激條件下，預(yù)先服用推薦劑量的原花青素可以降低由運(yùn)動(dòng)引起的機(jī)體氧自由基增多，提高了運(yùn)動(dòng)后機(jī)體的抗氧化能力。李書藝等［65］研究大鼠給予荔枝殼原花青素低聚體后的排泄物，發(fā)現(xiàn)尿液的總抗氧化能力顯著升高，糞便氣味響應(yīng)值明顯降低，并證實(shí)原花青素的代謝產(chǎn)物有（-）-表兒茶素和m-香豆酸，并且糞便中的苯甲醛、4-甲基苯酚含量增加，吲哚、4-乙基苯酚含量降低。

Goodrich等［66］研究了大鼠鼻飼法給予葡萄籽原花青素后的代謝產(chǎn)物，采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用檢測(cè)到14個(gè)原花青素單體化合物和24個(gè)微生物代謝物。組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示以單倍體和二聚體為主的原花青素化合物在盲腸和結(jié)腸中聚集。Li Shuyi等［9］給大鼠口服荔枝果皮中A型原花青素低聚體后采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析其代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)尿液中的7個(gè)芳香酸代謝物明顯增加，血漿中只檢測(cè)到表兒茶素和表兒茶素甲基衍生物。

Serra等［67］采用可可奶油和榛子皮提取物及兩者混合物分別喂食大鼠，用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用檢測(cè)原花青素代謝物在血漿和器官的分布。血漿主要代謝產(chǎn)物隨著食物來源的不同而有所區(qū)別，可可奶油的代謝產(chǎn)物是表兒茶素葡糖苷酸，榛子皮的代謝產(chǎn)物是甲基化兒茶素葡糖苷酸，而可可奶油和榛子皮提取物混合物的代謝產(chǎn)物是表兒茶素葡糖苷酸和兒茶素葡糖苷酸。不同器官中的代謝產(chǎn)物不同，腎臟是原花青素代謝的主要器官，含有極高濃度的Ⅱ相代謝產(chǎn)物；在脾臟或心臟中未發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物，而在所有的組織中均發(fā)現(xiàn)酚酸的存在。食用榛子皮提取物和兩者混合物后，在大鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)甲基化兒茶素葡糖苷酸；食用榛子皮提取物后，在大腦中只有甲基化兒茶素硫酸酯。

Engemann等［68］使用豬盲腸模型模擬腸道微生物群對(duì)原花青素A2和肉桂鞣質(zhì)B1的降解作用，并采用傅里葉變換質(zhì)譜分析降解產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)約80%的原花青素A2和約40%的肉桂鞣質(zhì)B1被降解為羥基化的多酚類化合物。

4　毒理學(xué)研究

原花青素是一類廣泛分布于自然界的物質(zhì)，具有很強(qiáng)的生物活性，現(xiàn)代毒理學(xué)研究表明該類成分安全性良好。陳會(huì)叢等［69-70］采用犬和小鼠為觀察對(duì)象，給予葡萄籽提取物，動(dòng)物行為、進(jìn)食量等均未見異常，血液學(xué)指標(biāo)、血液生化指標(biāo)和尿液指標(biāo)、病理組織學(xué)檢查未見異常改變，心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)無明顯不良影響。急性毒性和長期毒性實(shí)驗(yàn)證實(shí)葡萄籽原花青素可以安全應(yīng)用。

5　結(jié)語

在過去的幾十年中，關(guān)于原花青素的研究在諸多方面已經(jīng)取得了很大的成績，總結(jié)如下：1）已鑒定出的原花青素化學(xué)結(jié)構(gòu)種類和數(shù)量日益增多，其結(jié)構(gòu)鑒定方法日趨完善，加快了該類成分的研究步伐。2）自然來源廣泛，日常食品、植物、中藥中均有分布，美國農(nóng)業(yè)部甚至建立了美國人日常食物中原花青素含量和生物學(xué)作用數(shù)據(jù)庫。3）生物活性強(qiáng)，原花青素具有防治心血管疾病、抗高血壓、降血脂、降血糖、抗癌等活性。4）毒性低，原花青素是食物中重要的有益健康成分。原花青素作為自然界分布廣泛、活性強(qiáng)、食源性和低毒性的化合物，在藥品、食品、化妝品等多個(gè)領(lǐng)域有潛在的應(yīng)用前景。

但是在充分探索原花青素價(jià)值的過程中還有很多問題亟待解決：首先，許多食品和藥材中的原花青素成分并不明確，目前被研究報(bào)道的僅是一部分，還有大量的工作需要做。其次，原花青素的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，結(jié)構(gòu)單元的類型、連接方式、聚合度、空間構(gòu)型和取代基對(duì)其生物活性的影響并不完全明朗，還需要大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和總結(jié)考證。再次，原花青素的代謝過程研究尚處于起步階段，還需要進(jìn)一步深入，但是從文獻(xiàn)檢索情況可以看出，目前該領(lǐng)域是近幾年的研究熱點(diǎn)，不斷涌現(xiàn)出新的研究成果，相信在不久的將來會(huì)有新的突破。最后，原花青素類成分的生物利用度低，尤其是大分子成分（三聚體以上）吸收性差，如何提高該類成分的生物利用度也是今后研究的重點(diǎn)。雖然原花青素的研究還有許多困難需要克服，但我們有理由相信，隨著研究的不斷深入、提取工藝和鑒定手段的提高，這類天然產(chǎn)物的藥效和作用機(jī)制有希望得到明確，原花青素的作用一定能得到更好的發(fā)揮。

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Progress in Procyanidins Research

ZHANG Huiwen1，2，ZHANG Yu1，MA Chaomei1，*
（1.School of Life Sciences，Inner Mongolia University，Hohhot010021，China；2.Baotou Medical College，Baotou014040，China）

Procyanidins，also known as condensed tannins，are naturally occurring flavan-3-ols，present widely in the plant kingdom.This review compiles the recent reports on the chemical composition，biological activities，absorption，metabolism and toxicology of procyanidins in China and abroad.The chemical structures of procyanidins are classified according to polymerization degree combined with structure units，connection mode，configuration and substituents，with figures to illustrate each type.This paper summarizes the current knowledge on biological activities，such as antioxidant activity，cardiovascular disease prevention and inhibition of cancer，hypertension，hyperlipidemia，diabetes，etc.Meanwhile，this review elucidates the absorption and metabolism of procyanidins，including Caco-2cell model and in vivo metabolic studies.At last，toxicological studies show that procyanidins are safe.Based on the latest studies worldwide，procyanidins are considered as natural food-derived antioxidants with strong antioxidant activity and low toxicity.

procyanidins；chemical structure；biological activity；absorption；metabolism；toxicology

Q94

A

1002-6630（2015）05-0296-09

10.7506/spkx1002-6630-201505052

2014-04-12

張慧文（1982—），女，講師，博士研究生，研究方向?yàn)樗幱弥参锘瘜W(xué)。E-mail：bjlemonzhw@126.com

馬超美（1962—），女，教授，博士，研究方向?yàn)樘烊凰幬锱c功能食品。E-mail：cmma@imu.edu.cn