沈志遠(yuǎn)盛 璐孫忠全

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院泌尿外科（上海 200001）

血堿性磷酸酶不能鑒別mCRPC患者多西他賽化療時(shí)PSA反跳和進(jìn)展

沈志遠(yuǎn)△盛 璐△孫忠全*

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院泌尿外科（上海 200001）

目的 研究血堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）在接受多西他賽治療有骨轉(zhuǎn)移的去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）中，是否能夠作為鑒別PSA反跳和PSA進(jìn)展的指標(biāo)。方法 回顧性分析我院2005年至2014年61例至少接受過4個(gè)周期多西他賽為基礎(chǔ)化療的有骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者資料。 結(jié)果 根據(jù)PSA的變化，將患者分為3組：有效組、反跳組及進(jìn)展組。61例中53例患者有完整ALP資料。在反跳組中 47.1% 的患者 PSA 和 ALP同時(shí)升高，52.9% 的患者PSA 升高但ALP下降；在進(jìn)展組中58.3%的患者PSA和ALP同時(shí)升高，41.7%的患者PSA 升高但ALP下降。PSA變化與ALP變化無關(guān)（P =0.710）。反跳組患者的中位生存期明顯長(zhǎng)于進(jìn)展組（P = 0.018）；有效組患者的中位生存期較進(jìn)展組有延長(zhǎng)趨勢(shì)（P =0.056）；有效組和反跳組患者之間的生存無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P =0.481）。結(jié)論 ALP不能作為接受多西他賽化療的mCRPC患者鑒別PSA反跳和PSA進(jìn)展的指標(biāo)。

前列腺腫瘤; 藥物療法; 前列腺特異抗原; 堿性磷酸酶

轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（Metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）是引起前列腺癌（Prostate cancer, PCa）患者死亡的主要原因，2004年2項(xiàng)Ⅲ期臨床研究證實(shí)以多西他賽為基礎(chǔ)的化療可延長(zhǎng)患者的生命[1,2]。FDA批準(zhǔn)多西他賽聯(lián)合潑尼松作為mCRPC的一線化療方案。

隨著以多西他賽為基礎(chǔ)的化療的廣泛應(yīng)用，PSA反跳現(xiàn)象引起了大家的關(guān)注，所謂PSA 反跳是指化療初始階段PSA升高，以后逐漸下降的現(xiàn)象[3-9]。到目前為止，所有的研究均顯示PSA反跳患者和PSA有效患者有相似的治療結(jié)果。因此，為了避免將PSA反跳誤認(rèn)為疾病進(jìn)展而過早停止化療，前列腺癌臨床試驗(yàn)工作組2（Prostate Cancer Clinical Trials Working Group，PCWG2） 建議：以PSA作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，患者應(yīng)持續(xù)治療至少12周以確保充分的藥物暴露[10]。

但是，如有指標(biāo)能盡早區(qū)分PSA反跳和疾病進(jìn)展則是非常有價(jià)值的，可減少無效藥物對(duì)患者的毒性，也能使患者及時(shí)換用其他可能有效的治療。Han等[8]發(fā)現(xiàn)血堿性磷酸酶（Alkaline phosphatase, ALP）可以作為有骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者化療時(shí)區(qū)分PSA反跳和PSA進(jìn)展的指標(biāo)， 但是，這項(xiàng)結(jié)論來自小樣本的回顧性研究，其結(jié)論是否正確還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

我們對(duì)2005年8月至2014年3月采用多西他賽為基礎(chǔ)方案一線化療并至少進(jìn)行4周期化療的有骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者進(jìn)行總結(jié)分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、臨床資料

所有患者均為組織學(xué)證實(shí)的PCa并有骨轉(zhuǎn)移，在去勢(shì)的情況下病情進(jìn)展并排除雄激素受體阻斷劑撤退綜合征。ECOG體力狀態(tài)評(píng)分0～2，以前未用過細(xì)胞毒藥物（除雌二醇氮芥）或同位素骨治療, 5年內(nèi)未發(fā)生過其他惡性腫瘤。疾病進(jìn)展定義為：連續(xù)3次，每次最少間隔1周PSA升高或有臨床或影像學(xué)進(jìn)展。治療方案：多西他賽75mg/m2d1，21d為1周期，潑尼松5 mg bid，24例患者每周期d1～d5另外接受雌二醇氮芥280 mg bid治療。用多西他賽前常規(guī)地塞米松預(yù)處理。 根據(jù)治療后PSA水平變化將患者分為3組，分別為有效組（A組）：PSA降至基線以下；反跳組（B組）：初始PSA升高，以后下降到基線以下；進(jìn)展組（C組）：PSA持續(xù)升高。

二、評(píng)估方法

每周期化療前進(jìn)行體格檢查， ECOG體力狀態(tài)評(píng)分和疼痛評(píng)估,查血PSA及ALP、血常規(guī)、生化檢查（包括肝腎功能等）。有可測(cè)量病灶者每2周期CT評(píng)價(jià)1次，骨轉(zhuǎn)移者每3周期行同位素骨掃描。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件?？偵嫫诠浪阌肒aplan-Meier 法并用 log-rank進(jìn)行檢驗(yàn)，平均值和中位值比較采用Student's 檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

61例患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)，中位年齡73歲（范圍：54～85），中位PSA 73.3（9.1～5000）ng/mL，患者病史及以前治療相關(guān)的基線特征見表1。

表1 患者基線特征

61例中PSA有效29例，PSA反跳19例，PSA進(jìn)展13例。反跳者和基線水平相比中位PSA反跳27.6%（范圍：0.7%～608%），從開始治療到觀察到PSA反跳的中位時(shí)間為0.7（范圍：0.7～1.5）月，中位PSA反跳持續(xù)時(shí)間為0.7（范圍：0.7～4.3）月，最終PSA較基線下降 6.1%～99.4% %（中位73.2%）。 61例中53例患者有完整ALP資料（24有效，17反跳，12進(jìn)展），患者PSA和ALP的變化情況詳見表2。反跳組和進(jìn)展組PSA和fPSA 的變化無相關(guān)性（P=0.710），因此化療后ALP水平的變化不能作為PSA反跳和PSA 進(jìn)展的鑒別指標(biāo)。

表2 PSA 和ALP的變化情況 n(%)

3例患者共5處可測(cè)量病灶，治療有效率為40.0%。有效組、反跳組、進(jìn)展組的疼痛緩解率分別為：93.8%，87.5 %，75.0%。反跳組患者在PSA反跳期間未觀察到疼痛加重現(xiàn)象。

患者中位接受多西他賽為基礎(chǔ)化療7周期，截至到2014年5月31日36例死亡，3例失訪，22例存活 。有效組、反跳組、進(jìn)展組中位生存期分別為23.1月（95 % CI 20.4～25.8），23.8 月（95 % CI 22.4～25.2），和 20.5月 （95 % CI 14.5～26.5）。具體的治療情況和結(jié)果見表3。 Kaplan-Meier 生存曲線見圖1，Log-rank生存分析顯示反跳組患者的中位生存期明顯長(zhǎng)于進(jìn)展組（P = 0.018）；有效組患者的中位生存期較進(jìn)展組有延長(zhǎng)趨勢(shì)（P =0.056）；有效組和反跳組患者之間的生存無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P =0.481）。

圖1 3組患者的Kaplan-Meier 生存曲線

表3 多西他賽治療情況及結(jié)果

討 論

近年來mCRPC治療取得連續(xù)進(jìn)展，幾種作用機(jī)制不同的藥物對(duì)mCRPC有效。盡管如此，以多西他賽為基礎(chǔ)的化療在mCRPC治療中仍然占有重要地位。在臨床實(shí)踐中血PSA是觀察PCa化療效果的主要指標(biāo)[11]，但是越來越多的證據(jù)顯示在化療的初始階段單用PSA評(píng)價(jià)療效是不夠的，因?yàn)橄喈?dāng)一部分患者會(huì)出現(xiàn)PSA反跳現(xiàn)象[3-9]。在現(xiàn)有的研究中，PSA反跳者和PSA有效者有著相似的治療結(jié)局。

因此，為了使PSA反跳患者有充分接受化療的時(shí)間，避免過早停止化療而失去獲得緩解的機(jī)會(huì)，PCWG2建議應(yīng)忽略治療12周內(nèi)的PSA升高[10]。但是另一方面，化療藥物如多西他賽等均有一定毒性，且PCa患者大多是老年患者，其中高齡、超高齡患者不在少數(shù)，如能盡早鑒別PSA進(jìn)展與PSA反跳是非常有益的：（1）對(duì)PSA進(jìn)展的患者可盡早停止無效治療，減少化療藥物的毒性；（2）減少治療費(fèi)用；（3）使患者盡早接受其他可能有效的治療。因此PSA進(jìn)展和PSA反跳的鑒別已經(jīng)引起大家的重視。

Han等回顧性分析83例接受化療的有骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者的資料，其中61例有完整的PSA和ALP資料。發(fā)現(xiàn)在治療后第一次評(píng)估時(shí)絕大多數(shù)PSA反跳患者（85.7 %）ALP水平下降，相反在絕大多數(shù)PSA進(jìn)展者（84.2 %）ALP 水平上升，單變量和多變量回歸分析顯示初始ALP下降和PSA反跳顯著相關(guān)，ALP水平的變化是PSA反跳的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[8]。但是在本研究中，在化療后第一次評(píng)估時(shí)，只有52.9% 的PSA反跳者ALP下降，只有58.3%的PSA進(jìn)展者ALP升高（P=0.710）。 顯然，ALP變化不能鑒別PSA反跳和PSA進(jìn)展。

到目前為止所有研究都顯示PSA反跳者和有效者總生存期相仿。Olbert等[3]和Du等[7]的研究顯示PSA反跳者較PSA進(jìn)展者總生存期明顯占優(yōu)。本研究中，PSA發(fā)反跳者總生存期和PSA有效者相似且均明顯優(yōu)于PSA進(jìn)展者。

在研究mCRPC化療中PSA反跳現(xiàn)象時(shí)，最大的困難是沒有公認(rèn)的PSA反跳定義，在已發(fā)表的各項(xiàng)研究中PSA反跳的定義不一致。 并且已知根據(jù)不同的定義患者的中位生存期是有差別的[9]。 本研究采用的PSA反跳定義與Nelius等[4]和Du等[7]相同。

總之，本研究的結(jié)果和Han等的研究結(jié)果不一致。因此，對(duì)采用多西他賽為基礎(chǔ)方案行一線化療的有骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者，ALP尚不能作為PSA反跳和PSA進(jìn)展的鑒別指標(biāo)。在臨床實(shí)踐中仍應(yīng)遵循PCWG2的建議，在僅以PSA作為療效判斷指標(biāo)時(shí)應(yīng)忽略最初12周內(nèi)的PSA升高。

1 Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351(15): 1502-1512

2 Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351(15): 1513-1520

3 Olbert P J, Hegele A, Kraeuter P, et al. Clinical signifcance of a prostate-specifc antigen fare phenomenon in patients with hormone-refractory prostate cancer receiving docetaxel. Drugs 2006; 17(8): 993-996

4 Nelius T, Klatte T, de Riese W, et al. Impact of PSA flare-up in patients with hormone-refractory prostate cancer undergoing chemotherapy. Int Urol Nephrol 2008; 40(1): 97-104

5 Sella A, Sternberg CN, Skoneczna I, et al. Prostatespecifc antigen fare phenomenon with docetaxel-based chemotherapy in patients with androgen-independent prostate cancer. BJU Int 2008; 102(11): 1607-1609

6 Thuret R, Massard C, Gross-Goupil M, et al. The postchemotherapy PSA surge syndrome. Ann Oncol 2008; 19(7): 1308-1311

7 Du J, Yang Q, Chen XS, et al. Changes in fPSA level could discriminate tPSA fare-up from tPSA progression in patients with castration-refractory prostate cancer during the initial phase of docetaxel-based chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol 2013; 72(5): 1055-1061

8 Han KS, Hong SJ. Serum alkaline phosphatase differentiates prostate-specifc antigen fare from early disease progression after docetaxel chemotherapy in castration-resistant prostate cancer with bone metastasis. J Cancer Res Clin Oncol 2014; 140(10): 1769-1776

9 Angelergues A, Maillet D, Flechon A, et al. Prostatespecific antigen flare induced by cabazitaxel-based chemotherapy in patients with metastatic castrationresistant prostate cancer. Eur J Cancer 2014; 50(9): 1602-1609

10 Scher HI, Halabi S, Tannock I, et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol 2008; 26(7): 1148-1159

11 Bubley GJ, Carducci M, Dahut W, et al. Eligibility and response guidelines for phase II clinical trials in androgen-independent prostate cancer: recommendations from the Prostate-Specifc Antigen Working Group. J Clin Oncol 1999; 17(11): 3461-3467

（2015-03-08收稿）

Serum alkaline phosphatase can not differentiate PSA flare from early disease progression after docetaxel chemotherapy in castration-resistant prostate cancer with bone metastasis

Shen Zhiyuan△, Sheng Lu△, Sum Zhongquan*
Department of Urology, Huadong Hospital affliated to Fu Dan University, Shanghai 200040, China Corresponding author: Sun Zhongquan,email:drzhongquan@sina.com

prostatic neoplasms; drug therapy; prostate-specifc antigen; alkaline phosphatas

at least four cycles of frst line docetaxel-based chemotherapy at our hospital from 2005 to 2014 were retrospectively analyzed. Levels of serum PSA, ALP were detected before each cycle of docetaxel treatment. Results According to changes in PSA level, 61 patients were divided into 3 groups such as response group, fare group and progression group. PSA fare was observed in 19 (31.1%) patients. Of 61 cases, 53 report complete ALP data. In fare group, 47.1% of patients had increased PSA and A LP, 52.9% of patients had increased PSA but decreased ALP. In progression group, 58.3% of patients had increased PSA and ALP, 41.7% of patients had increased PSA but decreased fPSA (P=0.710). There was no correlation between PSA change and ALP change. Median survival for patients in fare group was signifcantly longer than that in progression group(P = 0.018). Response group showed a trend in median survival compared to progression group (P =0.056). However, there was no significant difference in survival between response group andfare group (P =0.481). Conclusion ALP can't differentiate PSA fare from PSA progression in CRPC with bone metastasis during treatment with frst line docetaxel.

△為共同第一作者

*通訊作者, Email:drzhongquan@sina.com

10.3969/j.issn.1008-0848.2015.06.008

R 737.25

Abstrate Objective To investigate whether serum alkaline phosphatase (ALP) could discriminate PSA fare from PSA progression in CRPC with bone metastasis after treatment with frst line docetaxel. Methods Clinical data of 61 CRPC patients with bone metastasis who