程?hào)|艷 閻昭

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060）

腎癌也稱腎細(xì)胞癌（Renal cell cancer，RCC），是一種最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，起源于腎小管上皮細(xì)胞，可發(fā)生于腎實(shí)質(zhì)的任何部分。2010年其發(fā)病率約占成人惡性腫瘤的3.8%，占腎臟腫瘤的90%～95%［1］。統(tǒng)計(jì)顯示：每年全世界約有21萬人被確診為 RCC，平均死亡率約10萬人次［2－3］。在確診為RCC的患者中，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）患者約占20%～30%。作為一種高度惡性的疾病，mRCC中位生存期為6～12月，5年生存率低于10%［4－5］，且一直以來臨床上對(duì)其治療效果并不理想。阿西替尼（Axitinib，商品名Inlyta）是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，也是一種多靶點(diǎn)的靶向藥物，用于經(jīng)其他全身治療無效的晚期腎細(xì)胞癌患者［6－7］。本品是一種口服的第2代VEGFR抑制劑，選擇性作用于VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3，通過抑制VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和存活，起到抑制腫塊生長(zhǎng)和癌癥進(jìn)展的作用。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究表明，阿西替尼對(duì)接受過多種藥物治療無效的mRCC患者顯示出了臨床活性。目前，阿西替尼在國(guó)內(nèi)沒有上市，我國(guó)臨床應(yīng)用阿西替尼治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的數(shù)據(jù)較少。2009年，我院參加了由輝瑞制藥有限公司發(fā)起，在亞洲多個(gè)國(guó)家同時(shí)開展的阿西替尼治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)啟動(dòng)前得到我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，每位患者用藥前均充分理解本臨床試驗(yàn)的內(nèi)容，并簽署知情同意書，自愿參加本研究。自2009年7月－2011年3月共有16例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者參加本試驗(yàn)，口服阿西替尼治療，隨訪至2014年8月。服藥治療過程中，雖然出現(xiàn)較多不良反應(yīng)，但通過有效的對(duì)癥治療和護(hù)理取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者16例，男11例，女5例，年齡25～73歲，平均年齡53.7歲。均為符合轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，之前均接受過一個(gè)一線全身化療（舒尼替尼／細(xì)胞因子／舒尼替尼＋細(xì)胞因子）后，出現(xiàn)疾病進(jìn)展?；颊呒韧邮苓^干擾素和／或細(xì)胞因子的輔助治療，腫瘤復(fù)發(fā)在輔助治療完成后＞6個(gè)月；患者均無重要臟器功能不全，ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組）體力狀況評(píng)分均為0或1分。

1.2 給藥方法 阿西替尼口服劑量為5mg，每日2次（BID），與食物同服，兩次服藥間隔為12h，直至患者因疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 治療后療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)RECIST（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。分為完全緩解（Complete response，CR）；部分緩解（Partial response，PR）；疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）；疾病進(jìn)展（Progressive disease，PD）。連續(xù)服藥治療12周后進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)。參考國(guó)內(nèi)外同類研究，設(shè)定CR＋PR為疾病緩解率。

1.3.2 療效評(píng)價(jià) 16例患者至少完成12周口服藥物治療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，其中7例PR，8例SD，1例PD，疾病緩解率為43.75%。

1.3.3 藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)（Common Terminology Criteria for Adverse Event，CTCAE）3.0版分為1～4級(jí)，1級(jí)為輕度、2級(jí)為中度、3級(jí)為重度、4級(jí)為危及生命或致殘。

1.3.4 藥物不良反應(yīng) 見表1。

表1 藥物不良反應(yīng)種類與程度 例（%）

2 藥物不良反應(yīng)的護(hù)理

2.1 服藥期間用藥指導(dǎo) 醫(yī)護(hù)人員應(yīng)詳細(xì)向患者講解阿西替尼的治療要點(diǎn)、作用機(jī)制、臨床效果、使用方法、注意事項(xiàng)以及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)和預(yù)防、處理措施等，使患者對(duì)藥物做到充分的了解，消除疑慮，取得患者的合作。并向其講解治療后的療效和成功的范例，以增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝疾病的信心。服藥期間，督促患者按時(shí)按量服藥。叮囑患者嚴(yán)格遵醫(yī)囑執(zhí)行，不能自行減量或者漏服。如果有漏服，要及時(shí)向醫(yī)生匯報(bào)，確定是否需要補(bǔ)服及補(bǔ)服劑量，不可過量補(bǔ)服。觀察患者服藥后有無不良反應(yīng)，及時(shí)報(bào)告醫(yī)生，給予對(duì)癥處理。叮囑患者詳細(xì)記錄服藥日記卡，以備核對(duì)用藥情況及用藥期間不良反應(yīng)的收集。

2.2 肝臟及甲狀腺功能毒性的護(hù)理 （1）肝臟毒性的護(hù)理：口服阿西替尼后易造成肝功能損害，表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶的升高。患者服藥前均進(jìn)行肝功能檢查，如有異常，先進(jìn)行保肝治療，待肝功能恢復(fù)正常后，才允許用藥。在用藥過程中，定期監(jiān)測(cè)肝功能，如果發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)給予對(duì)癥處理，待肝功能恢復(fù)正常后，開始新一周期的治療。本組有3例患者服藥期間出現(xiàn)3級(jí)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，給予及時(shí)輸注保肝藥物，均可恢復(fù)正常，開始新一周期治療。（2）甲狀腺功能減退的護(hù)理：阿西替尼治療腎細(xì)胞癌過程中甲狀腺功能減退的發(fā)生率較高，所有患者在接受治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)甲減的癥狀和體征。本組有7例患者出現(xiàn)促甲狀腺激素升高現(xiàn)象，其嚴(yán)重程度為1或2級(jí)，未出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)。出現(xiàn)甲狀腺功能減退后，給予補(bǔ)充甲狀腺激素，大部分癥狀可得到改善。用藥期間定時(shí)檢測(cè)甲狀腺功能，出現(xiàn)異常及時(shí)用藥。

2.3 高血壓的護(hù)理 高血壓是VEGF信號(hào)抑制后最常見的不良反應(yīng)。見表2。其機(jī)制可能由于血管壁產(chǎn)生的NO減少。VEGR可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中NO合成酶的表達(dá)，促使NO的合成增加，而抑制VEGF將使NO合成減少［8］。NO能夠舒張血管，增加血管通透性，促進(jìn)微血管生長(zhǎng)。抑制VEGF導(dǎo)致的NO合成的減少將使血管收縮、腎臟排泄的鈉離子減少、外周血管阻力增加、血壓上升。此外，VEGF抑制后微血管的消退也可能是導(dǎo)致高血壓的因素之一，微血管減少后，微循環(huán)阻力增加，從而導(dǎo)致外周血管阻力加大，血壓升高。

表2 美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）之高血壓分級(jí)

高血壓多發(fā)生于用藥后1～2周，一般伴隨用藥持續(xù)存在，給予常規(guī)抗高血壓藥物治療后多可以控制，而發(fā)生難以控制的高血壓時(shí)，也可以通過藥物減量或停藥而得到緩解。對(duì)于既往有高血壓病史的患者，在開始治療前，保證血壓控制在18.7／12.0kPa（140／90mmHg）以下，針對(duì)可能出現(xiàn)的血壓升高，囑患者每日早晚兩次監(jiān)測(cè)血壓，認(rèn)真觀察記錄血壓變化。本組16例患者中，4例有高血壓病史，服藥后共有12例患者出現(xiàn)高血壓癥狀，其中5例患者達(dá)到3級(jí)以上，給予口服降壓藥物。對(duì)于口服藥物控制不佳患者，降低阿西替尼劑量，均將血壓均控制20.0／13.3kPa（150／100mmHg）以下。

2.4 皮膚毒性的護(hù)理 皮膚毒性是靶向治療的最常見不良反應(yīng)。特征表現(xiàn)為麻木、感覺遲鈍、感覺異常、麻刺感、皮膚腫脹或紅斑、脫屑、皸裂、硬結(jié)樣水泡或嚴(yán)重的疼痛等。皮膚毒性大多發(fā)生在其它癥狀出現(xiàn)之前。一般用藥2周后達(dá)到最嚴(yán)重后會(huì)逐漸減輕，疼痛感一般6～7周會(huì)有明顯減輕或消失。本組12例患者出現(xiàn)皮膚毒性，其中1例達(dá)到3級(jí)不良反應(yīng)，患者服藥前給予健康宣教，告知患者可能出現(xiàn)的皮膚毒性，讓患者有充分的心理準(zhǔn)備，并合理解釋皮疹嚴(yán)重程度與療效及生存期的相關(guān)性，出現(xiàn)皮膚毒性后，給予正確的治療護(hù)理。本組無1例由于皮膚毒性退出試驗(yàn)或藥物減量。

2.5 蛋白尿的護(hù)理 蛋白尿是阿西替尼治療中常見的不良反應(yīng)，多為無癥狀性蛋白尿。推薦的治療期間出現(xiàn)蛋白尿的處理方法：（1）定期檢測(cè)尿常規(guī)或24h尿蛋白定量，如阿西替尼每4周為一給藥周期，每個(gè)新的周期開始前必須檢測(cè)。（2）出現(xiàn)1級(jí)蛋白尿可繼續(xù)阿西替尼治療。（3）出現(xiàn)2或3級(jí)蛋白尿，需行24h尿蛋白定量檢測(cè)。當(dāng)24h尿蛋白＜2g，可繼續(xù)阿西替尼治療；24h尿蛋白≥2g，暫停阿西替尼治療，待恢復(fù)至2g以下，降低劑量繼續(xù)阿西替尼治療。向患者解釋蛋白尿?yàn)榉幩拢档蛣┝炕蛲Ｖ狗幇Y狀會(huì)立即消失，消除患者緊張情緒，囑患者按要求定時(shí)監(jiān)測(cè)尿蛋白，按要求減量或停止服藥。本組7例患者出現(xiàn)蛋白尿，其中1例達(dá)到3級(jí)不良反應(yīng)，由于及時(shí)監(jiān)測(cè)尿蛋白，給予停藥、藥物治療等措施，未有1例患者降低劑量或退出研究。

2.6 胃腸道反應(yīng)的護(hù)理 阿西替尼作為靶向治療藥物，容易引起腹瀉、食欲減退、惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，可發(fā)生于服藥的任何階段，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響，甚至可危及生命。本組發(fā)生腹瀉11例，為主要的不良反應(yīng)。1例患者達(dá)到3級(jí)以上程度。治療前對(duì)患者及家屬進(jìn)行詳細(xì)的衛(wèi)生宣教，使其了解可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，做好心理準(zhǔn)備。囑患者服藥期間合理安排飲食，進(jìn)食清淡、少油、低渣的食物，減少食物纖維素的攝入，避免有刺激性的食物，避免受涼。對(duì)于出現(xiàn)腹瀉的患者，密切觀察腹瀉的次數(shù)，大便的顏色和量，有無粘液，有無腹痛，準(zhǔn)確記錄，及時(shí)報(bào)告醫(yī)生。另外，遵醫(yī)囑選擇有效的止瀉劑，如思密達(dá)或洛哌丁胺等，控制腹瀉癥狀。同時(shí)監(jiān)測(cè)水電解質(zhì)是否平衡，每日補(bǔ)充足夠的液體量，防止發(fā)生脫水。腹瀉次數(shù)多的患者，應(yīng)清潔肛門后，在肛周涂抹氧化鋅軟膏，預(yù)防肛門周圍皮膚受損和肛周膿腫。針對(duì)食欲減退的患者，向患者講解充足的營(yíng)養(yǎng)可以增強(qiáng)體質(zhì)，更好的耐受治療，是戰(zhàn)勝疾病必不可少的條件。也可以向患者介紹些小竅門，如嚼生姜有刺激食欲和止吐的功效。觀察口腔黏膜有無破潰，保持口腔清潔。鼓勵(lì)患者少食多餐，每天5～7餐，變換飲食種類。本組患者經(jīng)上述護(hù)理后胃腸道反應(yīng)得到良好的控制。

3 小結(jié)

腎細(xì)胞癌是難治性腫瘤之一，對(duì)放化療均不敏感，外科手術(shù)仍是目前治療RCC的主要手段，特別是早期局限性病變，但局限性腎癌僅占54%，術(shù)后有65%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，非特異性免疫治療，包括白細(xì)胞介素2（IL－2）、干擾素α（IFN－α）單獨(dú)或聯(lián)合化療被公認(rèn)是RCC的一線治療方案，但只有少數(shù)患者明顯受益［9－10］。隨著RCC發(fā)病分子機(jī)制的研究進(jìn)展，分子靶向藥物有望成為RCC治療的主導(dǎo)，因靶向藥物可阻斷腫瘤的信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，其作用機(jī)制是在保護(hù)正常組織的同時(shí)，又顯著提高對(duì)腫瘤的殺傷率，而且與化療藥物比較毒性較輕，患者容易接受。目前已有7種靶向藥物先后被批準(zhǔn)用于臨床，阿西替尼是最后批準(zhǔn)的一個(gè)藥物。新靶向藥物的應(yīng)用，使晚期RCC治療水平有了明顯的提高，無論是用于第一線還是第二線治療，均獲得了一定的治療效果。

［1］Jemal A，Siegel R，XU J，et al.Cancer Statistics，2010［J］.CA Cancer J Clin，2010，60：277－300.

［2］Ferlay J，Autier P，Boniol M，et al.Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006［J］.Ann Oncol，2007，18：581－592.

［3］BERNARD E，MARTIN G.Axitinib for the management of metastaticrenal cell carcinoma［J］.Drugs RD，2011，11（2）：113－126.

［4］Cohen HT，McGovern FJ.Renal cell carcinoma［J］.N Engl J Med，2005，353（23）：2477－2490.

［5］Garcia JA，Rini BI.Recent progress in the management of advanced renal cell carcinoma ［J］.CA Cancer J Clin，2007，57（2）：112－125.

［6］Gross－Goupil M，Massard C，Ravaud A.Targeted therapies in metastatic renal cell carcinoma：overview of the past year［J］.Curr Urol Rep，2012，13（1）：16－23.

［7］Coppin C，Kollmannsberger C，Le L，et al.Targeted therapy for advanced renal cell cancer（RCC）：a Cochrane systematic review of published randomized trials［J］.BJU Int，2011，108（10）：1556－1563.

［8］Deleve LD，Wang X，Hu L，et al.Rat liver sinusoidal endothelial cell phenotype is maintained by paracrine and autocrine regulation［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2004，287（4）：757.

［9］Coppin C.Immunotherapy for renal cell cancer in the era of targeted therapy［J］.Expert Rev Anticancer Ther，2008，8（6）：907－919.

［10］Ansari J，Glaholm J，McMenemin R，et al.Recent advances and future directions in the management of metastatic renal cell carcinoma［J］.Anticancer Agents Med Chem，2010，10（3）：225－235.