王其亮 林明華 王宗立

235100 安徽省濉溪縣疾病預(yù)防控制中心(林明華王宗立)

艾滋病與乙型肝炎、丙型肝炎均是世界性公共衛(wèi)生問(wèn)題，由于HIV 與乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)有著相似的傳播途徑［1］，因此，HIV/HBV、HIV/HCV 合并感染存在較高的流行率。隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)的廣泛開展，機(jī)會(huì)性感染所致HIV/AIDS 相關(guān)的死亡顯著降低，而HBV、HCV 合并感染引起的肝臟疾病越來(lái)越引起重視，HIV/HBV、HIV/HCV 合并感染已經(jīng)成為HIV/AIDS 患者發(fā)病和死亡的首要原因［2］。

HIV 改變了HBV 以及HCV 病毒感染的自然病程，表現(xiàn)為慢性病毒感染的高流行率，病毒高復(fù)制，加速肝臟疾病的進(jìn)展［3］，但也有研究［4，5］認(rèn)為，HIV、HCV 及HBV 之間無(wú)相關(guān)性。因此，需要評(píng)價(jià)HAART狀況下HBV 和HCV 疾病進(jìn)展情況。本研究評(píng)估HAART 治療下HIV/AIDS 患者HBV 和HCV 的感染狀況，以確定與慢性病毒性肝炎合并感染的相關(guān)特性。

1 資料與方法

1.1 一般資料122 例HIV/AIDS 患者均來(lái)自濉溪縣疾病控制中心艾防科，為2004 年至2013 年濉溪縣疾病預(yù)防控制中心實(shí)驗(yàn)室確診病例，符合HIV/AIDS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡15 ～68 歲，平均(37±16.1)歲，男女比例1 ∶1;122 例患者均接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，治療方案為AZT/D4T+3TC+NVP/EFV，二線藥物為TDF+3TC+LPV/r，治療時(shí)間最短1 年，最長(zhǎng)10 年，平均(5.70±2.60)年。以CD4+細(xì)胞數(shù)≤200 個(gè)/μL 作為基線治療標(biāo)準(zhǔn)者為89 例，以CD4+細(xì)胞數(shù)≤350 個(gè)/μL 為基線以及HIV 單陽(yáng)家庭治療者為33 例。HAART 治療前基線CD4+細(xì)胞≤200 個(gè)/μL、200 ～350個(gè)/μL 和≥350 個(gè)/μL 者分別為101 例、10 例及11例。43 例對(duì)照組人員來(lái)自2014 年2 月至2014 年8 月濉溪縣醫(yī)院感染科門診和住院確診的慢性丙型肝炎病例，平均年齡(47.31±11.51)歲，男女比例1 ∶1.4。診斷符合2000 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》［6］，兩組一般資料具有可比性(見表1)。

表1 HIV/AIDS 組和對(duì)照組基線情況

1.2 檢測(cè)方法2014 年2 月至2014 年8 月，采集122 例HIV/AIDS 患者血液標(biāo)本，使用酶聯(lián)免疫法(MEIA)進(jìn)行肝臟功能、乙肝兩對(duì)半檢測(cè)(試劑盒由上海復(fù)興長(zhǎng)征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司提供)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測(cè)丙肝病毒抗體(試劑盒由上?？茖W(xué)生物有限公司提供)，對(duì)丙肝抗體陽(yáng)性以及乙肝表面抗原陽(yáng)性和/或核心抗體陽(yáng)性標(biāo)本進(jìn)一步做HCV－RNA 和HBV－DNA 檢測(cè)(RT－PCR 試劑盒由杭州艾康公司提供)，以上檢測(cè)除HCV－RNA 檢測(cè)由合肥艾迪康公司完成外，其余均由濉溪縣醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用±s 表示，兩組獨(dú)立樣本比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HIV/HCV 合并感染情況122 例HIV/AIDS 患者中，HCV 抗體陽(yáng)性84 例(68.85%)，HCV 抗體陰性38 例(31.15%);84 例HCV 抗體陽(yáng)性病例中，HCVRNA 陽(yáng)性58 例(69.05%)，其中男性33 例，平均年齡(48.61±6.90)歲，平均HCV－RNA(log10)(7.05±0.83)IU/mL;女性25 例，平均年齡(49.16±7.67)歲，平均HCV－RNA(log10)(6.73±1.25)IU/mL。患者HCV－RNA 水平不存在性別上的差異(t=1.180，P=0.243)。84 例HCV 抗體陽(yáng)性患者中，肝功能異常22 例，均為HCV－RNA 陽(yáng)性病例。

2.2 HIV/HBV 合并感染情況表面抗原陽(yáng)性3 例(2.46%)，其中2 例為表面抗原陽(yáng)性、e 抗原陽(yáng)性、核心抗體陽(yáng)性;1 例為表面抗原陽(yáng)性、e 抗體陽(yáng)性、核心抗體陽(yáng)性。3 例HBV－DNA 均陽(yáng)性。乙肝兩對(duì)半五項(xiàng)指標(biāo)全陰性97 例(79.51%)，表面抗體陽(yáng)性者累計(jì)19例(15.57%)，其 中 乙 肝 表 面 抗 體 陽(yáng) 性 13 例(10.66%)，表面抗體 +核心抗體均陽(yáng)性5 例(4.1%)，表面抗體+e 抗體陽(yáng)性者1 例，單純核心抗體陽(yáng)性者3 例(2.46%)。核心抗體陽(yáng)性病例HBVDNA 檢查均陰性。

2.3 HIV/HCV/HBV 合并感染情況3 例乙肝表面抗原陽(yáng)性標(biāo)本中，HBV－DNA 檢查均陽(yáng)性而HCV－Ab、HCVRNA 檢測(cè)均陰性。HIV/HCV/HBV 合并感染者為0。

2.4 HIV/HCV 合并感染與單純HCV 感染患者肝功能與病毒載量的比較HIV/HCV 合并感染與單純HCV 感染患者比較，兩組肝功能情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.963，P ＞0.05)、病毒載量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.682，P ＞0.05)。詳見表2。

2.5 HIV/HCV 合并感染者不同CD4+細(xì)胞數(shù)水平上HCV 病毒載量的比較58 例HIV/HCV 合并感染者依據(jù)CD4+細(xì)胞數(shù)分為A 組CD4+＞350 個(gè)/μL、B 組350 ～499 個(gè)/μL、C 組＞500 個(gè)/μL 3 個(gè)組，分別進(jìn)行組間HCV 病毒載量比較，結(jié)果顯示3 組之間患者HCV病毒載量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。詳見表3。

表2 HIV/HCV 合并感染與單純HCV 感染者比較

表3 HIV/HCV 合并感染者不同CD4+細(xì)胞數(shù)水平上HCV 病毒載量的比較(±s)

表3 HIV/HCV 合并感染者不同CD4+細(xì)胞數(shù)水平上HCV 病毒載量的比較(±s)

注:3 組比較，P=0.846

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3 討論

據(jù)報(bào)道全球約有3 600 萬(wàn)HIV 感染者，有5%～10%合并乙型肝炎病毒感染，25%～30%的HIV 感染者合并HCV 感染，靜脈吸毒的HIV 感染者中，約80%合并丙肝病毒感染。我國(guó)屬肝炎高負(fù)擔(dān)國(guó)家，一般人群的HBsAg 陽(yáng)性率為9.09%，抗HCV 流行率為0.43%。而對(duì)于艾滋病群體而言，乙肝病毒和丙肝病毒感染率均顯著增高，HIV 感染者中HBsAg 陽(yáng)性率為4.81%～18.99%，HCV 感染率為62.90%～84.94%，而且感染途徑不同，HBV、HCV 感染率存在明顯的差異［5，7－9］。

本組122 例HIV/AIDS 患者中，乙肝表面抗原的陽(yáng)性率為2.46%，單純核心抗體陽(yáng)性率為2.46%，明顯低于國(guó)內(nèi)前期的相關(guān)研究，導(dǎo)致這種差異的原因可能與感染途徑有關(guān)。本組研究對(duì)象主要為有償獻(xiàn)血途徑感染，但不排除采血機(jī)構(gòu)對(duì)獻(xiàn)血人員進(jìn)行乙肝篩查因素。同時(shí)本組資料也顯示乙肝表面抗體陽(yáng)性病例低，乙肝五項(xiàng)指標(biāo)全陰性比例高，這種狀況一般認(rèn)為與人體感染HIV 后導(dǎo)致的免疫力低下有關(guān)。HIV 感染不僅嚴(yán)重影響患者的細(xì)胞免疫功能，而且使患者的體液免疫功能遭到嚴(yán)重削弱，HIV 長(zhǎng)期感染會(huì)使患者對(duì)乙肝病毒的免疫力逐漸下降甚至消失，表現(xiàn)為乙肝表面抗體的滴度逐漸下降或消失，患者對(duì)乙肝病毒的免疫力的削弱或者消失明顯會(huì)增加再感染的風(fēng)險(xiǎn)。另外，乙肝表面抗體陽(yáng)性率低也有可能與HIV/AIDS 患者中存在隱匿性感染有關(guān)。梁紅霞等［7］通過(guò)對(duì)187 例經(jīng)血液途徑感染的HIV－1 者進(jìn)行HBV/HCV 感染的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，178 例表面抗原陰性的HIV 感染者中合并隱匿感染者53 例，隱匿感染率為29.78%;馬建新［10］通過(guò)對(duì)105 例表面抗體陰性的HIV 感染者應(yīng)用PCR 法檢測(cè)出32 例HBV－DNA 陽(yáng)性，證實(shí)了HIV/AIDS 患者中隱匿性乙肝感染的存在，因此隱匿性乙肝病毒感染應(yīng)該引起重視。上述兩種研究HBV 隱匿性感染主要存在乙肝核心抗體陽(yáng)性的HIV/AIDS 感染病例中，本研究乙肝核心抗體陽(yáng)性病例、E 抗體陽(yáng)性病例均較少，且經(jīng)過(guò)HBVDNA 檢測(cè)，均未發(fā)現(xiàn)HBV－DNA 陽(yáng)性病例，因此認(rèn)為本組資料中隱匿性乙肝病毒感染存在的可能性較低。

Puoti 等［11］認(rèn)為HIV 合并HBV 感染存在高水平的病毒血癥，肝炎的復(fù)發(fā)，快速進(jìn)展為肝硬化的臨床特征;本組3 例HIV/HBV 合并感染者，肝功能均異常且HBV－DNA 均在106 IU/mL 以上，符合這種特征。3 例患者均有慢性乙型肝炎，其中1 例伴有肝硬化，提示在HAART 治療下仍然存在乙肝病毒的高復(fù)制及肝損害，原HAART 方案中拉米夫定很可能已經(jīng)耐藥，需要調(diào)整為包含拉米夫定聯(lián)合替諾福韋的新方案。考慮到HIV/HBV 合并感染的疾病進(jìn)展后果嚴(yán)重，最好的應(yīng)對(duì)策略是對(duì)HIV/AIDS 患者進(jìn)行乙肝指標(biāo)檢測(cè)，通過(guò)檢測(cè)，一方面可以早期篩查出合并乙肝病毒感染者，早期給予包含拉米夫定、替諾福韋的HAART 方案治療，這樣不僅可以有效地抑制病毒的復(fù)制，還能進(jìn)一步降低發(fā)展為肝纖維化、肝硬化或者肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，對(duì)于無(wú)乙肝表面抗體或者表面抗體滴度低的患者及時(shí)進(jìn)行乙肝疫苗接種或加強(qiáng)，也可以有效降低HIV/AIDS患者再感染的風(fēng)險(xiǎn)。

在HIV/AIDS 合并丙肝病毒感染方面，本組表明研究122 例HIV/AIDS 患者中，丙肝抗體的陽(yáng)性率為68.85%(84/122)，與國(guó)內(nèi)研究相似。HIV/HCV/HBV同時(shí)合并感染者為0，但丙肝抗體陽(yáng)性患者中，HCVRNA 陽(yáng)性率高達(dá)69.00%(58/84)，肝功能異常率高是值得關(guān)注的問(wèn)題。在HIV 合并HCV 肝病的進(jìn)展方面，普遍接受的觀點(diǎn)是HIV 合并HCV 感染存在高水平的丙肝病毒血癥，肝炎的復(fù)發(fā)，疾病的快速進(jìn)展，而HAART 可以降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)［12，13］。我們通過(guò)對(duì)HIV/HCV 合并感染者的免疫學(xué)與病毒學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，58例患者的丙肝病毒數(shù)量在3 個(gè)不同CD4+細(xì)胞數(shù)水平上無(wú)明顯差異，說(shuō)明HCV－RNA 與HAART 狀態(tài)下以CD4+細(xì)胞數(shù)為指標(biāo)的免疫重建無(wú)相關(guān)性，原因有待進(jìn)一步探討。與單純HCV 感染組比較，兩組在丙肝病毒水平和肝生化異常率方面也不存在顯著性差異(P ＞0.05)，提示HAART 治療后HIV/HCV 合并感染者與單純HCV 感染者有相似的生化及病毒學(xué)改變，說(shuō)明HAART 可以降低肝病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，與上述研究相一致。Norbert［14］和Sterling 等［15］則從HIV/HCV 合并感染者肝纖維化的進(jìn)展程度進(jìn)行研究，結(jié)果顯示HIV/HCV 合并感染者進(jìn)行HAART 治療，會(huì)減慢肝纖維化的速度，其減慢速度與單純慢性丙肝病毒感染者相似，與本研究的結(jié)論有相似之處。說(shuō)明雖然HIV 感染會(huì)改變HCV 的自然病程，但經(jīng)過(guò)對(duì)HIV/HCV 合并感染者及時(shí)進(jìn)行HAART 治療，仍然可以取得和單純HCV感染者相似的疾病進(jìn)展，這也說(shuō)明早期開展HAART治療的重要性，然而以干擾素或者聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林為標(biāo)準(zhǔn)方案的丙肝治療無(wú)疑會(huì)增加藥物間的疊加不良反應(yīng)和肝臟毒性，使患者對(duì)HAART 的耐受性下降，嚴(yán)重影響患者治療的依從性。因此，在當(dāng)前不能獲得直接抗病毒藥物的情況下，對(duì)HIV/HCV 合并感染者的丙肝的治療仍然面臨著很大的挑戰(zhàn)。

綜上所述，本研究認(rèn)為HIV 感染者合并HBV 的感染率明顯低于一般人群，而合并HCV 的感染率顯著高于一般人群，HAART 狀況下，HIV/HCV 合并感染者的血清生化和病毒學(xué)水平與單純HCV 感染者相似，接受HAART 治療的HIV/AIDS 患者合并丙肝病毒感染可以取得和單純丙肝病毒感染者相似的疾病預(yù)后。

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