牛志杰　孫捷　梅凌云　蔣璐　陳紅勝　賀楚峰　劉亞蘭　王雪萍　文杰　熊俊　馮永1，2，1中南大學(xué)湘雅醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（長沙410008）2耳鼻咽喉重大疾病研究湖南省重點實驗室（長沙410008）中南大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國家重點實驗室（長沙410078）4新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科（烏魯木齊80011）

·臨床研究·

非綜合征型遺傳性耳聾家系的遺傳學(xué)特征分析

牛志杰12孫捷1，2，4梅凌云12蔣璐12陳紅勝12賀楚峰12劉亞蘭12王雪萍12文杰12熊俊3馮永1，2，3
1中南大學(xué)湘雅醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（長沙410008）
2耳鼻咽喉重大疾病研究湖南省重點實驗室（長沙410008）
3中南大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國家重點實驗室（長沙410078）
4新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科（烏魯木齊830011）

目的 分析一個常染色體顯性遺傳性耳聾家系臨床及遺傳學(xué)表型，并篩查常見耳聾致病基因。方法通過調(diào)查問卷、體格檢查、聽力學(xué)檢測，完成該湖南籍耳聾家系的臨床資料采集，繪制家系遺傳圖譜，分析其聽力學(xué)及遺傳學(xué)特征，對最常見的GJB2，SLC26A4和12S rRNA共3個耳聾基因八個位點以及線粒體DNA全組序列進行初步篩查。結(jié)果該家系共5代，現(xiàn)存家系成員35人，耳聾患者10人，除兩人發(fā)病較晚，余均為自幼發(fā)病，聽力曲線呈盆覆型，造成部分言語功能障礙，進展性加重，起初為中頻受累，隨著年齡的增長，以后逐漸累積高低頻，表現(xiàn)為全頻聽力損失，發(fā)展為重度-極重度耳聾。對候選致病基因突變篩查，未發(fā)現(xiàn)致病突變。結(jié)論該耳聾家系符合常染色體顯性遺傳規(guī)律，進一步將通過新一代測序全外顯子測序技術(shù)對其致病基因進行探索。

家系；常染色體顯性遺傳；遺傳性耳聾

耳聾是人類最常見的感覺缺陷性疾病，每500個新生兒就有1個耳聾患兒［1］，全世界范圍內(nèi)有2.78億人構(gòu)成的耳聾群體（http：//www.who.int）。先天性遺傳性耳聾主要是非綜合征型耳聾（NSHL），約占70%，余約30%則為綜合征型耳聾（SHL）。在發(fā)達國家，近80%的非綜合征型耳聾是由遺傳因素引起的，其中常染色體隱性遺傳方式占60%-75%，余下患者中20%-30%為常染色體顯性遺傳，約2%為X連鎖遺傳和線粒體遺傳［2］。常染色體顯性遺傳性耳聾（ADNSHL）一般變現(xiàn)為漸進性的語后聾，可以為以綜合征型遺傳病表型的一部分，例如Waardenburg綜合征、Stickler綜合征、Treacher Collins綜合征，也可以是相對其他類型遺傳耳聾不多見的非綜合征型遺傳耳聾，約18%遺傳性耳聾表現(xiàn)為該種形式［3］。

隨著基因測序技術(shù)的進步和發(fā)展，新一代的DNA目標區(qū)域捕獲技術(shù)和高通量測序技術(shù)為檢測耳聾突變基因提供了一種非常高效的手段，并極大地推動了耳聾基因的定位克隆工作的發(fā)展步伐，近5年來，應(yīng)用新一代測序技術(shù)成功克隆了38個非綜合征型遺傳性耳聾致病基因（http：//hereditaryhearingloss.org），尤其是2014年至2015年間，由于對測序技術(shù)的成熟掌握，后期數(shù)據(jù)分析的更為合理，耳聾基因的克隆迎來了突破性進展，兩年間共發(fā)現(xiàn)了13個新的非綜合征型耳聾基因——ADCY1、DCDC2、TBC1D24、NARS2、MET、TMEM132E、GRXCR2、EPS8、CLIC5、FAM65B、OSBPL2、HOMER2、COL4A6。因此我們完全有理由相信，隨著新一代高通量測序技術(shù)成本的降低，應(yīng)用范圍的推廣，測序技術(shù)及數(shù)據(jù)分析方法的進步，越來越多的耳聾基因?qū)话l(fā)現(xiàn)，并為進一步在臨床耳聾基因診斷方面打下堅實的基礎(chǔ)。

本研究報道一個湖南省的耳聾大家系，針對其臨床表型及家系遺傳特征進行分析，對常見耳聾基因及位點進行初步篩查，并制定后續(xù)運用新的遺傳信息學(xué)技術(shù)對該耳聾家系致病基因研究的策略。

1　資料和方法

1.1家系資料的采集

家系資料的調(diào)查研究工作獲得湘雅醫(yī)院倫理委員會認可，由湘雅醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科家系采集小組完成。本研究中發(fā)現(xiàn)的家系位于湖南省某市，先證者為1例17歲雙耳重度感應(yīng)神經(jīng)性耳聾的女性患者，家系采集小組對該先證者及其各親屬成員進行了家系調(diào)查，所有家系成員均簽署知情同意書，對家系中的16名成員完成問卷式調(diào)查資料、簡易電耳鏡檢查、聽力學(xué)檢查、粗略智力評估、體格檢查（包括?？企w格檢查和全身常規(guī)體格檢查）等檢查，采取外周靜脈血3～8ml，提取基因組DNA并保存。

1.2遺傳方式判斷標準

目前國內(nèi)外研究者對于耳聾有多種分型方法，根據(jù)聽力損失的類型，可分為傳導(dǎo)性、感音神經(jīng)性以及混合性耳聾；根據(jù)發(fā)病年齡不同，可分為語前聾和語后聾；根據(jù)是否伴有其他組織器官的發(fā)育異?；蚬δ苷系K，可分為綜合征型耳聾（SHL）和非綜合征型耳聾（NSHL）。因此，結(jié)合家系遺傳圖譜及臨床調(diào)查資料，分析其特異的遺傳學(xué)規(guī)律及臨床特點，從而判斷家系的遺傳方式。

1.3聽力學(xué)檢測及標準

本部分工作均由聽力學(xué)?？萍紟熞约芭R床?？漆t(yī)師依照規(guī)范標準完成。運用丹麥Madsen502便攜式聽力計對參與本研究的家系成員進行常規(guī)聽力學(xué)檢測，包括純音測聽、聲導(dǎo)抗，先證者在湘雅醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)進行了聽性腦干誘發(fā)電位（ABR）檢測，根據(jù)WHO預(yù)防聾和聽力損失項目報告（1997年，日內(nèi)瓦），按較好耳0.5Hz～4KHz四個頻率計算平均聽閾，聽力損失程度分級［4］：輕度（20～40dBHL）；中度（41～70dBHL）；重度（71～95dBHL）；極重度（＞95dBHL）。根據(jù)聽力損失的頻率特征分為：低頻下降型（＜0.5kHz）；覆盆（中間）型（＞0.5kHz＜2kHz）；高頻下降型（＞2kHz＜8KHz）。這些標準有助于分析家系表型，進而指導(dǎo)遺傳檢測工作。

1.4候選耳聾基因篩查

目前耳聾基因的已定位了100多個NSHL基因座位（http：//hereditaryhearingloss.org），對于耳聾基因定位克隆研究工作，其研究方法應(yīng)靈活、特異且經(jīng)濟有效，我科臨床定制遺傳性耳聾基因檢測試劑盒（英盛生物耳聾基因檢測試劑盒）可通過熒光PCR技術(shù)特異性對中國人群最常見的三個遺傳性耳聾致病基因（GJB2、SLC26A4、12SrRNA）8個最常見耳聾基因突變位點進行定性篩查，運用該試劑盒對先證者進行致病突變篩查，并利用Sanger測序?qū)€粒體基因全序列進行篩查，排除常見已知致病突變位點。

2　結(jié)果

2.1家系基本資料

該家系5代居住于湖南省某市，現(xiàn)存家系成員35人（17男，18女），其中確診患者10人（5男5女），耳聾患者年齡最大者90歲，最小者17歲，均以耳部癥狀為單一癥狀，無噪聲接觸史及耳毒性藥物用藥史，均無前庭功能障礙，未見明顯其他器官、系統(tǒng)異常，其中8人自幼出現(xiàn)聽力損失，余2人發(fā)病較晚。先證者為Ⅳ-15，女，17歲，因雙耳聽力下降配戴助聽器效果不佳入院就診，純音測聽示雙耳對稱性、重度感音神經(jīng)性耳聾，無眩暈史。雙耳聽力曲線均為呈覆盆型；雙耳聲導(dǎo)抗A型曲線；ABR示：雙耳80dBHL誘出反應(yīng)波。家系內(nèi)成員均生活在同一環(huán)境，排除非遺傳性因素對耳聾患者聽力損失的影響。家系患者資料詳見下表2.1

2.2家系聽力學(xué)特征及遺傳性特點

2.2.1家系聽力學(xué)特征

該家系第Ⅱ代有血緣關(guān)系成員共有4人，明確耳聾患者2人，均為自幼耳聾，可言語，聽力漸進性下降，極重度感音神經(jīng)性耳聾，聽力曲線為島狀型（殘余聽力）。第Ⅲ代家系有血緣關(guān)系的成員6人中，耳聾表型確認者3人，均為自幼耳聾，可言語，Ⅲ-4、Ⅲ-9為重度感音神經(jīng)性聾，全頻受累，Ⅲ-7為重度感音神經(jīng)性聾，交流困難，各頻段均受累，聽力曲線呈平坦型，第Ⅳ代有血緣關(guān)系的成員12人，明確耳聾患者4人，三代現(xiàn)存家系成員的男女性患者比例為4：5，均為自幼發(fā)病，但均存在不同程度言語發(fā)育障礙，家系第Ⅴ代家系成員中，Ⅴ-2、Ⅴ-5雖然父親均為耳聾患者，各自只生育一個女兒，而該兩名兒童均無耳聾，言語發(fā)育正常，余兩名耳聾患者尚無子女，故依據(jù)現(xiàn)有資料不足以判斷家系是否存在發(fā)病逐代提前或延后的趨勢，家系部分患者純音聽閾檢測結(jié)果見圖2-2。家系中有兩名成員表現(xiàn)特殊：

Ⅲ-11，耳聾患者Ⅱ-4的子代，聽力檢測發(fā)現(xiàn)雙側(cè)對稱性輕度聽力損失，發(fā)病年齡較晚，48歲出現(xiàn)漸進性聽力下降，以4KHz及8KHz高頻損失為主，聽力曲線表現(xiàn)為下降型，全身及?？企w格檢查未發(fā)現(xiàn)異常，否定耳毒性藥物及噪聲接觸史，其言語發(fā)育正常，且兩個子女均無耳聾表現(xiàn)，而家系內(nèi)耳聾成員絕大多數(shù)為自幼發(fā)病，綜合其病史和聽力損失特征，由此推測Ⅲ-11耳聾表型可能并非該家系致聾基因引起，不排除年齡相關(guān)性感音神經(jīng)性聽力損失或其他耳聾基因?qū)е碌穆犃p失。

Ⅳ：7，其母親為耳聾患者Ⅲ-4，從17歲開始出現(xiàn)聽力下降，漸進性加重，聽力檢測為雙側(cè)對稱性、中度感音神經(jīng)性聾，聽力曲線呈特異性覆盆型，通過病史資料采集及體格檢查，否定了耳毒性藥物用藥史及噪聲接觸史，無其他組織器官發(fā)育及功能異常，明確為非綜合征型感音神經(jīng)性耳聾患者，同其弟弟Ⅳ：7耳聾表型相似，言語發(fā)育無明顯障礙，考慮遺傳性耳聾異質(zhì)性，故成員Ⅳ：7耳聾癥狀仍可能是本研究家系致聾基因引起。

2.2.2家系的遺傳學(xué)特征

表2.1　家系患者臨床表現(xiàn)

根據(jù)本家系研究采集小組收集到的信息資料和調(diào)查結(jié)果，應(yīng)用cyrillic3.0軟件繪制系譜圖（見圖2-3），通過系譜圖可知，家系共5代，3代連續(xù)發(fā)病，現(xiàn)存家系成員35人，主要為第二至第四代成員，由于Ⅰ代家系成員去世已久，現(xiàn)存家系成員對其發(fā)病情況不清楚亦無法追溯，第Ⅱ代家系直系血緣關(guān)系成員，兩名女性（Ⅱ-2、Ⅱ-4）均發(fā)病，患者Ⅱ-2其后兩代子女均出現(xiàn)了耳聾患者，男女比例4：3。綜上所述，該家系連續(xù)三代中均有發(fā)病患者，男性或女性均可患病，且男女患者比例相近，以上特征符合典型的常染色體顯性遺傳模式。

圖2.2　家系部分成員純音聽閾圖

圖2.3　耳聾家系系譜圖

2.3候選基因突變篩查結(jié)果

家系中先證者耳聾基因檢測試劑盒篩查結(jié)果均為陰性，其位點包括：GJB2：c.35delG、c.176-191del16bp、c.235del C、c.299-300del AT；SLC26A4：IVS7-2A＞G、c.2168A＞G；12SrRNA：m.1555A＞G、m.1494C＞T共3個基因8個最常見耳聾基因突變位點。線粒體全基因序列Sanger測序發(fā)現(xiàn)31個多態(tài)位點。

3　討論

遺傳性聽力耳聾中基因型跟表型之間關(guān)系密切，從聽力損失角度來看，某種聽力損失表型往往一定程度上反映相關(guān)基因突變的基因型，故而越了解這種相互關(guān)系，我們就越容易推測某特定聽力損失類型的基因型。非綜合征型常染色體顯性遺傳性耳聾（DFNA）中，絕大多數(shù)表現(xiàn)為差異不明顯的高頻聽力下降，而低頻和中頻聽力損失表型相對少見。在家系收集過程中盡可能詳盡的、仔細的記錄好所有成員臨床病史資料，對家系的表型信息和遺傳方式的分析，以及進一步候選基因篩查和定位研究顯得尤為重要。

本研究家系根據(jù)遺傳圖譜分析符合孟德爾常染色顯性遺傳，根據(jù)病史及聽力檢測可得出，該家系患者成員語言部分發(fā)育受阻，但均無智力異常，表明發(fā)病年齡為學(xué)齡期或?qū)W語前，雖有逐漸加重趨勢但是進展緩慢，聽力曲線呈覆盆型，均為自幼發(fā)病，造成部分言語功能障礙，起初為中頻受累，隨著年齡的增長，以后逐漸累積高低頻，表現(xiàn)為全頻聽力損失，發(fā)展為重度-極重度耳聾。

候選基因篩查是目前廣泛應(yīng)用的基因克隆研究策略之一，假設(shè)耳聾家系遺傳模式的基礎(chǔ)上，根據(jù)耳聾基因的表型特性以及耳聾基因的流行病資料，選取最常見、致聾率最高的耳聾基因，作為待排除的家系致聾候選基因，技術(shù)上方法包括Sanger測序、微衛(wèi)星標記、高通量捕獲、熒光探針等，本研究家系中我們對先證者運用我科臨床耳聾篩查試劑盒——英盛生物耳聾基因檢測試劑盒，對中國耳聾人群最常見、檢出率最高的GJB2、SLC26A4、12SrRNA共三個基因的8個位點進行篩查排除，根據(jù)家系特征，男性患者后代無耳聾病人，仍有母系遺傳可能性，故我們運用Sanger測序?qū)€粒體全組序列完成篩查，未發(fā)現(xiàn)報道耳聾突變，初步排除線粒體遺傳可能，家系中第Ⅳ-3、Ⅳ-7只育有一女，概率可能顯性耳聾基因未能表現(xiàn)出來，并且Ш-7、Ⅳ-15及Ⅳ-9尚無子嗣，故目前尚不足證據(jù)說明男性患者不會把耳聾表型先下傳遞給后代，以及該家系發(fā)病年齡是否延后趨勢，結(jié)合臨床資料及遺傳圖譜，本研究家系為常染色體顯性遺傳非綜合征型耳聾家系。

截至目前，已報到常染色體顯形遺傳非綜合征型耳聾基因中以中頻下降為主的有DFNA10 （EYA4）、DFNA13（COL11A2）、DFNA8/12（TECTA）共3個基因。EYA4基因是在一個四代美國耳聾家系，通過連鎖分析最終定位在6p22-23染色體上的DFNA10位點［5］，cDNA全長1920bp，共21個外顯子，可編碼639個氨基酸。大鼠模型顯示Eya4主要表達在耳蝸血管紋和前庭膜。EYA4基因突變引起的耳聾主要表現(xiàn)為30左右開始高頻和中頻聽力損失，逐漸累積全頻，聽力曲線表現(xiàn)為下降型或平坦型［6］。

COL11A2基因位于6p21.3，全長28000bp，包含有66個外顯子，DFNA13位點上COL11A2基因的突變導(dǎo)致聽力曲線呈特征性的U型，在老年型耳聾發(fā)病年齡之前，患者的中頻聽力下降進展緩慢［7］。該型大部分的耳聾患者在20～40歲開始發(fā)病，部分耳聾家系中實際聽力損失可追溯到學(xué)語前。該耳聾基因的小鼠模型發(fā)現(xiàn)小鼠耳蝸的Corti器蓋膜變薄、結(jié)構(gòu)疏松，并且研究發(fā)現(xiàn)其歸因于Ⅱ型膠原纖維并非像正常的平行均勻的方式排列，而是呈一種無序的雜亂方式排列［8］。Col11a2基因突變可能是通過這種機制影響了蓋膜的正常功能。

TECTA基因是通過一個4代先天性、常染色體顯性、非進行性奧地利耳聾家系定位在染色體11q22.24上36cM區(qū)域［9］，TECTA基因的透明帶區(qū)域的突變可以引起學(xué)語前、非進行性、中頻為主的聽力損害，TECTA基因的純和突變還可以導(dǎo)致常染色體隱性、非綜合征型重度至極重度的聽力損失（DFNB21）［10］，TECTA（DFNA8/12）編碼α-tectorin蛋白，該基因錯義突變可導(dǎo)致α-tectorin蛋白透明帶區(qū)域的高度保守型氨基酸的異常改變，突變蛋白可通過顯性負性效應(yīng)影響蓋膜正常結(jié)構(gòu)，影響了毛細胞纖維束對聲振動的機械傳輸?shù)男剩?］。

以上三個基因雖為首選候篩基因，但每個基因都很大，為了節(jié)約成本，縮短周期，隨著國際人類基因組計劃（HGP）、國際千人基因組計劃、人類基因組單倍型圖計劃、基因組關(guān)聯(lián)計劃等項目相繼開展和完成，以及生物信息學(xué)的高速發(fā)展，第二代測序技術(shù)衍生的全基因外顯子組測序（WES）技術(shù)得到了廣泛應(yīng)用，目前已成為遺傳性耳聾致病基因篩查和鑒定工作的主要技術(shù)。WES技術(shù)具有高效、快速的特點，本課題組擬選取表型明確且遺傳間隔距離較大的Ⅳ-15和Ⅳ-3兩名患者進行全基因外顯子組高通量測序。以期找到該家系耳聾致病基因。

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（收稿日期：2015-11-2審核人：于黎明）

Analysis of Clinical and Genetic Characteristics of a Chinese Pedigree withAutosomal Dominant Hereditary Nonsyndromic Hearing Loss

Niu Zhijie1，2，Sun Jie1，2，4，Mei Lingyun1，2，Jiang Lu1，2，Cheng Hongsheng1，2，He Chufeng1，2，Liu Yalan1，2，
Wang Xueping1，2，2Wen Jie1，2Xiong Jun3，F(xiàn)eng Yong1，2，3
1 Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery，Xiangya Hospital，Central South University，Changsha，410008，China
2 Key Laboratory of Major Otolaryngology Diseases Studies of Hunan Province，Changsha，410008，China
3 State Key Laboratory of Medical Genetics，Central South University，Changsha，410078，China
4 Department of Otorhinolaryngology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi，830011，China Corresponding author：Feng Yong Email：fengyong_hn@hotmail.com；

Objective To study clinical and genetic characteristics of a large Chinese pedigree with autosomal dominant nonsydromic hearing loss,and to report screening results in this pedigree on common causative genes.Methods After obtaining informed consents from all participants,deafness-questionnaires were administered to collect detailed medical histories.Clinical presentations,otoscopy findings and pure-tone audiometry were used to rule out syndromic hearing loss.The pedigree was plotted based on the genetic and audiology characteristics of this family.A deafness-screening kit was used to screen for eight common mutations of three deafness genes(GJB2,SLC26A4 and 12S rRNA)and the whole MTDNA to exclude known pathogenic mutations.Results Thirty five family members were alive in this five-generations family with autosomal-dominant hearing loss,and 10 were found to be hearing-impaired.Most of the patients showed moderate to severe pre-lingual sensorineural hearing loss affecting predominantly mid frequencies with slow progression to all frequencies.Audiometric configurations were characterized by“U”shaped or“island”patterns.No specific causative mutations were identified by screening.Conclusions Pedigree analysis in this family confirms an autosomal dominant inheritance pattern,in which affected members show pre-lingual,symmetry,gradually-progressive hearing impairment.Future studies using whole-exome sequencing is planned to further explore disease-causing genes in this family.

Pedigree；Autosomal dominant inheritance；Hereditary deafness

R764.43

A

1672-2922（2015）04-662-5

2015-10-8審核人：郭維維）

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.04.021

國家重大科學(xué)研究計劃項目（Grant No.2014CB541702，2014CB943003）、國家自然科學(xué)基金項目（Grant No.81170923，81470705，81300833）及湖南省自然科學(xué)基金（Grant No.14JJ7009）

牛志杰，在讀博士研究生，研究方向：耳科學(xué)

馮永，Email：fengyong_hn@hotmail.com