何玉娜 藺嫦燕

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院 北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029)

冠脈支架內(nèi)再狹窄的血流動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

何玉娜 藺嫦燕#*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院 北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029)

冠脈支架術(shù)后再狹窄是嚴(yán)重且高發(fā)的醫(yī)學(xué)事件。局部血流動(dòng)力學(xué)因素，特別是壁面剪切應(yīng)力(WSS)，對冠脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展和不均勻性有著重要的影響。最近的基礎(chǔ)和臨床在體研究表明，WSS也可能與支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生有關(guān)。從支架內(nèi)再狹窄的形成機(jī)制出發(fā)，分析冠脈支架后的力學(xué)環(huán)境對再狹窄的作用機(jī)制，詳細(xì)闡述近年基于計(jì)算流體力學(xué)(CFD)方法的冠脈支架內(nèi)再狹窄的血流動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展。

冠狀動(dòng)脈；壁面剪切力；支架內(nèi)再狹窄；計(jì)算流體力學(xué)

引言

支架植入術(shù)是介入治療冠心病的常規(guī)手段。盡管介入器材和介入技術(shù)迅猛發(fā)展，支架植入后的一系列并發(fā)癥(如血栓形成、血管再狹窄等)依然普遍存在，尤其是支架后血管再狹窄已成為無法回避的問題。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)[1]，單純經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)再狹窄率高達(dá)30%～60%，裸金屬支架(bare metal stent, BMS)植入術(shù)再狹窄高達(dá)30%，藥物洗脫支架(drug-eluting stent, DES)植入術(shù)后再狹窄仍達(dá)5%～10%。支架植入后再狹窄的發(fā)生，嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后。

導(dǎo)致再狹窄發(fā)生的原因有支架植入過程對內(nèi)皮組織的損傷、支架剛性結(jié)構(gòu)、支架放置位置、糖尿病等，但這些因素不能完全解釋所有患者的再狹窄情況[2]。局部血流動(dòng)力學(xué)因素，特別是壁面剪切應(yīng)力(wall shear stress，WSS)，對冠脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展和不均勻性有著重要的影響[3-4]。最近的基礎(chǔ)和臨床研究表明，WSS也可能引起支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生[5]。支架植入改變了冠脈幾何形狀，進(jìn)而改變血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境，特別是支架鋼梁附近低WSS區(qū)和血液回流區(qū)域的形成，能夠誘發(fā)炎癥反應(yīng)，損傷內(nèi)膜及促進(jìn)內(nèi)膜增生，導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。

分析支架后局部血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境并獲取WSS等力學(xué)參數(shù)，進(jìn)而探求其與支架后再狹窄發(fā)生位置的對應(yīng)關(guān)系，可能從血流動(dòng)力學(xué)角度為臨床中預(yù)測再狹窄的發(fā)生提供重要依據(jù)，這也是目前生物力學(xué)和臨床研究者共同關(guān)注的重點(diǎn)。筆者從支架內(nèi)再狹窄的形成機(jī)制出發(fā)，回顧了力學(xué)環(huán)境對再狹窄的作用機(jī)制，并闡述了近年與冠脈支架后再狹窄相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展，特別從支架植入對血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境尤其是WSS的影響以及改變的WSS等參數(shù)與再狹窄間的相關(guān)關(guān)系兩方面進(jìn)行綜述。

1 支架內(nèi)再狹窄的力學(xué)機(jī)制

研究表明，晚期血管內(nèi)腔的流失(loss)主要由內(nèi)膜增生引起，內(nèi)膜增生是支架后再狹窄形成的主要機(jī)制[6]。球囊膨脹及支架植入造成血管損傷、內(nèi)皮剝脫，啟動(dòng)了局部血栓形成及炎癥反應(yīng)。多種細(xì)胞因子參與，血管平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移和過度增殖，在遷移過程中分泌細(xì)胞外基質(zhì)，沉積在血管壁引起內(nèi)膜增生，最終形成再狹窄。

再狹窄形成過程受到多種因素的影響，其中支架后的力學(xué)環(huán)境也可能在這一過程中發(fā)揮作用。有學(xué)者提出了血流動(dòng)力學(xué)因素參與再狹窄過程的一些假說[5](見圖1)，認(rèn)為支架植入引起的血流動(dòng)力學(xué)改變(如低WSS、回流等)可能通過3個(gè)途徑引起內(nèi)膜增生而導(dǎo)致再狹窄：低WSS誘導(dǎo)炎癥基因表達(dá)，引起炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致內(nèi)膜增生；低WSS和擾動(dòng)流增加血小板源性生長因子、血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，作用于平滑肌細(xì)胞，使平滑肌細(xì)胞激活、增殖而導(dǎo)致內(nèi)膜增生；對于藥物洗脫支架，低WSS對支架表面藥物涂層的藥物代謝動(dòng)力學(xué)有影響，使得內(nèi)膜增生。

圖1 低WSS在支架內(nèi)再狹窄過程中的作用機(jī)制[5]Fig.1 The mechanism of low WSS in the process of in-stent restenosis[5]

2 冠脈支架內(nèi)再狹窄的血流動(dòng)力學(xué)研究

分析支架內(nèi)再狹窄的形成機(jī)制發(fā)現(xiàn)，冠脈內(nèi)支架后的血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境(如低WSS，回流區(qū)等)與再狹窄有著密切的關(guān)系，而支架后的力學(xué)環(huán)境可能受到支架設(shè)計(jì)、支架部署策略的影響。

因此，生物力學(xué)研究者關(guān)注的有：一是支架設(shè)計(jì)(如支架厚度、支架形狀等)、支架部署(如膨脹比、支架重疊等)會(huì)對冠脈血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境(特別是WSS)造成什么改變，二是患者支架植入后改變的WSS等分布與冠脈內(nèi)再狹窄區(qū)域究竟有什么直接的相關(guān)關(guān)系。

早期對支架內(nèi)再狹窄的探究主要基于尸解材料，無法真實(shí)觀察到WSS對再狹窄產(chǎn)生和發(fā)展的影響。隨著影像技術(shù)和圖像重建技術(shù)的發(fā)展，運(yùn)用計(jì)算機(jī)重建冠脈和支架，并結(jié)合CFD方法模擬計(jì)算相應(yīng)的WSS等力學(xué)參數(shù)，對于觀測其對再狹窄的影響具有重要意義[7]。

2.1支架設(shè)計(jì)、部署對冠脈力學(xué)環(huán)境的影響

支架的植入很大程度上改變了血管內(nèi)的力學(xué)環(huán)境。從整體看，支架的植入迫使冠脈幾何形狀做出急性調(diào)整，管腔恢復(fù)到斑塊突入前的近似直徑大小，冠脈支架段整體的WSS降低[8]。同時(shí)，由于支架和血管的剛度差異，可能出現(xiàn)順應(yīng)性失匹，引起血管的抻直性形變，在支架的入出口端產(chǎn)生低/振蕩區(qū)域[9]。

從局部看，支架的設(shè)計(jì)和部署均影響著鋼梁附近的血流環(huán)境，進(jìn)一步影響著再狹窄的形成。不合理的支架設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)可能引起血流擾亂，增加低/振蕩WSS區(qū)域，導(dǎo)致再狹窄的發(fā)生。由于支架鋼梁在血管流腔內(nèi)突出，局部血流形式被擾亂，鋼梁上游和下游易出現(xiàn)流動(dòng)分離形成回流區(qū)域，引起低/振蕩WSS的出現(xiàn)[10]。支架的尺寸，鋼梁的厚度、分布以及形狀，都可能影響著附近的血流分布及后續(xù)的再狹窄過程。Chen等建立理想的支架血管直段，研究了支架的直徑尺寸對血管WSS的影響，結(jié)果表明：適當(dāng)?shù)闹Ъ苤睆娇梢栽龃骔SS、減少振蕩剪切因子，有利于減弱血液流動(dòng)對血管的不利影響[11]。Jimenez等探討了鋼梁厚度、排列分布對血流的影響，發(fā)現(xiàn)厚的鋼梁會(huì)增加支架內(nèi)低WSS區(qū)域，而薄的鋼梁和較大的鋼梁間距可以減弱由鋼梁引起的血流擾亂，使支架內(nèi)更多區(qū)域處于生理范圍的WSS作用下[12]。Mejia等分析鋼梁形狀對WSS的差異影響，發(fā)現(xiàn)血流分離和低WSS區(qū)域在矩形(非流線型)鋼梁附近更加明顯，圓弧形(流線型)的鋼梁尤其是寬-高比值大的設(shè)計(jì)有利于減少血流擾動(dòng)和低/振蕩WSS區(qū)域，降低再狹窄的發(fā)生率[13]。

具體施行的支架部署方式(如支架過膨脹、支架重疊等)也會(huì)對支架段血管內(nèi)的血流環(huán)境造成影響。Ladisa等分析不同植入膨脹比對WSS分布的影響，指出較大的支架血管膨脹比(1.2:1)會(huì)增加血管暴露在低WSS的區(qū)域，尤其在入出口處更加明顯[14]。同時(shí)，增加的膨脹壓也可能加重動(dòng)脈血管的損傷，促進(jìn)內(nèi)膜的增生。對于分叉病變，臨床中多采用雙支架植入技術(shù)進(jìn)行治療。雙支架的植入帶來的問題是無支架覆蓋區(qū)，而經(jīng)典擠壓支架術(shù)還會(huì)存在3層支架重疊區(qū)，所有這些勢必會(huì)對局部血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境產(chǎn)生影響，增加再狹窄的發(fā)生率[15]。 Katritsis等發(fā)現(xiàn)，不同的支架術(shù)式(如T、Culotte、Crush等)后分叉處的WSS分布有著顯著的不均勻性[16]。在分叉近端無支架覆蓋區(qū)或支架重疊區(qū)，近段局部血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境影響較大，時(shí)間平均WSS(TAWSS)顯著低于支架段血管的其他區(qū)域。幾種術(shù)式相比，Crush支架后低WSS區(qū)域較少。

通過對支架后血流形式及WSS等力學(xué)參數(shù)的分析，可以指導(dǎo)優(yōu)化支架的設(shè)計(jì)和部署方案來改善支架后的血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境，但上述研究多運(yùn)用理想結(jié)構(gòu)的冠脈幾何模型來分析支架植入對血流分布的影響，其結(jié)果的真實(shí)性受限，得出的結(jié)論還不能直接作為指導(dǎo)臨床的理論依據(jù)。

2.2支架植入后WSS分布與支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性研究

支架植入后，WSS分布對內(nèi)皮增生/再狹窄的發(fā)生有著一定的影響。生物力學(xué)研究者試圖探求一種直接的相關(guān)關(guān)系，將支架后的WSS分布與內(nèi)皮增生/再狹窄的發(fā)生位置對應(yīng)起來，這樣可能通過獲取WSS等參數(shù)的分布來預(yù)測再狹窄的發(fā)生位置/可能性。為此，研究者們進(jìn)行了大量基于CFD方法的動(dòng)物在體研究與臨床研究。

2.2.1動(dòng)物在體研究

早期的動(dòng)物研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，旁路移植術(shù)后內(nèi)膜增生在低WSS區(qū)域更為顯著。Carlier等在兔髂動(dòng)脈支架中植入分流設(shè)備后發(fā)現(xiàn)，高WSS可以通過減少巨噬細(xì)胞的聚集，阻止彈力膜的分解及平滑肌細(xì)胞的遷移，從而明顯抑制支架內(nèi)內(nèi)膜的增生，這提示高WSS可能是抑制再狹窄形成的保護(hù)因素[17]。 LaDisa等建立兔的髂骨動(dòng)脈模型，支架術(shù)后組織切片發(fā)現(xiàn)，內(nèi)膜增生部位在支架即刻低血流速度、低WSS區(qū)域最為明顯[18]，這是否說明WSS大小與再狹窄的發(fā)生存在相關(guān)關(guān)系？為了進(jìn)一步地證實(shí)這種猜想，F(xiàn)ujimoto等建立豬的升咽動(dòng)脈支架后模型與造影的再狹窄情況對比，發(fā)現(xiàn)支架后0～14 d期間的再狹窄發(fā)展與支架后即刻的低WSS分布有著顯著的相關(guān)性；而14～28d期間再狹窄程度逐漸消退，與14 d時(shí)觀測到的高WSS相關(guān)[19]。由此看出，再狹窄的發(fā)生位置與支架植入后即刻的WSS分布之間存在負(fù)相關(guān)的關(guān)系，WSS在某種程度上可以用來預(yù)測支架內(nèi)再狹窄的分布。

也有研究顯示，支架后WSS分布與再狹窄發(fā)生位置的負(fù)相關(guān)關(guān)系可能不是嚴(yán)格成立。Morlacchi等分析支架后WSS分布與再狹窄的關(guān)系發(fā)現(xiàn)：低WSS和高震蕩剪切因子區(qū)域引起更大范圍的內(nèi)膜增生，但不能保證這些區(qū)域與內(nèi)膜增生位置之間有嚴(yán)格的對應(yīng)關(guān)系[20]。另外，提出多種因素(力學(xué)環(huán)境、組織損傷、炎性響應(yīng)等)共同作用于再狹窄的發(fā)展過程。

動(dòng)物在體研究便于觀察再狹窄的組織形態(tài)學(xué)特征，使研究者更直觀地認(rèn)識(shí)WSS對支架后再狹窄的影響。盡管內(nèi)膜增生還會(huì)受到植入支架時(shí)血管損傷等因素的影響，但大部分的結(jié)果顯示，支架后即刻的WSS對后期的內(nèi)膜增生影響最大，WSS在某種程度上可以用來預(yù)測支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生位置，這將為接下來的臨床研究提供一定的實(shí)驗(yàn)參考。

2.2.2臨床研究

由于動(dòng)物和人的新生內(nèi)膜在組織學(xué)上存在差異，動(dòng)物研究并不能完全說明WSS在支架內(nèi)再狹窄中的作用，還需要進(jìn)一步的臨床研究[21]。在臨床研究中，無法再通過病理組織切片評估再狹窄的大小，研究者多是通過隨訪時(shí)的影像測量內(nèi)膜厚度大小來反映再狹窄的程度。此外，基于影像特征建立個(gè)性化的三維模型是真實(shí)獲取支架后WSS分布的基礎(chǔ)；研究者們多利用冠脈造影(CAG)與血管內(nèi)超聲(IVUS)影像融合的方法來更加精確地重建支架后冠脈管腔，計(jì)算支架后的WSS分布。

Wentzel等對14例患者支架后冠脈的CAG和IVUS影像進(jìn)行融合重建，率先研究了在人體內(nèi)植入BMS后即刻WSS分布與6個(gè)月隨訪時(shí)新生內(nèi)膜厚度的關(guān)系[22]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低WSS區(qū)域存在最大的內(nèi)膜厚度，而最小的內(nèi)膜厚度出現(xiàn)在高WSS區(qū)域，提示新生內(nèi)膜增生主要發(fā)生在低WSS區(qū)域，兩者間呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)對應(yīng)關(guān)系。Stone等卻得出了不同的結(jié)論[23]。他們對比支架后即刻的WSS分布和隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，內(nèi)膜厚度增加和管腔面積的流失發(fā)生在支架后即刻WSS的各個(gè)水平。血流量測量方法的差異可能是造成該結(jié)果與Wentzel實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致的主要原因。在后續(xù)研究中，支架植入后WSS分布與支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生位置多呈負(fù)相關(guān)。Sanmartín等探究WSS與支架內(nèi)再狹窄的關(guān)系，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)7例患者中有5例顯示W(wǎng)SS與內(nèi)膜厚度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，支架后即刻的WSS最低值在6個(gè)月后顯示出更高程度的內(nèi)膜增生[24]。然而，這種關(guān)系比較微弱，不能排除其他危險(xiǎn)因素對內(nèi)膜形成過程的影響。

相比于BMS，DES植入后支架內(nèi)再狹窄與WSS的相關(guān)性研究卻存在較多的分歧。Gijsen等在人體內(nèi)植入西羅莫司藥物支架，隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)支架鋼梁間有許多因增生抑制而形成的“淺坑”，內(nèi)皮厚度與WSS大小呈負(fù)相關(guān)，且“淺坑”處術(shù)后即刻的WSS較高，表明WSS在西羅莫司藥物支架植入后的內(nèi)膜增生和增生抑制中均發(fā)揮作用[25]。Papafaklis等對紫杉醇藥物支架植入后內(nèi)皮厚度與WSS的關(guān)系做了研究[26]。對比隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，支架后即刻的WSS是內(nèi)膜厚度的獨(dú)立預(yù)測因素，與內(nèi)膜厚度呈顯著的負(fù)相關(guān)，但紫杉醇藥物支架后的增生抑制與WSS無明顯相關(guān)性，與西羅莫司藥物支架效果的不同可能是藥物作用途徑的差異所致。Suzuki等在研究糖尿病患者植入西羅莫司藥物支架后內(nèi)皮厚度與WSS大小關(guān)系時(shí)，并未發(fā)現(xiàn)兩者之間存在明顯的相關(guān)性，這可能和入選患者的基礎(chǔ)性疾病相關(guān)[27]。

綜上來看，無論BMS還是DES植入后，即刻的WSS與后期的內(nèi)膜增生/再狹窄之間多呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，這與動(dòng)物模型的研究結(jié)果一致。低WSS區(qū)域更加易于導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生，從血流動(dòng)力學(xué)角度為臨床中預(yù)測再狹窄的發(fā)生提供了重要依據(jù)。然而，WSS不能精確預(yù)測內(nèi)膜增生發(fā)生的所有位置, 因?yàn)橹Ъ軆?nèi)再狹窄并非均發(fā)生于低WSS區(qū)域，換言之，并非所有的支架內(nèi)再狹窄都是由低WSS所造成的[5]。冠狀動(dòng)脈原始病變的特征、組織損傷程度以及基礎(chǔ)性疾病等都可能會(huì)參與支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生發(fā)展過程，由此也反映了支架后再狹窄是多種病理、生理機(jī)制和血流動(dòng)力學(xué)因素共同的作用。

3 總結(jié)與展望

支架植入能夠影響支架附近的血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境，其中WSS等力學(xué)參數(shù)的改變對支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生具有重要的作用。目前研究多顯示W(wǎng)SS分布與內(nèi)膜增生間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，低WSS、高振蕩剪切因子等區(qū)域更易促進(jìn)內(nèi)膜的增生而形成再狹窄。通過對支架后WSS等力學(xué)參數(shù)的分析，能初步評判出支架術(shù)后的WSS分布哪些是有利的，幫助醫(yī)生和工程技術(shù)人員從血流動(dòng)力學(xué)方面指導(dǎo)優(yōu)化支架的設(shè)計(jì)和部署方案，改善支架后的力學(xué)環(huán)境，減緩或完全抑制再狹窄的發(fā)生。

此外，在臨床研究中，研究者多采用基于CAG和IVUS的融合來重建冠脈管腔流域，卻忽略了支架存在對血管幾何和血流環(huán)境的影響。近年來，基于冠脈CTA和虛擬植入技術(shù)[28-29]的三維重建模擬逐漸引起了研究者的關(guān)注，虛擬植入再現(xiàn)了臨床支架植入過程，若能結(jié)合臨床隨訪結(jié)果的驗(yàn)證，就可能為建立生物力學(xué)參數(shù)與支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)關(guān)系探究提供有利的技術(shù)支持。此外，先前研究多運(yùn)用剛性壁模型對冠脈進(jìn)行CFD分析，忽略了血管壁和血液之間的相互作用，應(yīng)該建立血流、支架和血管的流固耦合模型[30-31]。因此，采用虛擬支架植入技術(shù)、建立流固耦合模型以及與隨訪臨床結(jié)果的驗(yàn)證，已經(jīng)成為未來探究WSS與再狹窄關(guān)系的發(fā)展趨勢。

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The Effect of Wall Shear Stress on Coronary Stent Restenosis

He Yuna Lin Changyan#*

(Beijing Institute of Heart Lung & Blood Vessel Diseases, Beijing AnZhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 100029, China)

Coronary stent restenosis is a high incidence and severe medical event. Local hemodynamic factors, wall shear stress (WSS) in particular, critically affect the formation, progression and heterogeneity of atherosclerotic plaque. Emerging preclinical and clinicalinvivoevidences now suggest that WSS may also contribute to the occurrence of stent restenosis. This review starts from the formation mechanism of in-stent restenosis, analyzes the mechanism of mechanical environment in coronary stent restenosis and elaborates the computational fluid dynamics (CFD) research progress in haemodynamics associated with in-stent restenosis in detail.

coronary; wall shear stress; stent restenosis; computational fluid dynamics

10.3969/j.issn.0258-8021. 2015. 03.013

2014-09-18， 錄用日期:2014-04-03

北京市自然科學(xué)基金(3112011)

R318

A

0258-8021(2015) 03-0354-06

# 中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)會(huì)員(Member, Chinese Society of Biomedical Engineering)

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: llbl@sina.com