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        辛伐他汀后適應(yīng)對(duì)血脂正常大鼠缺血再灌注心肌保護(hù)作用

        2015-09-15 14:44:06陳樹杰
        中國心血管病研究 2015年4期
        關(guān)鍵詞:辛伐他汀血脂心肌梗死

        陳樹杰

        基礎(chǔ)研究

        辛伐他汀后適應(yīng)對(duì)血脂正常大鼠缺血再灌注心肌保護(hù)作用

        陳樹杰

        作者單位:056000 河北省邯鄲市,邯鄲市中心醫(yī)院心內(nèi)科

        目的 探討辛伐他汀藥物后適應(yīng)對(duì)缺血再灌注損傷大鼠髓過氧化物酶(MPO)、丙二醛(MDA)的影響及減少心肌損害的可能機(jī)制。方法 將30只SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組(SH)、缺血/再灌注組(I/R組)和辛伐他汀后適應(yīng)組(SIM組),每組10只。通過結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈前降支制作心肌梗死模型。再灌注前,SH組、I/R組經(jīng)頸靜脈注射生理鹽水1 ml;SIM組經(jīng)頸靜脈注射辛伐他?。? mg/100 g)。再灌注2 h后抽靜脈血測定CK-MB、MPO、MDA,測量心肌梗死面積。結(jié)果 ①各組大鼠血脂均在正常值范圍內(nèi);②與SH組比較,I/R組、SIM組CK-MB、MPO、MDA均增高(P<0.05);與 I/R組比較,SIM 組 CK-MB[(798.46±105.25)ng/ml比(1572.18±126.32)ng/ml]、MPO[(12.16±2.69)U/L 比(15.32±3.35)U/L]、MDA[(2.15±0.22)nmol/mg prot比(2.78±0.24)nmol/mg prot]下降(P<0.05);③與 SH 組比較,I/R 組、SIM 組心肌梗死明顯(P<0.05);SIM 組心肌梗死面積小于 I//R 組[(35.79±4.77)%比(46.61±5.18)%,P<0.05]。結(jié)論 辛伐他汀后適應(yīng)治療可以減輕大鼠心肌炎癥反應(yīng),縮小心肌梗死面積,保護(hù)心肌并減輕缺血再灌注損傷。

        辛伐他??; 后適應(yīng); 缺血再灌注; 大鼠; 髓過氧化物酶; 丙二醛

        心肌缺血后適應(yīng)是指在心肌缺血后、長時(shí)間再灌注之前的一段時(shí)間內(nèi),對(duì)缺血心肌進(jìn)行一次或多次短暫的心肌血流再灌注,以提高缺血心肌對(duì)之前缺血的耐受性。已有資料證實(shí)缺血后適應(yīng)可挽救瀕死心肌,減少梗死面積[1,2]。缺血再灌注的心肌損傷部分與中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞的相互作用有關(guān),同時(shí)細(xì)胞因子起著調(diào)節(jié)和修飾作用。“藥物后適應(yīng)”指通過藥物的作用激發(fā)機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)的釋放以起到心肌保護(hù)作用。他汀類藥物對(duì)血脂正常大鼠缺血后適應(yīng)心肌保護(hù)作用的研究報(bào)道較少。本研究觀察辛伐他汀后適應(yīng)對(duì)血脂正常大鼠心肌損傷的保護(hù)效果,現(xiàn)報(bào)道如下。

        1 材料與方法

        1.1 實(shí)驗(yàn)儀器、試劑、藥品 7180型全自動(dòng)生化分析儀(生產(chǎn)商:日本日立集團(tuán));STUDENT LAB BASIC多導(dǎo)電生理儀(美國BIOPAC公司);ECG-6511型心電圖機(jī)(生產(chǎn)商:日本光電公司);752型分光光度計(jì)(生產(chǎn)商:上海光譜儀器有限公司);LDR4-84C低溫離心機(jī)(生產(chǎn)商:北京醫(yī)用離心機(jī)廠);DH750型動(dòng)物人工呼吸機(jī)(生產(chǎn)商:浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)儀器廠)。總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、髓過氧化物酶(MPO)、丙二醛(MDA)試劑,均購于南京建成生物工程研究所。辛伐他汀購于中國食品藥品檢定研究院,使用無水乙醇溶解后加入與辛伐他汀等物質(zhì)量的NaOH,50℃水浴2 h,調(diào)節(jié)pH至7.20,過濾除菌,整至4 mg/ml供注射用。

        1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 健康清潔Ⅱ級(jí)SD大鼠30只,雄性,體重200~250 g。大鼠顆粒全價(jià)飼料飲食,河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供(實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào):911102)。

        1.3 模型分組、給藥 采用隨機(jī)數(shù)字表法將實(shí)驗(yàn)用30只SD大鼠隨機(jī)分為3組:假手術(shù)組(SH)、缺血/再灌注組(I/R組)和辛伐他汀后適應(yīng)組(SIM組),每組10只。大鼠給藥:SH組、I/R組再灌注前經(jīng)頸靜脈注射生理鹽水1 ml;SIM組再灌注前給予辛伐他汀(1 mg/100 g)加生理鹽水至1 ml后經(jīng)頸靜脈注射。

        1.4 模型制備、評(píng)價(jià) 模型制備:1%戊巴比妥鈉30 mg/kg腹腔內(nèi)注射;連接心電圖;行氣管切開連接小動(dòng)物呼吸機(jī),設(shè)定參數(shù)為頻率70次/min、潮氣量 2 ml/100 g、呼吸比 2∶1、呼氣末壓力 10 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa),依據(jù)大鼠呼吸情況調(diào)整參數(shù)。取左側(cè)3~4肋間入路,于左心耳與肺動(dòng)脈圓錐間穿6/0號(hào)絲線,硅膠管套扎前降支阻斷血流,阻斷前降支血流30 min后開通血管再灌注2 h制作I/R模型。SIM組大鼠阻斷血流30 min后經(jīng)頸靜脈給予辛伐他汀進(jìn)行藥物后適應(yīng),開通血管再灌注2 h制模。假手術(shù)組在相同位置穿線打一松結(jié)。整個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過程中操作及處理符合動(dòng)物倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

        模型評(píng)價(jià):結(jié)扎前降支30 min后,肉眼觀察見結(jié)扎點(diǎn)遠(yuǎn)端心肌顏色呈發(fā)紺或藍(lán)紫色,心肌收縮力明顯減弱;心電圖Ⅱ?qū)?lián)ST段抬高0.2 mV以上,QRS波群明顯增寬,證實(shí)血管閉塞有效。再灌注后上述表現(xiàn)減輕,表示存在心肌再灌注。其中SH組、I/R組、SIM組各死亡2只、3只、2只大鼠,各組以剩余大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象。

        1.5 實(shí)驗(yàn)指標(biāo)檢測 實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)所有入組大鼠開腹從下腔靜脈取血約4 ml,加入促凝管,室溫靜置1 h,3000 r/min離心5 min,進(jìn)行編碼后放-20℃冰箱中保存。CK-MB、TC、TG測定:應(yīng)用7180型全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司)測定。MPO、MDA含量測定:詳細(xì)操作參照試劑盒說明書進(jìn)行。

        1.6 梗死面積測定[3]抽血后開胸切取心臟,冰凍10 min后沿心臟底部橫向切成1~2 mm厚的切片,置入37℃、濃度為1%的氯化三苯基四氮唑(TTC)磷酸鹽緩沖液中20 min,再置入10%甲醛溶液中固定,24 h后計(jì)算心肌梗死面積。梗死心肌不著色呈白色,同一標(biāo)本、同一測量者每次測量3遍,取平均值。計(jì)算公式:梗死面積=梗死區(qū)心肌面積(IS)/心肌片總面積(LVS)×100%。

        1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。計(jì)量資料以±s表示,組間比較應(yīng)用單因素方差分析和最小顯著差異LSD法。假設(shè)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 各組大鼠血脂情況 SH組、I/R組、SIM組大鼠術(shù)后測定 TC 分別為(1.54±0.32)mmol/L、(1.60±0.33)mmol/L、(1.58±0.37)mmol/L,與大鼠 TC 正常值比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。SH組、I/R組、SIM組大鼠術(shù)后測定TG分別為(0.71±0.28)mmol/L、(0.74±0.32)mmol/L、(0.70±0.31)mmol/L,與大鼠TG正常值比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

        2.2 各組大鼠CK-MB、MPO、MDA比較 各組大鼠的CK-MB、MPO、MDA 有顯著差異(P<0.05)。與SH 組比較,I/R 組、SIM 組 CK-MB、MPO、MDA 均增高(P<0.05);與 I/R組比較,SIM 組 CK-MB、MPO、MDA 下降(P<0.05)。見表 1。

        表1 各組大鼠相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

        表1 各組大鼠相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

        注:SH組:假手術(shù)組;I/R組:缺血/再灌注組;SIM組:辛伐他汀后適應(yīng)組;CK-MB:肌酸激酶同工酶;MPO:髓過氧化物酶;MDA:丙二醛;IS/LVS(%):梗死區(qū)心肌面積(IS)/心肌片總面積(LVS)×100%。與SH組比較,aP<0.05;與I/R組比較,bP<0.05

        IS/LVS(%)SH 組 8 417.62±91.44 8.44±2.17 1.61±0.08 0 I/R 組 7 1572.18±126.32a 15.32±3.35a 2.78±0.24a 46.61±5.18 SIM 組 8 798.46±105.25ab12.16±2.69ab 2.15±0.22ab 35.79±4.77b組別 例數(shù) CK-MB(ng/ml)MPO(U/L)MDA(nmol/mg prot)

        2.3 各組大鼠心肌梗死面積比較 SH組無心肌梗死;SIM組心肌梗死面積小于I/R組(P<0.05)。見表1。

        3 討論

        2002年,華裔學(xué)者趙志清和美國學(xué)者Vinten Johansen將預(yù)處理的實(shí)驗(yàn)方法用于急性缺血發(fā)生后,首次提出缺血后適應(yīng)(Postconditioning)的概念。與缺血預(yù)適應(yīng)相比,缺血后適應(yīng)具有更好的可預(yù)測性和臨床可控性[4]。缺血后適應(yīng)對(duì)缺血再灌注損傷心肌具有保護(hù)作用[5],“藥物后適應(yīng)”越來越多的為研究者重視。目前缺血后適應(yīng)對(duì)心臟的保護(hù)機(jī)制尚未完全闡明:減少氧自由基的產(chǎn)生、抑制線粒體鈣超載、開放線粒體膜ATP敏感性鉀通道、減弱各種炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能等機(jī)制均被不同學(xué)者提出。

        心肌缺血再灌注損傷的主要機(jī)制是活性氧簇(ROS)及其引發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。ROS增加使膜受體、膜蛋白酶和離子通道的脂質(zhì)微環(huán)境改變,增加胞質(zhì)溶膠鈣,游離鈣離子濃度減少,引發(fā)心律失常和心肌頓抑。MDA是膜脂過氧化反應(yīng)的最終產(chǎn)物,是目前公認(rèn)的能較好地反映ROS產(chǎn)生的間接指標(biāo)。MPO是一種重要的溶體酶,存在于中性粒細(xì)胞胞漿的嗜天青顆粒中,既能間接定量反映心肌浸潤中性粒細(xì)胞的數(shù)量,又能反映中性粒細(xì)胞激活程度。因此心肌組織中MDA、MPO含量的變化可反映心肌組織損傷的嚴(yán)重程度。

        他汀類藥物不僅能降低血清低密度脂蛋白,還具有抗炎、穩(wěn)定斑塊的作用[6-8]。他汀類藥物通過抑制白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用,減少白細(xì)胞的滲出,減輕氧化應(yīng)激反應(yīng),抑制炎癥介質(zhì)的釋放[9],降低引起組織損傷物質(zhì)的化學(xué)活性。雖然已有大量研究[10,11]報(bào)道證實(shí)他汀類藥物在缺血預(yù)適應(yīng)中的作用,但關(guān)于他汀類藥物在血脂正常大鼠心肌缺血后適應(yīng)中對(duì)心肌保護(hù)作用的研究少見報(bào)道。

        本研究顯示,對(duì)于血脂正常大鼠,缺血再灌注組、辛伐他汀后適應(yīng)組大鼠CK-MB、MPO、MDA、心肌梗死面積均高于模型組,證實(shí)制模成功。給予辛伐他汀進(jìn)行藥物后適應(yīng)治療顯示,大鼠CK-MB、MPO、MDA、心肌梗死面積較缺血再灌注組下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說明辛伐他汀可以起到保護(hù)心肌作用以減小心肌梗死面積,可能機(jī)制是通過減少活性氧簇、抑制炎癥反應(yīng)、減少氧自由基、保護(hù)膜穩(wěn)定性等作用,起到心肌及心血管保護(hù)作用。本研究應(yīng)用辛伐他汀使用無水乙醇溶解后加入等物質(zhì)量的NaOH溶解,于前降支血流阻斷30 min后經(jīng)頸靜脈給藥后再灌注2 h,以發(fā)揮辛伐他汀的心肌保護(hù)作用[12]。

        綜上所述,經(jīng)過辛伐他汀后適應(yīng)治療的血脂正常大鼠心肌損傷明顯減輕,證實(shí)辛伐他汀能夠通過抑制氧自由基活性及炎癥應(yīng)激反應(yīng)等途徑起到心肌保護(hù)作用。但辛伐他汀在藥物后適應(yīng)治療過程中具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究探討。

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        [2]劉勝輝,霍玉娥,王艷飛,等.腦利鈉肽后處理對(duì)高血脂大鼠缺血/再灌注心肌的保護(hù)作用.世界臨床藥物,2014,35:480-482.

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        Effects of postconditioning with Simvastatin in ischemia-reperfusion injury rats with normal cholesterol

        Effects of postconditioning with Simvastatin in ischemia-reperfusion injury rats with normal cholesterol

        CHEN Shu-jie.Department of Cardiology,Handan Center Hospital,Handan 056000,China

        ObjectiveTo test the effects of postconditioning with Simvastatin on MPO and MDA in ischemia-reperfusion injury rats with normal cholesterol.Methods30 SD rats were randomly divided into there groups:Sham operation group(SH),Ischemia-reperfusion injury model group(I/R),Simvastatin postconditioning group(SIM).The ischemia-reperfusion injury models of rats were established by left anterior decending branch of coronary artery ligature.SH,I/R group:1 ml normal saline was injected through the internal jugular vein before reperfusion.SIM group:Simvastatin 1 mg/100 g dissolve to 1 ml normal saline was injected through the internal jugular vein before reperfusion.After two hour reperfusion,rats were executed,plasma CK-MB,MPO,MDA and myocardial infarct size were detected.Results⑴The plasma cholesterol concentration of there groups rats was measured in normal range.⑵The study shows the CK-MB,MPO and MDA of I/R,SIM group were significantly increased compare with SH group(P<0.05).The CK-MB,MPO and MDA of SIM group was significantly decreased compare with I/R group,CK-MB[(798.46±105.25)ng/ml vs(1572.18±126.32)ng/ml],MPO[(12.16±2.69)U/L vs(15.32±3.35)U/L]and MDA[(2.15±0.22)nmol/mg prot vs(2.78±0.24)nmol/mg prot](P<0.05).⑶The myocardial infarct size of I/R,SIM groups were significantly increased compare with SH group[(35.79±4.77)%vs(46.61±5.18)%,P<0.05].These of SIM group was significantly decreased compare with I/R group.ConclusionSimvastatin postconditioning can relieve inflammatory response,reduce myocardial infarction area,protect myocardial cells,and attenute myocardial ischemia-reperfusion injury.

        Simvastatin; Postconditioning; I/R; Rats; MPO; MDA

        10.3969/j.issn.1672-5301.2015.04.021

        Q95-33;R542.2

        A

        1672-5301(2015)04-0372-04

        2015-01-04)

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